医療用医薬品 : レンビマ

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医薬品情報


総称名 レンビマ
一般名 レンバチニブメシル酸塩
欧文一般名 Lenvatinib Mesilate
製剤名 レンバチニブメシル酸塩製剤
薬効分類名 抗悪性腫瘍剤
薬効分類番号 4291
ATCコード L01XE29
KEGG DRUG D09920 レンバチニブメシル酸塩
商品一覧 米国の商品 相互作用情報
JAPIC 添付文書(PDF)

添付文書情報


警告 禁忌 効能・効果及び用法・用量 使用上の注意 薬物動態 臨床成績 薬効薬理 理化学的知見 承認条件 包装 主要文献

商品情報 詳細

販売名 欧文商標名 製造会社 YJコード 薬価 規制区分
レンビマカプセル4mg LENVIMA エーザイ 4291039M1020 3956.4円/カプセル 劇薬 , 処方箋医薬品
レンビマカプセル10mg LENVIMA エーザイ 4291039M2027 9354.2円/カプセル 劇薬 , 処方箋医薬品

警告

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

禁忌

次の患者には投与しないこと

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕

効能・効果及び用法・用量

効能効果

レンビマカプセル4mg

 効能・効果用法・用量
レンビマカプセル4mg根治切除不能な甲状腺癌通常、成人にはレンバチニブとして1日1回24mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
切除不能な肝細胞癌通常、成人には体重にあわせてレンバチニブとして体重60kg以上の場合は12mg、体重60kg未満の場合は8mgを1日1回、経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

レンビマカプセル10mg

 効能・効果用法・用量
レンビマカプセル10mg根治切除不能な甲状腺癌通常、成人にはレンバチニブとして1日1回24mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

効能効果に関連する使用上の注意

レンビマカプセル4mg

<根治切除不能な甲状腺癌>

放射性ヨウ素による治療歴のない分化型甲状腺癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。〔「臨床成績」の項参照〕

<切除不能な肝細胞癌>

局所療法(経皮的エタノール注入療法、ラジオ波焼灼療法、マイクロ波凝固療法、肝動脈塞栓療法/肝動脈化学塞栓療法、放射線療法等)の適応となる肝細胞癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

臨床試験に組み入れられた患者の肝機能障害の程度等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。〔「臨床成績」の項参照〕

レンビマカプセル10mg

<根治切除不能な甲状腺癌>

放射性ヨウ素による治療歴のない分化型甲状腺癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。〔「臨床成績」の項参照〕

用法用量

レンビマカプセル4mg

 効能・効果用法・用量
レンビマカプセル4mg根治切除不能な甲状腺癌通常、成人にはレンバチニブとして1日1回24mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
切除不能な肝細胞癌通常、成人には体重にあわせてレンバチニブとして体重60kg以上の場合は12mg、体重60kg未満の場合は8mgを1日1回、経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

レンビマカプセル10mg

 効能・効果用法・用量
レンビマカプセル10mg根治切除不能な甲状腺癌通常、成人にはレンバチニブとして1日1回24mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

用法用量に関連する使用上の注意

レンビマカプセル4mg

本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

重度の肝機能障害患者では、本剤の血中濃度が上昇するとの報告があるため、減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。〔「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照〕

<根治切除不能な甲状腺癌>

副作用があらわれた場合は、症状、重症度等に応じて以下の基準を考慮して、本剤を減量、休薬又は中止すること。減量して投与を継続する場合には、1日1回20mg、14mg、10mg、8mg又は4mgに減量すること。

減量、休薬及び中止基準

副作用程度 処置
高血圧収縮期血圧140mmHg以上又は拡張期血圧90mmHg以上のとき本剤の投与を継続し、降圧剤の投与を行う。
降圧治療にも係らず、収縮期血圧160mmHg以上又は拡張期血圧100mmHg以上のとき収縮期血圧150mmHg以下及び拡張期血圧95mmHg以下になるまで本剤を休薬し、降圧剤による治療を行う。
本剤の投与を再開する場合、1段階減量する。
Grade 4の副作用が発現した場合本剤の投与を中止する。
その他の副作用忍容性がないGrade 2又はGrade 3の副作用が発現した場合本剤の投与開始前の状態又はGrade 1以下に回復するまで休薬する(悪心・嘔吐・下痢に対しては休薬の前に適切な処置を行い、コントロールできない場合に本剤を休薬すること)。
本剤の投与を再開する場合、1段階減量する。
Grade 4の副作用が発現した場合
(生命を脅かさない臨床検査値異常の場合は、Grade 3の副作用と同じ処置とする)
本剤の投与を中止する。
★:GradeはCTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)version 4.0に準じる。

<切除不能な肝細胞癌>

臨床試験において、中等度(Child-Pughスコア7〜8)の肝機能障害を有する肝細胞癌患者に対する最大耐用量は1日1回8mgであることが確認されている。中等度の肝機能障害を有する肝細胞癌患者に対しては減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。〔「慎重投与」の項参照〕

副作用があらわれた場合は、症状、重症度等に応じて以下の基準を考慮して、本剤を減量、休薬又は中止すること。

減量段階基準

開始用量1段階減量2段階減量3段階減量
12mgを1日1回投与8mgを1日1回投与4mgを1日1回投与4mgを隔日投与
8mgを1日1回投与4mgを1日1回投与4mgを隔日投与投与を中止する

減量、休薬及び中止基準

副作用程度 処置
高血圧収縮期血圧140mmHg以上又は拡張期血圧90mmHg以上のとき本剤の投与を継続し、降圧剤の投与を行う。
降圧治療にも係らず、収縮期血圧160mmHg以上又は拡張期血圧100mmHg以上のとき収縮期血圧150mmHg以下及び拡張期血圧95mmHg以下になるまで本剤を休薬し、降圧剤による治療を行う。
本剤の投与を再開する場合、1段階減量する。
Grade 4の副作用が発現した場合本剤の投与を中止する。
血液毒性及び蛋白尿Grade 3の副作用が発現した場合
(臨床的に意義がない臨床検査値異常の場合を除く)
本剤の投与開始前の状態又はGrade 2以下に回復するまで休薬する。
本剤の投与を再開する場合、初回の副作用発現時は減量せず、2回目以降の副作用発現時は1段階減量する。
Grade 4の副作用が発現した場合本剤の投与開始前の状態又はGrade 2以下に回復するまで休薬する。
本剤の投与を再開する場合、1段階減量する。
その他の副作用忍容性がないGrade 2の副作用が発現した場合本剤の投与開始前の状態若しくはGrade 1以下に回復するまで休薬する、又は本剤の投与量を1段階減量して投与を継続する(悪心・嘔吐・下痢・甲状腺機能低下に対しては休薬又は減量の前に適切な処置を行い、コントロールできない場合に本剤を休薬又は減量すること)。
本剤の投与を再開する場合、1段階減量する。
Grade 3の副作用が発現した場合
(臨床的に意義がない臨床検査値異常の場合を除く)
本剤の投与開始前の状態又はGrade 1以下に回復するまで休薬する(悪心・嘔吐・下痢・甲状腺機能低下に対しては休薬の前に適切な処置を行い、コントロールできない場合に本剤を休薬すること)。
本剤の投与を再開する場合、1段階減量する。
Grade 4の副作用が発現した場合
(生命を脅かさない臨床検査値異常の場合は、Grade 3の副作用と同じ処置とする)
本剤の投与を中止する。
★:GradeはCTCAE version 4.0に準じる。

レンビマカプセル10mg

本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

重度の肝機能障害患者では、本剤の血中濃度が上昇するとの報告があるため、減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。〔「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照〕

<根治切除不能な甲状腺癌>

副作用があらわれた場合は、症状、重症度等に応じて以下の基準を考慮して、本剤を減量、休薬又は中止すること。減量して投与を継続する場合には、1日1回20mg、14mg、10mg、8mg又は4mgに減量すること。

減量、休薬及び中止基準

副作用程度 処置
高血圧収縮期血圧140mmHg以上又は拡張期血圧90mmHg以上のとき本剤の投与を継続し、降圧剤の投与を行う。
降圧治療にも係らず、収縮期血圧160mmHg以上又は拡張期血圧100mmHg以上のとき収縮期血圧150mmHg以下及び拡張期血圧95mmHg以下になるまで本剤を休薬し、降圧剤による治療を行う。
本剤の投与を再開する場合、1段階減量する。
Grade 4の副作用が発現した場合本剤の投与を中止する。
その他の副作用忍容性がないGrade 2又はGrade 3の副作用が発現した場合本剤の投与開始前の状態又はGrade 1以下に回復するまで休薬する(悪心・嘔吐・下痢に対しては休薬の前に適切な処置を行い、コントロールできない場合に本剤を休薬すること)。
本剤の投与を再開する場合、1段階減量する。
Grade 4の副作用が発現した場合
(生命を脅かさない臨床検査値異常の場合は、Grade 3の副作用と同じ処置とする)
本剤の投与を中止する。
★:GradeはCTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)version 4.0に準じる。

使用上の注意

慎重投与

高血圧症の患者〔高血圧が悪化するおそれがある。「用法・用量に関連する使用上の注意」、「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照〕

重度の肝機能障害のある患者〔血中濃度が上昇するおそれがある。「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「薬物動態」の項参照〕

中等度の肝機能障害のある肝細胞癌患者〔臨床試験において、中等度(Child-Pughスコア7〜8)の肝機能障害を有する肝細胞癌患者に対する最大耐用量は1日1回8mgであることが確認されている。また、中等度(Child-Pughスコア9)及び重度の肝機能障害を有する肝細胞癌患者への使用経験はない。「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照〕

脳転移のある患者〔転移部位からの出血があらわれるおそれがある。「重大な副作用」の項参照〕

血栓塞栓症又はその既往歴のある患者〔血栓塞栓症が悪化又は再発するおそれがある。「重大な副作用」の項参照〕

外科的処置後、創傷が治癒していない患者〔創傷治癒遅延があらわれることがある。「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照〕

頸動脈・静脈等への腫瘍浸潤のある患者〔腫瘍縮小・壊死に伴う頸動脈露出、頸動脈出血、腫瘍出血があらわれることがある。「重要な基本的注意」及び「重大な副作用」の項参照〕

重要な基本的注意

血圧の上昇が認められることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血圧測定を行い、必要に応じて降圧剤の投与を行うなど、適切な処置を行うこと。重症、持続性あるいは通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には、減量、休薬又は投与を中止すること。〔「重大な副作用」の項参照〕

蛋白尿があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に尿蛋白を観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。〔「重大な副作用」の項参照〕

骨髄抑制があらわれることがあるので、定期的に血液学的検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、感染症、出血傾向等の発現に留意すること。〔「重大な副作用」の項参照〕

AST(GOT)、ALT(GPT)等の上昇を伴う肝障害、肝性脳症があらわれることがあるので、本剤の投与期間中は定期的に肝機能検査、血中アンモニア値の測定を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと。〔「重大な副作用」の項参照〕

心機能不全があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に心エコー等の心機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。〔「重大な副作用」の項参照〕

創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、外科的処置の前に本剤の投与を中断すること。外科的処置後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること。〔「重大な副作用」の項参照〕

疲労、無力症、めまい、筋痙縮等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。〔「その他の副作用」の項参照〕

本剤を投与する際は、定期的に血清カルシウム濃度を測定すること。〔「重大な副作用」の項参照〕

本剤を投与する際は、定期的に甲状腺刺激ホルモン濃度を測定すること。〔「その他の副作用」の項参照〕

甲状腺癌患者において、本剤投与中に腫瘍縮小・壊死に伴い、頸動脈露出、頸動脈出血、腫瘍出血があらわれることがある。また、頸動脈露出部位や皮膚瘻形成部位より大量出血した例が認められており、気管瘻や食道瘻を形成している場合には、喀血や吐血のおそれがある。本剤投与前には頸動脈・静脈等への腫瘍浸潤を十分確認するとともに、本剤の投与期間中は患者の状態の観察や瘻孔形成の有無の確認を十分に行うこと。出血が認められた場合には、必要に応じて投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、甲状腺未分化癌患者では、頸動脈・静脈への腫瘍浸潤例が多いので、特に注意すること。

相互作用

相互作用序文

本剤はP糖蛋白(P-gp)及びCYP3Aの基質となる。〔「薬物動態」の項参照〕

薬物代謝酵素用語

P糖蛋白(P-gp)

薬物代謝酵素用語

CYP3A

併用注意

P-gp阻害剤
ケトコナゾール
イトラコナゾール
リファンピシン
アミオダロン
クラリスロマイシン
シクロスポリン
キニジン
ベラパミル等
P-gp阻害剤との併用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。これらの薬剤が消化管のP-gp活性を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
CYP3A/P-gp誘導剤
リファンピシン
フェニトイン
カルバマゼピン
セイヨウオトギリソウ(St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート)含有食品等
CYP3A及びP-gp誘導剤との併用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。これらの薬剤がCYP3A及びP-gp等を誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。

副作用

副作用発現状況の概要

<根治切除不能な甲状腺癌>

放射性ヨウ素治療抵抗性・難治性の分化型甲状腺癌患者を対象にした国際共同第III相試験(無作為化期)において、本剤が投与された261例(日本人30例を含む)中254例(97.3%)に副作用が認められた。
主な副作用は、高血圧177例(67.8%)、下痢159例(60.9%)、食欲減退135例(51.7%)、体重減少123例(47.1%)、悪心107例(41.0%)、疲労104例(39.8%)、口内炎96例(36.8%)、蛋白尿85例(32.6%)、手掌・足底発赤知覚不全症候群83例(31.8%)等であった。(甲状腺癌承認時)

<切除不能な肝細胞癌>

切除不能な肝細胞癌患者を対象にした国際共同第III相試験において、本剤が投与された476例(日本人81例を含む)中447例(93.9%)に副作用が認められた。
主な副作用は、高血圧189例(39.7%)、下痢143例(30.0%)、手掌・足底発赤知覚不全症候群126例(26.5%)、食欲減退122例(25.6%)、蛋白尿114例(23.9%)、疲労111例(23.3%)、発声障害104例(21.8%)等であった。(肝細胞癌効能追加承認時)

重大な副作用及びその他の副作用の頻度については、放射性ヨウ素治療抵抗性・難治性の分化型甲状腺癌患者を対象にした国際共同第III相試験(無作為化期)及び切除不能な肝細胞癌を対象にした国際共同第III相試験の集計に基づき記載した。なお、これらの臨床試験以外からの報告は頻度不明とした。

重大な副作用及び副作用用語

重大な副作用

高血圧

高血圧(49.7%)、高血圧クリーゼ(頻度不明)等があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。なお、コントロールできない高血圧が認められた場合には減量・休薬すること。また、高血圧クリーゼがあらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

出血

鼻出血、血尿、喀血、肺出血、消化管出血、脳出血、腫瘍出血等の出血(14.9%)があらわれることがある。また、甲状腺癌患者において、腫瘍縮小・壊死に伴う頸動脈出血、腫瘍出血があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。重篤な出血があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

動脈血栓塞栓症

心筋梗塞、脳血管発作、脾臓梗塞等の動脈血栓塞栓症(2.0%)があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は中止等の適切な処置を行うこと。

静脈血栓塞栓症

肺塞栓症、深部静脈血栓症、網膜静脈血栓症、門脈血栓症等の静脈血栓塞栓症(2.4%)があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は中止等の適切な処置を行うこと。

肝障害

AST、ALT等の上昇を伴う肝障害(16.8%)、アルブミン低下(6.5%)、肝性脳症(2.4%)、肝不全(0.8%)等があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと。

急性胆嚢炎

無石胆嚢炎を含む急性胆嚢炎(頻度不明)があらわれることがあり、胆嚢穿孔に至った例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬等の適切な処置を行うこと。

腎障害

蛋白尿(27.0%)、腎機能障害(0.8%)、腎不全(0.4%)、ネフローゼ症候群(0.3%)等があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は中止等の適切な処置を行うこと。

消化管穿孔、瘻孔形成

腸管穿孔(頻度不明)、痔瘻(0.1%)、腸膀胱瘻(0.1%)等があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、中止等の適切な処置を行うこと。

可逆性後白質脳症症候群

可逆性後白質脳症症候群(0.3%)があらわれることがあるので、痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害、皮質盲等が認められた場合には投与を中止し、血圧のコントロールを含め、適切な処置を行うこと。

心障害

心電図QT延長(5.0%)、駆出率減少(1.8%)、心房細動・粗動(0.5%)、心不全(0.3%)等があらわれることがある。十二誘導心電図検査の実施等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は中止等の適切な処置を行うこと。

手足症候群

手掌・足底発赤知覚不全症候群(28.4%)等があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は中止等の適切な処置を行うこと。

感染症

気道感染(1.6%)、肺炎(1.2%)、敗血症(0.4%)等があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量、休薬又は中止等の適切な処置を行うこと。

骨髄抑制

血小板減少(17.9%)、白血球減少(9.0%)、好中球減少(8.7%)、リンパ球減少(3.7%)、貧血(3.5%)等があらわれることがある。定期的に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬又は中止等の適切な処置を行うこと。

低カルシウム血症

低カルシウム血症(2.7%)があらわれることがあり、副甲状腺機能低下症の既往歴がある患者で高発現したことが報告されている。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与等の適切な処置を行うこと。また必要に応じて、減量、休薬又は中止を考慮すること。

創傷治癒遅延

治癒不良(0.4%)、創離開(0.1%)があらわれることがある。創傷治癒遅延があらわれた場合には、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止すること。

その他の副作用

 30%以上10〜30%未満5〜10%未満5%未満注) 頻度不明
消化器下痢悪心、口内炎、嘔吐、腹痛口腔咽頭痛、口腔内乾燥、便秘、消化不良嚥下障害、舌痛膵炎、血中リパーゼ上昇、血中アミラーゼ上昇
全身症状 疲労、無力症、浮腫発熱創傷 
精神神経系 発声障害、頭痛味覚異常、めまい睡眠障害 
代謝食欲減退  脱水、血中コレステロールの上昇、血中カリウムの低下 
筋骨格系  筋肉痛、関節痛、四肢痛背部痛、筋痙縮 
呼吸器   咳嗽 
皮膚 発疹皮膚病変、皮膚乾燥、脱毛症 皮膚炎、そう痒症 
その他 体重減少、甲状腺機能低下  CRP上昇
注)分化型甲状腺癌患者又は肝細胞癌患者を対象にした国際共同第III相試験それぞれ単独にて発現頻度5%以上の副作用

高齢者への投与

本剤の臨床試験成績から、高齢者に対する用量調節の必要性を示唆する所見はみられていない。しかし、一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすいので、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、投与しないこと。また妊娠可能な婦人に対しては、適切な避妊を行うよう指導すること。〔外国臨床試験において、本剤の投与終了後に妊娠が判明し、自然流産となったことが報告されている。ラット及びウサギにおいて胚毒性・催奇形性が報告されている。なお、ラットでは臨床曝露量以下で認められた。〕

授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させること。〔ラットにおいて乳汁中へ移行することが報告されている。〕

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。
幼若ラットを用いた反復投与毒性試験において、切歯の異形成及び骨の短小など成長を阻害する影響が認められ、成熟ラットに比較し、致死量での死亡がより早期にみられた。

過量投与

徴候、症状

臨床試験において、手掌・足底発赤知覚不全症候群の悪化、口腔乾燥、口内炎、急性腎障害、嘔吐及び腎尿細管壊死が認められた。

処置

本剤の過量投与に対する解毒剤は知られていない。過量投与が行われた場合には、休薬し観察を十分に行い、異常が認められた場合には、対症療法や本剤の投与中止等の適切な処置を行うこと。

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)

本剤は湿気に不安定なため、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。

その他の注意

反復投与毒性試験(ラット、イヌ及びサル)の病理組織学的検査において、精巣(精上皮細胞の減少)及び卵巣(卵胞閉鎖)の変化が認められており、生殖機能に障害を及ぼす可能性が示唆されている。

反復投与毒性試験において、ラット及びサル(成長板が残存する場合)に骨端軟骨成長板の肥厚が認められた。

ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、副腎の出血(イヌ)及び副腎皮質壊死(ラット)が認められた。

薬物動態

血中濃度

反復投与(日本人固形がん患者における成績)

日本人固形がん患者9例に本剤20又は24mgを1日1回経口投与したときの、初回投与時の血漿中レンバチニブ濃度推移を以下の図に示した。初回投与時及び1日1回反復投与した15日目の薬物動態パラメータを表に示した。レンバチニブのCmax及びAUC(0-24h)には用量比例性が認められた。反復投与15日後の薬物動態は、初回投与の結果から推測可能であり、Cmax及びAUC(0-24h)の累積係数の平均値は、20mg投与群で1.27及び1.44、24mg投与群で1.42及び1.32であった。[1]

日本人固形がん患者に本剤を経口投与したときの血漿中レンバチニブ濃度(1日目)

(平均値±標準偏差)

日本人固形がん患者に本剤を反復経口投与したときの血漿中レンバチニブの薬物動態パラメータ

 Cmax(ng/mL)AUC(0-24h)(ng・h/mL)tmaxc(h)
20mg/日1日目(n=3)309±60.12500±6472(2-2)
15日目(n=3)415±2673690±17902(2-2)
24mg/日1日目(n=6)418±1673150±352a 2(2-4)
15日目(n=6)518±2094140±1350b 2(2-4)
平均値±標準偏差a:n=4、b:n=5、c:中央値(最小値−最大値)

注)本剤の「根治切除不能な甲状腺癌」の承認された用法・用量は、24mg/日である。

反復投与(日本人及び外国人肝細胞癌患者における成績)

国際共同第III相試験において、開始用量として本剤8mg(体重60kg未満)又は12mg(体重60kg以上)を1日1回反復経口投与したときのレンバチニブの血漿中トラフ濃度を開始用量ごとに表に示した。開始用量8mgとした場合と12mgとした場合との間でレンバチニブの血漿中トラフ濃度に明確な差異は認められなかった。

国際共同第III相試験におけるレンバチニブの血漿中トラフ濃度

測定時点開始用量
8mg12mg
nCtrough(ng/mL)nCtrough(ng/mL)
第1サイクル
第15日目
13637.70±25.5829940.83±34.97
第2サイクル
第1日目
12836.80±33.0127537.30±28.19
第3サイクル
第1日目
6232.46±33.8313940.95±40.39
第4サイクル
第1日目
6529.74±28.0113638.25±36.82
第5サイクル
第1日目
6536.07±40.5912934.02±27.09
第6サイクル
第1日目
5938.73±50.4912832.94±25.89
平均値±標準偏差

食事の影響(外国人における成績)

健康成人16例に本剤10mgをクロスオーバー法により、空腹時又は食後(高脂肪食)に単回経口投与した。空腹時と比較して、食後投与のCmax及びAUC(0-inf)の臨床的に意味のある変化は認められなかった。[2]

代謝(外国人における成績)

本剤は主にアルデヒドオキシダーゼ、CYP3Aにより代謝され、グルタチオンが非酵素的に結合する(in vitro試験)。[3]

外国人固形がん患者6例に14C標識-レンバチニブ24mgを単回経口投与した結果、血漿中の放射能の大部分は未変化体であった。[4]

分布

レンバチニブの蛋白結合率は97.9〜98.6%(in vitro試験)、96.6〜98.2%(日本人固形がん患者)であった。主な結合蛋白はアルブミンであった。[5][6]

排泄(外国人における成績)

外国人固形がん患者6例に14C標識-レンバチニブ24mgを単回経口投与したとき、投与10日後までに投与した総放射能の25%が尿中に、64%が糞中に回収された。また、尿及び糞中に排泄された未変化体は投与量のそれぞれ0.38%及び2.5%であった。未変化体の血漿中消失半減期は、約35.4時間であった。[4]

肝機能障害患者(外国人における成績)

本剤10mgを肝機能が正常な被験者(n=8)、軽度(Child-Pugh分類A)及び中等度(Child-Pugh分類B)の肝機能障害を有する被験者(各6例)に単回投与した。また、本剤5mgを重度(Child-Pugh分類C)の肝機能障害を有する被験者(6例)に単回投与した。
軽度、中等度及び重度の肝機能障害を有する被験者における投与量補正したCmaxは健康被験者のそれぞれ0.97、0.79及び1.1倍であり、投与量補正したAUC(0-inf)は健康被験者のそれぞれ1.2、1.1及び1.8倍であった。[7]

腎機能障害患者(外国人における成績)

レンバチニブ24mgを腎機能が正常な被験者(クレアチニンクリアランス[CLcr]:≧90mL/min、n=8)、軽度(CLcr:60〜89mL/min)、中等度(CLcr:30〜59mL/min)及び重度(CLcr:15〜29mL/min)の腎機能障害を有する被験者(各6例)に単回投与した。
軽度、中等度及び重度の腎機能障害を有する被験者におけるCmaxは健康被験者のそれぞれ1.0、0.61及び0.87倍であり、AUC(0-inf)は、健康被験者のそれぞれ1.0、0.90及び1.2倍であった。[8]

薬物相互作用(外国人における成績)

外国人健康成人16例に、レンバチニブをケトコナゾールと併用投与した際のCmax及びAUC(0-inf)は、レンバチニブをプラセボと併用した場合と比べてそれぞれ19%及び15%上昇した。[9]

外国人健康成人15例に、レンバチニブをリファンピシンと単回同時併用投与した際のCmax及びAUC(0-inf)は、レンバチニブを単独投与した場合と比べてそれぞれ33%及び31%上昇した。リファンピシンの反復投与後に、レンバチニブをリファンピシンと同時併用投与した際のCmax及びAUC(0-inf)は、レンバチニブをリファンピシンと単回同時併用投与した場合と比べてそれぞれ24%及び37%減少した。[10]

In vitroにおいて、レンバチニブは、乳癌耐性蛋白(BCRP)の基質となること、及びUGT1A1を阻害すること(IC50値:10.6μmol/L)が示されている。[3][11]

臨床成績

<根治切除不能な甲状腺癌>

国際共同第III相試験

放射性ヨウ素治療抵抗性・難治性(ヨウ素の取込みが認められない、放射性ヨウ素治療後12ヵ月以内に病勢の進行が認められた、又は累積線量が600mCi[22GBq]を超える放射性ヨウ素治療を受けている)の分化型甲状腺癌患者(乳頭癌、濾胞癌、Hurthle細胞癌、及び低分化癌)392例(本剤群261例[日本人患者30例]、プラセボ群131例[日本人患者10例])において、プラセボを比較対照として本剤24mgを1日1回投与した場合の有効性と安全性を評価した。
なお、心不全の既往、心血管系疾患の既往、不整脈、出血性疾患、血栓性疾患又は活動性の喀血がある患者、抗凝固剤を投与されている患者、3週間以内に大手術を受けた患者、及びQTc間隔が480ms超の患者は除外された。主要評価項目である無増悪生存期間(PFS)の中央値は本剤投与群で18.3ヵ月、プラセボ群で3.6ヵ月であり、本剤はプラセボ群に対してPFSを有意に延長した。(P<0.0001;層別Log Rank検定、ハザード比:0.21、99%信頼区間:0.14、0.31)。[12]

無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線

国内第II相試験

甲状腺癌(放射性ヨウ素治療抵抗性・難治性の分化型甲状腺癌[ヨウ素の取込みが認められない、放射性ヨウ素治療後12ヵ月以内に病勢の進行が認められた、又は累積線量が600mCi[22GBq]を超える放射性ヨウ素治療を受けている]、切除不能の甲状腺髄様癌及び切除不能の甲状腺未分化癌)43例に対し、本剤24mgを1日1回投与した場合の安全性と有効性を評価した。主要評価項目を安全性とし、副次評価項目として有効性を評価した。有効性解析対象例はそれぞれ23例、8例及び11例であった。[13]

n(%)分化型甲状腺癌(N=23)甲状腺髄様癌(N=8)甲状腺未分化癌(N=11)
完全奏効(CR)000
部分奏効(PR)16(69.6)1(12.5)3(27.3)
安定(SD)7(30.4)7(87.5)7(63.6)
病勢進行(PD)001(9.1)

<切除不能な肝細胞癌>

国際共同第III相試験

全身化学療法歴のないChild-Pugh分類Aの切除不能な肝細胞癌患者954例(本剤群478例[日本人患者81例]、ソラフェニブ群476例[日本人患者87例])において、ソラフェニブを比較対照として本剤の有効性と安全性を評価した。本剤群では体重60kg以上の患者には本剤12mgを1日1回、体重60kg未満の患者には本剤8mgを1日1回投与した。
なお、局所療法(経皮的エタノール注入療法、ラジオ波焼灼療法、マイクロ波凝固療法、肝動脈塞栓療法/肝動脈化学塞栓療法、放射線療法等)の適応となる患者は除外された。主要評価項目である全生存期間(OS)において、ハザード比(95%信頼区間)は0.92(0.79,1.06)であり、95%信頼区間の上限が事前に規定した非劣性マージンの1.08を下回ったことから、本剤群のソラフェニブ群に対する非劣性が統計学的に検証された(OSの中央値:本剤群13.6ヵ月、ソラフェニブ群12.3ヵ月)。[14]

全生存期間のKaplan-Meier曲線

薬効薬理

作用機序

レンバチニブは、腫瘍血管新生及び腫瘍増殖等に関与する、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体(VEGFR1-3)、線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体(FGFR1-4)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)α、幹細胞因子受容体(KIT)、Rearranged During Transfectionがん原遺伝子(RET)等の受容体チロシンキナーゼを阻害した。また、レンバチニブは、VEGF及びFGFによって誘導される血管内皮細胞の血管様管腔構造の形成を阻害した。[15][16]

抗腫瘍効果

レンバチニブは、ヒト甲状腺乳頭癌由来細胞株(K1)、ヒト甲状腺濾胞癌由来細胞株(RO82-W-1)、ヒト甲状腺髄様癌由来細胞株(TT)、ヒト甲状腺未分化癌由来細胞株(8305C)、ヒト甲状腺由来扁平上皮癌由来細胞株(SW579)、ヒト肝細胞癌由来細胞株(Hep 3B2.1-7、LIXC-012及びPLC/PRF/5)及び肝細胞癌患者の腫瘍組織片(LI0050及びLI0334)を移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。[17][18]

有効成分に関する理化学的知見

一般名レンバチニブメシル酸塩
一般名(欧名)Lenvatinib Mesilate
化学名4-{3-Chloro-4-[(cyclopropylcarbamoyl)amino]phenoxy}-7-methoxyquinoline-6-carboxamide monomethanesulfonate
分子式C21H19ClN4O4・CH4O3S
分子量522.96
融点221〜224℃(分解)
性状レンバチニブメシル酸塩は白色〜うすい帯赤黄色の粉末である。
本品は水、メタノール又はN-メチルピロリドンに溶けにくく、エタノール(99.5)にほとんど溶けない。
分配係数log P=3.30(1-オクタノール/水系)
KEGG DRUGD09920

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

<根治切除不能な甲状腺癌>

国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

包装

レンビマカプセル4mg

20カプセル(PTP10C×2)

レンビマカプセル10mg

20カプセル(PTP10C×2)

主要文献


1. 社内資料:固形がん患者を対象とした臨床第I相試験(国内試験)
2. Shumaker,R.et al.,  Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.,  52,  284,  (2014) »PubMed
3. 社内資料:代謝(in vitro及びin vivo)
4. 社内資料:がん患者を対象としたマスバランス試験(外国試験)
5. 社内資料:血漿蛋白結合率(in vitro)
6. Yamada,K.et al.,  Clin.Cancer Res.,  17,  2528,  (2011) »PubMed
7. 社内資料:肝機能障害患者を対象とした臨床薬理試験(外国試験)
8. 社内資料:腎機能障害患者を対象とした臨床薬理試験(外国試験)
9. 社内資料:ケトコナゾールとの薬物相互作用試験(外国試験)
10. 社内資料:リファンピシンとの薬物相互作用試験(外国試験)
11. 社内資料:トランスポーター(in vitro)
12. 社内資料:131I難治性の甲状腺分化癌患者を対象とした臨床第III相試験(国際共同試験)
13. 社内資料:進行性甲状腺癌患者を対象とした臨床第II相試験(国内試験)
14. 社内資料:切除不能な肝細胞癌患者を対象とした臨床第III相試験(国際共同試験)
15. 社内資料:In vitro薬理試験(1)
16. 社内資料:In vitro薬理試験(2)
17. 社内資料:In vivo薬理試験(1)
18. 社内資料:In vivo薬理試験(2)

作業情報


改訂履歴

2018年1月 改訂
2018年3月 第6版 改訂

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フリーダイヤル 0120-419-497

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[ KEGG | KEGG DRUG | KEGG MEDICUS ] 2018/9/19 版