医薬品情報
| 総称名 | リクラスト |
|---|---|
| 一般名 | ゾレドロン酸水和物 |
| 欧文一般名 | Zoledronic Acid Hydrate |
| 製剤名 | ゾレドロン酸水和物注射液 |
| 薬効分類名 | 骨粗鬆症治療剤 |
| 薬効分類番号 | 3999 |
| ATCコード | M05BA08 |
| KEGG DRUG |
D01968
ゾレドロン酸水和物
|
| KEGG DGROUP |
DG03232
骨粗鬆症治療薬
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2023年1月 改訂（第5版）
|
1.警告 2.禁忌 4.効能または効果 5.効能又は効果に関連する注意 6.用法及び用量 8.重要な基本的注意 9.特定の背景を有する患者に関する注意 10.相互作用 11.副作用 14.適用上の注意 16.薬物動態 17.臨床成績 18.薬効薬理 19.有効成分に関する理化学的知見 20.取扱い上の注意 22.包装 23.主要文献 24.文献請求先及び問い合わせ先 26.製造販売業者等 |
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| リクラスト点滴静注液5mg | Reclast for i.v.infusion | 旭化成ファーマ | 3999423A4027 | 35007円／瓶 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| リクラスト点滴静注液5mg | Reclast for i.v.infusion | 旭化成ファーマ | 3999423A5023 | 35007円／袋 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
1. 警告
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
4. 効能または効果
5. 効能または効果に関連する注意
5.1 本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。
6. 用法及び用量
通常、成人には1年に1回ゾレドロン酸として5mgを15分以上かけて点滴静脈内投与する。
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤の投与により急性腎障害を起こすことがあり、その多くは本剤投与開始1ヵ月以内に発現しているので、本剤の各投与に際しては以下の点に注意すること。［1.、2.2、2.3、5.2、9.1.1、9.2.2、10.2、11.1.1参照］
・投与前に、腎機能（クレアチニンクリアランス等）並びに脱水状態（高熱、高度な下痢や嘔吐等）を確認し、投与の適否を判断すること。脱水状態にある場合は、本剤投与前にあらかじめ処置すること。
・投与前及び投与後早期は十分な水分補給をするよう指導すること。
・投与後1〜2週を目安に腎機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、それ以降も患者の状態に応じて定期的に検査を行うなど、観察を十分に行うこと。
特に、急性腎障害を起こすおそれがある患者については、投与後1〜2週に腎機能検査を行うこと。
特に、急性腎障害を起こすおそれがある患者については、投与後1〜2週に腎機能検査を行うこと。
・投与後早期に急性期反応を含む脱水症状が認められた場合には、医療機関を受診するよう指導すること。
8.3 本剤投与中は必要に応じてカルシウム及びビタミンDを補給すること。また、本剤投与後に血清カルシウム値が低下する可能性がある（主に投与後14日以内）ので、血清カルシウム値の変動に注意すること。［5.2、10.2、11.1.2参照］
8.4 ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがある。報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している。リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。
本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に歯科処置が必要になった場合には、できる限り非侵襲的な歯科処置を受けるよう指導すること。
また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けること等を患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること。［5.2、11.1.3参照］
本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に歯科処置が必要になった場合には、できる限り非侵襲的な歯科処置を受けるよう指導すること。
また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けること等を患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること。［5.2、11.1.3参照］
8.5 ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告がある。これらの報告では、耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること。［5.2、11.1.4参照］
8.6 ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性又は軽微な外力による大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部、鼠径部、前腕部等において前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、X線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側で非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、X線検査を行うなど、慎重に観察すること。X線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと。［5.2、11.1.5参照］
8.7 本剤の投与間隔は1年と長いことから、以下の点に注意すること。［5.2参照］
・本剤投与後には副作用の発現に注意し、次回投与までの間も患者の状態を十分に観察すること。
・ビスホスホネート系薬剤と重複して投与しないように注意すること。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 急性腎障害を起こすおそれのある患者
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス35mL/min未満）のある患者
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠動物（ラット）へのゾレドロン酸の皮下投与によって、催奇形性、妊娠後期・分娩期の母動物の死亡が報告されている。［2.5参照］
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を考慮すること。他のビスホスホネート系薬剤において、動物実験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
一般に高齢者では腎機能が低下していることが多く、脱水を起こしやすいため、投与に際しては、腎機能や脱水に注意を払うこと。本剤は、主として腎臓から排泄される。
10. 相互作用
10.2 併用注意
| カルシトニン製剤 エルカトニン サケカルシトニン ［8.3参照］ | 血清カルシウムが急速に低下するおそれがある。 | 相互に作用を増強する。 |
| アミノグリコシド系抗生物質 ゲンタマイシン等 ［8.3参照］ | 長期間にわたり血清カルシウムが低下するおそれがある。 | 相互に作用を増強する。 |
| シナカルセト ［8.3参照］ | 血清カルシウムが低下するおそれがある。 | 相互に作用を増強する。 |
| 利尿剤 フロセミド ヒドロクロロチアジド等 ［1.、8.1参照］ | 脱水により急性腎障害の発現リスクを増加させるおそれがある。 | 利尿作用を有する薬剤により、体液量が減少し脱水状態になることがある。 |
| 腎毒性を有する薬剤 非ステロイド系消炎鎮痛剤（インドメタシン等）等 ［1.、8.1参照］ | 急性腎障害の発現リスクを増加させるおそれがある。 | 腎機能が低下し、本剤の排泄が低下することが考えられている。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 急性腎障害、間質性腎炎、ファンコニー症候群（頻度不明）
11.1.2 低カルシウム血症（0.3％）
11.1.3 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）［8.4参照］
11.1.4 外耳道骨壊死（頻度不明）［8.5参照］
11.1.5 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）［8.6参照］
11.1.6 アナフィラキシー（頻度不明）
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 1〜5％未満 | 1％未満 | 頻度不明 | |
| 感染症及び寄生虫症 | 肺炎、歯肉炎 | インフルエンザ、鼻咽頭炎 | ||
| 血液及びリンパ系障害 | 貧血 | |||
| 代謝及び栄養障害 | 食欲減退 | 脱水注2） | ||
| 精神障害 | 不眠症 | |||
| 神経系障害 | 頭痛注1） | 傾眠、浮動性めまい | 嗜眠、錯感覚、振戦、失神、味覚異常、感覚鈍麻 | |
| 血管障害 | ほてり、潮紅 | 高血圧 | ||
| 眼障害 | 虹彩炎 | 結膜炎、眼痛、ぶどう膜炎、上強膜炎、眼充血、霧視 | ||
| 耳及び迷路障害 | 耳鳴、耳不快感、回転性めまい | |||
| 心臓障害 | 狭心症 | 心房細動、動悸 | ||
| 呼吸器系 | 咳嗽、呼吸困難 | |||
| 胃腸障害 | 悪心注1） | 嘔吐注1）、便秘、下痢注1） | 消化不良、上腹部痛、腹痛、胃食道逆流性疾患、口内乾燥、食道炎、胃炎、歯痛 | |
| 肝胆道系障害 | 肝機能異常 | |||
| 皮膚及び皮下組織障害 | 発疹 | 全身紅斑、湿疹、皮膚炎、薬疹、脱毛症 | 多汗症、そう痒症、紅斑 | |
| 筋骨格系及び結合組織障害 | 関節痛（10.8％）注1）、筋肉痛注1） | 背部痛、頚部痛、筋骨格硬直、関節腫脹、筋痙縮、筋骨格痛、関節炎、尾骨痛 | 骨痛注1）、四肢痛、筋骨格系胸痛、関節硬直、筋力低下 | |
| 腎及び尿路障害 | 頻尿 | 蛋白尿 | ||
| 全身障害及び投与局所様態 | 発熱（39.3％）注1）、倦怠感注1）、インフルエンザ様疾患注1） | 悪寒、胸痛 | 疼痛、熱感、注射部位腫脹、浮腫 | 疲労、無力症、末梢性浮腫、口渇、急性期反応、非心臓性胸痛、注入部位反応、異常感 |
| 臨床検査 | 血中カルシウム減少 | 血中クレアチニン増加、尿中蛋白陽性、血中リン減少 | C-反応性蛋白増加、血中ブドウ糖増加、血中尿酸増加、白血球数減少、肝機能検査異常、好酸球数増加、尿中ブドウ糖陽性、ヘモグロビン減少、血中アルカリホスファターゼ減少、血中鉄減少、血中乳酸脱水素酵素増加、血小板数増加、赤血球数減少、血沈亢進、腎機能検査異常 |
14. 適用上の注意
14.1 全般的な注意
＜バッグ製品＞
針は、ゴム栓の刻印部（○印）に垂直にゆっくり刺すこと。斜めに刺した場合、削り片の混入及び液漏れの原因となるおそれがある。また、針は同一箇所に繰り返し刺さないこと。
14.2 薬剤投与時の注意
＜製剤共通＞
14.2.1 投与速度
本剤は一定の速度で15分以上かけて点滴静脈内注射すること。［1.参照］
14.2.2 外観に異常を認めた場合には使用しないこと。
14.2.3 カルシウム及びマグネシウム等の2価陽イオンを含有する点滴用液と混合しないこと。
14.2.4 本剤は他の薬剤と混ぜたり、同時に投与したりしないこと。他剤とは別の点滴ラインから一定の速度で投与すること。
＜ボトル製品＞
14.2.5 キャップを外した後は出来るだけ速やかに使用すること。直ちに使用しない場合は、2〜8℃で保存し、24時間以内に使用すること。また、使用する前に室温に戻してから使用すること。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
日本人原発性骨粗鬆症患者12例にゾレドロン酸5mgを15分以上かけて単回点滴静注したとき、点滴静注終了直後に最高値を示し、点滴静注終了24時間後までに最高値の1％以下に低下した。その後も徐々に低下し、点滴静注終了336時間後には半数名以上で定量下限未満となった2)。
図 原発性骨粗鬆症患者での血漿中ゾレドロン酸濃度の推移
（平均値＋標準偏差、n＝12）
| Cmax（ng/mL） | AUC0-24h（ng・h/mL） | AUC0-inf（ng・h/mL） | T1/2（h） | CL（L/h） | CLR（L/h） |
| 471±76.1 | 636±114 | 917±226 | 74.7±31.5 | 5.74±1.31 | 3.70±0.925 |
16.3 分布
日本人原発性骨粗鬆症患者12例にゾレドロン酸5mgを15分以上かけて単回点滴静注したとき、最終相における分布容積（平均値±標準偏差）は575±148Lであった2)。
16.4 代謝
外国人悪性腫瘍患者を対象に14Cで標識したゾレドロン酸4mg注）を点滴静注した検討の結果、ゾレドロン酸は代謝を受けなかった3)。
16.5 排泄
日本人原発性骨粗鬆症患者12例にゾレドロン酸5mgを15分以上かけて単回点滴静注したとき、点滴静注終了24時間後までに投与量の45.3％（平均値）が未変化体として尿中に排泄された2)。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
腎機能障害を伴う外国人悪性腫瘍患者にゾレドロン酸4mg注）を点滴静注したとき、Cmaxは腎機能障害で大きな影響はなく、AUCは腎機能障害者において正常者より高値を示し、CLRは腎機能障害者において正常者よりやや低下した3)。なお、クレアチニンクリアランスが40mL/min以下の患者では薬物動態は検討されていない。
| クレアチニンクリアランス（mL/min） | n | Cmax（ng/mL） | AUC0-24h（ng・h/mL） | CLR（mL/min） |
| ≧80 | 9 | 309±71 | 408±90 | 59±24 |
| 50-79.9 | 7 | 339±56 | 519±97 | 53±28 |
| ≦49.9 | 3 | 365±121 | 603±270 | 32±3 |
注）本剤の承認された効能・効果及び用量は、「骨粗鬆症」及び「5mg」である。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第III相試験
原発性骨粗鬆症患者を対象にゾレドロン酸5mg又はプラセボを1年に1回2年間投与した国内第III相二重盲検試験4)において、主要評価項目であるKaplan-Meier推定法に基づく新規椎体骨折の累積発生率は、ゾレドロン酸群［330例（女性309例、男性21例）］及びプラセボ群［327例（女性308例、男性19例）］で、それぞれ3.3％及び9.7％であり（ハザード比0.35）、ゾレドロン酸はプラセボに対して有意な骨折抑制効果を示した（log-rank検定、p＝0.0029）。また、ゾレドロン酸は、すべての時点（6、12、24ヵ月後）で腰椎（L2-4）、大腿骨近位部、大腿骨頸部の骨密度をプラセボに比べ増加させた。腰椎、大腿骨近位部及び大腿骨頸部の24ヵ月後の骨密度増加率（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で0.58±5.45％（138例）、−0.73±4.00％（198例）及び−0.44±4.94％（198例）に対し、ゾレドロン酸群で8.60±4.15％（107例）、3.30±3.41％（172例）及び3.63±5.23％（172例）であった。
| ゾレドロン酸群 | プラセボ群 | ハザード比（95％信頼区間） | |||||
| n | N | 累積発生率 | n | N | 累積発生率 | ||
| 新規椎体骨折a） | 10 | 330 | 3.3％ | 29 | 327 | 9.7％ | 0.35（0.17〜0.72） |
| 椎体骨折（新規＋増悪）b） | 11 | 330 | 3.6％ | 29 | 327 | 9.7％ | 0.39（0.19〜0.78） |
| 臨床椎体骨折c） | 5 | 330 | 1.7％ | 17 | 331 | 5.6％ | 0.30（0.11〜0.82） |
| 非椎体骨折 | 20 | 330 | 6.9％ | 37 | 331 | 12.3％ | 0.55（0.32〜0.95） |
安全性評価（臨床検査値測定）は、治験薬投与開始前、開始時、3日後、1、2、4、12週後、6、12ヵ月後（2回目投与前、投与時、3日後、1、2、4週後）、18、24ヵ月後、中止時に実施した。
ゾレドロン酸群の副作用発現頻度は59.2％（197／333例）であった。主な副作用は、発熱39.3％（131／333例）、関節痛10.8％（36／333例）、筋肉痛8.1％（27／333例）、倦怠感7.8％（26／333例）、インフルエンザ様疾患6.9％（23／333例）、血中カルシウム減少6.3％（21／333例）、頭痛6.0％（20／333例）等であった。
ゾレドロン酸群の副作用発現頻度は59.2％（197／333例）であった。主な副作用は、発熱39.3％（131／333例）、関節痛10.8％（36／333例）、筋肉痛8.1％（27／333例）、倦怠感7.8％（26／333例）、インフルエンザ様疾患6.9％（23／333例）、血中カルシウム減少6.3％（21／333例）、頭痛6.0％（20／333例）等であった。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
18.2 骨吸収抑制作用
ゾレドロン酸はマウス頭蓋冠培養系において、1,25-ジヒドロキシビタミンD3によるマウス頭蓋冠からのカルシウム遊離を用量依存的に抑制した7)。
18.3 骨粗鬆症モデル動物における作用
18.3.1 卵巣摘出ラットにおいて、単回静脈内投与により、投与32週後における骨強度及び骨密度の減少を抑制し、血漿中酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ5bの上昇を抑制した8)9)。また、週1回反復皮下投与により、52週後における骨強度及び骨密度の減少を抑制し、尿中デオキシピリジノリンの上昇を抑制した10)。
18.3.2 卵巣摘出アカゲザルにおいて、週1回反復皮下投与により、69週後における骨密度の減少を抑制し、尿中I型コラーゲン N-テロペプチドの上昇を抑制した11)。
18.4 骨石灰化に及ぼす影響
18.5 骨折治癒に及ぼす影響
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ゾレドロン酸水和物
| 一般的名称 | ゾレドロン酸水和物 |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Zoledronic Acid Hydrate |
| 化学名 | (1-Hydroxy-2-imidazol-1-ylethylidene)diphosphonic acid monohydrate |
| 分子式 | C5H10N2O7P2・H2O |
| 分子量 | 290.10 |
| 物理化学的性状 | 白色の結晶性の粉末 |
| KEGG DRUG |
|
20. 取扱い上の注意
＜バッグ製品＞
20.1 品質保持のため、外袋は使用時まで開封しないこと。
20.2 以下の場合には使用しないこと。
・外袋内や容器表面に水滴や結晶が認められる場合
・容器から薬液が漏れている場合
・性状その他薬液に異状が認められる場合
・ゴム栓部のシールがはがれている場合
22. 包装
1ボトル［100mL×1］
1バッグ［100mL×1］
23. 主要文献
- MID-NETを用いた調査結果の概要（MID-NETを用いたビスホスホネート製剤の腎機能障害患者における低カルシウム血症のリスク評価に関するデータベース調査）, (https://www.pmda.go.jp/files/000249186.pdf)
- 社内資料：日本人原発性骨粗鬆症患者での単回投与試験（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.1）
- Skerjanec A.et al., J Clin Pharmacol., 43 (2), 154-162, (2003)
- 社内資料：日本人原発性骨粗鬆症患者での第III相臨床試験（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.2）
- Coxon FP.et al., J.Bone Miner.Res., 15 (8), 1467-1476, (2000)
- 社内資料：in vitro破骨細胞におけるアポトーシス誘導作用（2016年9月28日承認、CTD2.6.2.1）
- 社内資料：甲状腺・副甲状腺摘出ラットにおける1,25-ジヒドロキシビタミンD3（1,25(OH)2D3）誘発高カルシウム血症に対する作用とin vitroマウス頭蓋冠カルシウム遊離阻害作用（2016年9月28日承認、CTD2.6.2.2）
- 社内資料：ラット閉経後骨粗鬆症モデルにおける単回静脈内投与の作用（2016年9月28日承認、CTD2.6.2.2）
- Gasser JA.et al., J.Bone Miner.Res., 23 (4), 544-551, (2008)
- 社内資料：ラット閉経後骨粗鬆症モデルにおける長期反復皮下投与の作用（2016年9月28日承認、CTD2.6.2.2）
- 社内資料：サル閉経後骨粗鬆症モデルにおける長期反復皮下投与の作用（2016年9月28日承認、CTD2.6.2.2）
- Amanat N.et al., J.Bone Miner.Res., 22 (6), 867-876, (2007)
- Little DG.et al., J.Bone Miner.Res., 18 (7), 1300-1307, (2003)
- Smith EJ.et al., J.Bone Miner.Res., 19 (10), 1698-1705, (2004)
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
旭化成ファーマ株式会社
くすり相談窓口
〒100-0006
東京都千代田区有楽町一丁目1番2号
電話：フリーダイヤル0120-114-936 （9：00〜17：45／土日祝、休業日を除く）
製品情報問い合わせ先
旭化成ファーマ株式会社
くすり相談窓口
〒100-0006
東京都千代田区有楽町一丁目1番2号
電話：フリーダイヤル0120-114-936 （9：00〜17：45／土日祝、休業日を除く）
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
旭化成ファーマ株式会社
東京都千代田区有楽町一丁目1番2号
26.2 提携先
ノバルティスファーマAG