医療用医薬品 : イーケプラ

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医薬品情報


総称名 イーケプラ
一般名 レベチラセタム
欧文一般名 Levetiracetam
製剤名 レベチラセタム錠
薬効分類名 抗てんかん剤
薬効分類番号 1139
KEGG DRUG D00709 商品一覧
JAPIC 添付文書(PDF)

添付文書情報


禁忌 効能・効果及び用法・用量 使用上の注意 薬物動態 臨床成績 薬効薬理 理化学的知見 取扱い上の注意 包装 主要文献

商品情報 詳細

商品名 欧文商標名 製造会社 YJコード 薬価 規制区分
イーケプラ錠250mg E Keppra Tablets 250mg ユーシービージャパン 1139010F1024 145.5円/錠 処方せん医薬品
イーケプラ錠500mg E Keppra Tablets 500mg ユーシービージャパン 1139010F2020 237.6円/錠 処方せん医薬品

禁忌

次の患者には投与しないこと

本剤の成分又はピロリドン誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者

効能・効果及び用法・用量

効能・効果

他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作(二次性全般化発作を含む)に対する抗てんかん薬との併用療法

用法・用量

成人

通常、成人にはレベチラセタムとして1日1000mgを1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により1日3000mgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は2週間以上の間隔をあけて1日用量として1000mg以下ずつ行うこと。

小児

通常、4歳以上の小児にはレベチラセタムとして1日20mg/kgを1日2回に分けて経口投与する。なお、症状により1日60mg/kgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は2週間以上の間隔をあけて1日用量として20mg/kg以下ずつ行うこと。ただし、体重50kg以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。

用法・用量に関連する使用上の注意

本剤は他の抗てんかん薬と併用して使用すること。[国内臨床試験において、本剤単独投与での使用経験はない。]

成人腎機能障害患者に本剤を投与する場合は、下表に示すクレアチニンクリアランス値を参考として本剤の投与量及び投与間隔を調節すること。また、血液透析を受けている成人患者では、クレアチニンクリアランス値に応じた1日用量に加えて、血液透析を実施した後に本剤の追加投与を行うこと。なお、ここで示している用法・用量はシミュレーション結果に基づくものであることから、各患者ごとに慎重に観察しながら、用法・用量を調節すること。(「薬物動態」の項参照)

クレアチニンクリアランス
(mL/min)
≧80≧50-<80≧30-<50<30透析中の腎不全患者血液透析後の補充用量
1日投与量1000〜3000mg1000〜2000mg500〜1500mg500〜1000mg500〜1000mg
通常投与量1回500mg
1日2回
1回500mg
1日2回
1回250mg
1日2回
1回250mg
1日2回
1回500mg
1日1回
250mg
最高投与量1回1500mg
1日2回
1回1000mg
1日2回
1回750mg
1日2回
1回500mg
1日2回
1回1000mg
1日1回
500mg

重度の肝機能障害のある患者では、肝臓でのクレアチン産生が低下しており、クレアチニンクリアランス値からでは腎機能障害の程度を過小評価する可能性があることから、より低用量から開始するとともに、慎重に症状を観察しながら用法・用量を調節すること。

使用上の注意

慎重投与

腎機能障害のある患者(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照)

重度肝機能障害のある患者(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「薬物動態」の項参照)

高齢者(「高齢者への投与」、「薬物動態」の項参照)

重要な基本的注意

連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、少なくとも2週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。

眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもあるので、本剤投与中は患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。

患者及びその家族等に攻撃性、自殺企図等の精神症状発現の可能性について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。

副作用

副作用発現状況の概要

成人

承認申請時までの国内プラセボ対照比較試験及びそれに続く長期継続投与試験における安全性解析対象例543例のうち、490例(90.2%)に副作用が認められた。主な副作用は、鼻咽頭炎(53.0%)、傾眠(35.5%)、頭痛(19.9%)、浮動性めまい(17.5%)、下痢(13.8%)、便秘(10.9%)等であった。また、主な臨床検査値異常(副作用)は、γ-GTP増加(6.8%)、体重減少(5.7%)、好中球数減少(5.5%)であった。

小児

承認申請時までの国内第III相試験(長期投与を含む)における安全性解析対象例73例のうち、43例(58.9%)に副作用が認められた。主な副作用は、傾眠(42.5%)であった。また、臨床検査値異常(副作用)は、好中球数減少(1.4%)、白血球数増加(1.4%)であった。

重大な副作用及び副作用用語

重大な副作用

皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮壊死症(Lyell症候群)(頻度不明*)

観察を十分に行い、発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

薬剤性過敏症症候群[1](頻度不明*)

初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

重篤な血液障害(頻度不明*)

汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、血小板減少があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

肝不全、肝炎(頻度不明*)

肝不全、肝炎等の重篤な肝障害があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

膵炎(頻度不明*)

激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状があらわれたり、膵酵素値の上昇が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

攻撃性、自殺企図(1%未満)

易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもあるので、患者の状態に十分注意し、これらの症状があらわれた場合には、徐々に減量し中止するなど適切な処置を行うこと。

*市販後の自発報告及び外国の臨床試験成績に基づく記載のため頻度不明とした。

その他の副作用

 3%以上1〜3%未満1%未満頻度不明
精神神経系浮動性めまい、頭痛、不眠症、傾眠、痙攣、抑うつ不安、体位性めまい、感覚鈍麻、気分変動、睡眠障害、緊張性頭痛、振戦、精神病性障害激越、健忘、注意力障害、幻覚、運動過多、記憶障害、錯感覚、思考異常、平衡障害、感情不安定、異常行動、協調運動異常、易刺激性、怒り、ジスキネジー錯乱状態、敵意、気分動揺、神経過敏、人格障害、精神運動亢進、舞踏アテトーゼ運動、パニック発作、嗜眠
複視、結膜炎眼精疲労、眼そう痒症、麦粒腫霧視 
血液白血球数減少、好中球数減少貧血、血中鉄減少、鉄欠乏性貧血、血小板数減少、白血球数増加  
循環器 高血圧  
消化器腹痛、便秘、下痢、胃腸炎、悪心、口内炎、嘔吐、齲歯、歯痛口唇炎、歯肉腫脹、歯肉炎、痔核、歯周炎、胃不快感消化不良 
肝臓肝機能異常ALP増加  
泌尿・生殖器月経困難症膀胱炎、頻尿、尿中ブドウ糖陽性、尿中血陽性、尿中蛋白陽性  
呼吸器鼻咽頭炎、咽頭炎、咽喉頭疼痛、上気道の炎症、インフルエンザ、鼻炎気管支炎、咳嗽、鼻出血、肺炎、鼻漏  
代謝及び栄養食欲不振   
皮膚湿疹、発疹、ざ瘡皮膚炎、単純ヘルペス、帯状疱疹、そう痒症、白癬感染脱毛症多形紅斑
筋骨格系関節痛、背部痛肩痛、筋肉痛、四肢痛、頸部痛、筋骨格硬直 筋力低下
感覚器 耳鳴回転性めまい 
その他倦怠感、発熱、体重減少、体重増加血中トリグリセリド増加、胸痛、末梢性浮腫、抗痙攣剤濃度増加無力症、疲労事故による外傷(皮膚裂傷等)
*市販後の自発報告及び外国の臨床試験成績に基づく記載のため頻度不明とした。

高齢者への投与

高齢者では腎機能が低下していることが多いため、クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど慎重に投与すること。(「用法・用量に関連する使用上の注意」、「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照)

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。また、ヒトにおいて、妊娠中にレベチラセタムの血中濃度が低下したとの報告があり、第3トリメスター期間に多く、最大で妊娠前の60%となったとの報告がある。ラットにおいて胎児移行性が認められている。動物実験において、ラットではヒトへの曝露量と同程度以上の曝露で骨格変異及び軽度の骨格異常の増加、成長遅延、児の死亡率増加が認められ、ウサギでは、ヒトへの曝露量の4〜5倍の曝露で胚致死、骨格異常の増加及び奇形の増加が認められている。]

授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。[ヒト乳汁中へ移行することが報告されている。]

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児又は4歳未満の幼児に対する安全性は確立していない(国内における使用経験がない)。

過量投与

症状

外国の市販後報告において、レベチラセタムを一度に15〜140g服用した例があり、傾眠、激越、攻撃性、意識レベルの低下、呼吸抑制及び昏睡が報告されている。

処置

必要に応じて胃洗浄等を行うこと。また、本剤は血液透析により除去可能であり、発現している症状の程度に応じて血液透析の実施を考慮すること。(「薬物動態」の項参照)

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]

その他の注意

海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く(抗てんかん薬服用群:0.43%、プラセボ群:0.24%)、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された(95%信頼区間:0.6-3.9)。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。

外国人成人てんかん患者1208例を対象としたプラセボ対照臨床試験の併合解析において、非精神病性行動症状の有害事象(攻撃性、激越、怒り、不安、無力感、離人症、抑うつ、情動不安定、敵意、運動過多、易刺激性、神経過敏、神経症、人格障害)の発現率は本剤群で13.3%、プラセボ群で6.2%であった。同様に、外国人小児てんかん患者(4〜16歳)198例を対象としたプラセボ対照臨床試験における当該有害事象の発現率は本剤群で37.6%、プラセボ群で18.6%であった。
また、外国人小児てんかん患者(4〜16歳)98例を対象とした認知機能及び行動に対する影響を評価するプラセボ対照臨床試験において、探索的な検討であるが、プラセボ群と比較して攻撃的行動の悪化が示唆された。

薬物動態

血中濃度

成人

単回投与[2]

健康成人にレベチラセタム250、500、1000、1500、2000、3000、4000、5000mg(各投与量6例)を空腹時に単回経口投与したとき、すべての投与量でレベチラセタムの血漿中濃度は投与後ほぼ1時間に最高値を示し、消失半減期(t1/2)は投与量にかかわらず7〜9時間であった。

単回投与時の薬物動態パラメータ
投与量
(mg)
Cmax
(μg/mL)
tmax
(h)
AUC0-48h
(μg・h/mL)
t1/2
(h)
2506.9±1.31.0±0.656.7±6.26.9±0.9
50016.4±4.81.0±0.6148.7±18.47.9±1.0
100029.7±9.30.8±0.6288.9±34.07.9±1.0
150040.8±7.20.8±0.3458.1±50.98.1±0.4
200053.3±8.30.8±0.6574.6±71.48.0±0.8
300082.9±7.40.6±0.2925.2±102.17.8±0.8
4000114.1±11.00.9±0.61248.2±152.48.6±1.0
5000115.1±14.31.0±0.61363.3±151.98.1±0.7
各投与量6例、平均値±SDCmax:最高血中濃度tmax:最高血中濃度到達時間AUC:血中薬物濃度-時間曲線下面積t1/2:消失半減期

(注)国内で承認された本剤の1日最高投与量は3000mgである。

反復投与[3]

健康成人にレベチラセタムとして1回1000mg又は1500mg(各投与量6例)を1日2回7日間投与したとき、投与1日目(初回投与時)と7日目(最終回投与時)の血漿中濃度は共に投与後約2〜3時間にCmaxを示し、その後約8時間の消失半減期で低下した。また、血漿中濃度は投与3日目には定常状態に達すると推測された。

薬物動態パラメータ2000mg/日(N=6)3000mg/日(N=6)
初回投与時最終回投与時初回投与時最終回投与時
Cmax(μg/mL)24.1±3.036.3±5.733.3±3.652.0±4.6
tmax(h)2.2±1.22.8±1.02.2±0.82.5±1.0
AUC0-12h(μg・h/mL)191.3±26.7318.3±63.2253.7±30.3445.6±56.9
t1/2(h)8.0±1.48.3±0.97.5±0.77.7±0.4
平均値±SD

小児

単回投与(外国人データ)[4]

6〜12歳の小児てんかん患者にレベチラセタムとして20mg/kgを単回経口投与したとき、レベチラセタムの血漿中濃度は投与後ほぼ2時間に最高値を示し、消失半減期は6時間であった。

投与量
(mg/kg)
Cmax
(μg/mL)
tmax
(h)
AUC0-24h
(μg・h/mL)
t1/2
(h)
2025.8±8.62.3±1.2226±646.0±1.1
24例(t1/2:23例)、平均値±SD

母集団薬物動態解析[5][6]

成人[5]

日本人及び外国人の健康成人及びてんかん患者(クレアチニンクリアランス:49.2〜256.8mL/min)から得られた血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、見かけの全身クリアランス(CL/F)に対して、体重、性別、CLCR及び併用抗てんかん薬、見かけの分布容積(V/F)に対して体重、併用抗てんかん薬及び被験者の健康状態(健康成人又はてんかん患者)が統計学的に有意な因子として推定された。

小児[6]

日本人小児(4〜16歳)及び成人(16〜55歳)のてんかん患者から得られた血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、CL/Fに対して体重及び併用抗てんかん薬、V/Fに対して体重が統計学的に有意かつ臨床的に意味のある因子として推定された。日本人小児及び成人てんかん患者の血漿中薬物濃度をシミュレーションした結果、日本人小児てんかん患者に10〜30mg/kgを1日2回投与した際の血漿中薬物濃度は、日本人成人てんかん患者に500〜1500mg1日2回投与した際と同様と予測された。

食事の影響[7]

健康成人12例に、レベチラセタム1500mgを空腹時または食後に単回経口投与したとき、空腹時と比べて、食後投与時ではtmaxが約1.3時間延長し、Cmaxは30%低下したが、AUCは同等であった。

分布[6][8][9]

日本人てんかん患者の見かけの分布容積は、母集団薬物動態解析の結果[6]、0.64L/kgと推定され、体内総水分量に近い値となった。
外国人健康成人17例を対象にレベチラセタム1500mgを単回静脈内投与したとき[8]、分布容積の平均値は41.1L(0.56L/kg)であり、体内総水分量に近い値であった。in vitro及びex vivo試験[9]の結果、レベチラセタム及び主代謝物であるucb L057の血漿たん白結合率は、10%未満である。

代謝

レベチラセタムは、肝チトクロームP450系代謝酵素では代謝されない。主要な代謝経路はアセトアミド基の酵素的加水分解であり、これにより生成されるのは主代謝物のucb L057(カルボキシル体)である。なお、本代謝物に薬理学的活性はない。
in vitro試験において、レベチラセタム及びucb L057はCYP(3A3/4、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及び1A2)、UDP-グルクロン酸転移酵素(UGT1A1及びUGT1A6)及びエポキシドヒドロラーゼに対して阻害作用を示さなかった。また、バルプロ酸ナトリウムのグルクロン酸抱合にも影響を及ぼさなかった。

排泄[2][9]

健康成人(各投与量6例)にレベチラセタム250〜5000mgを空腹時に単回経口投与したとき[2]、投与48時間後までの投与量に対する尿中排泄率の平均値は、未変化体として56.3〜65.3%、ucb L057として17.7〜21.9%であった。健康成人男性(外国人)4例に14C-レベチラセタム500mgを単回経口投与したとき[9]、投与48時間後までに投与量の92.8%の放射能が尿中から、0.1%が糞中から回収された。投与48時間後までの投与量に対する尿中排泄率は、未変化体として65.9%、ucb L057として23.7%であった。
レベチラセタムの排泄には糸球体ろ過及び尿細管再吸収が、ucb L057には糸球体ろ過と能動的尿細管分泌が関与している。

(注)国内で承認された本剤の1日最高投与量は3000mgである。

腎機能障害患者[10]

腎機能の程度の異なる成人被験者を対象に、レベチラセタムを単回経口投与したとき、見かけの全身クリアランスは腎機能正常者(CLCR:≧80mL/min/1.73m2)と比較して、軽度低下者(CLCR:50〜<80mL/min/1.73m2)では40%、中等度低下者(CLCR:30〜<50mL/min/1.73m2)で52%、重度低下者(CLCR:<30mL/min/1.73m2)で60%低下した。レベチラセタムとucb L057の腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと有意に相関した。

薬物動態パラメータ腎機能の程度
正常
(N=6)
軽度
(N=6)
中等度
(N=6)
重度
(N=6)
CLCR(mL/min/1.73m2≧80 50-<8030-<50<30
投与量500mg500mg250mg250mg
レベチラセタム
Cmax(μg/mL)22.8±6.3 16.0±4.1 11.0±2.2 9.5±3.0
tmax(h)0.5
(0.5-2.0)
1.0
(0.5-2.0)
0.5
(0.5-1.0)
0.5
(0.5-1.0)
AUC0- t(μg・h/mL)167.9±27.9 250.5±41.0 171.2±27.8 215.3±41.0
t1/2(h)7.6±0.5 12.7±1.4 15.7±2.6 20.3±5.5
CL/F(mL/min/1.73m251.7±4.1 31.2±4.8 24.9±3.9 20.6±4.0
CLR(mL/min/1.73m232.5±8.3 15.7±4.1 10.0±2.4 6.6±2.7
ucb L057
Cmax(μg/mL)0.36±0.03 0.77±0.17 0.58±0.17 1.10±0.36
tmax(h)5.0
(2.0-8.0)
8.0
(6.0-12.0)
12.0
(8.0-12.0)
24.0
(12.0-24.0)
AUC0- t(μg・h/mL)5.9±0.6 24.0±7.6 20.7±10.0 66.5±45.8
t1/2(h)12.4
(11.3-15.3)
19.0
(17.3-19.9)
20.3
(19.7-23.6)
26.8
(17.2-33.3)
CLR(mL/min/1.73m2251.4±35.8 111.8±43.9 88.8±44.1 31.3±11.6
平均値±SD、tmaxは中央値(最小値-最大値)CL/F:見かけの全身クリアランスCLR:腎クリアランス

血液透析を受けている末期腎機能障害患者[10]

血液透析を受けている末期腎機能障害の成人被験者にレベチラセタム500mgを透析開始44時間前に単回経口投与したとき、レベチラセタムの非透析時の消失半減期は34.7時間であったが、透析中は2.3時間に短縮した。レベチラセタム及びucb L057の透析による除去効率は高く、81%及び87%であった。

薬物動態パラメータレベチラセタムucb L057
Cmax(μg/mL)18.7±1.6 8.86±0.63
tmax(h)0.7(0.4-1.0)44.0(44.0-44.0)
t1/2(h)34.7(29.2-38.6)
AUC0-44h(μg・h/mL)464.6±49.6 231.0±18.0
CL/F(mL/min/1.73m210.9(9.4-13.1)
ダイアライザーの除去効率(%)81.3±5.8 86.9±5.9
血液透析中の消失半減期(h)2.3(2.1-2.6)2.1(1.9-2.6)
血液透析クリアランス(mL/min/1.73m2115.7±9.3 123.1±8.6
N=6、平均値±SDtmax、t1/2、CL/F、血液透析中の消失半減期は中央値(最小値-最大値)

肝機能障害患者(外国人データ)[11]

軽度及び中等度(Child-Pugh分類A及びB)の成人肝機能低下者にレベチラセタムを単回経口投与したとき、レベチラセタムの全身クリアランスに変化はみられなかった。重度(Child-Pugh分類C)の肝機能低下者では、全身クリアランスが健康成人の約50%となった。

薬物動態パラメータ健康成人
(N=5)
肝機能低下者
Child-Pugh
分類A
(N=5)
Child-Pugh
分類B
(N=6)
Child-Pugh
分類C
(N=5)
CLCR(mL/min/1.73m2a) 93.1±13.8120.8±11.999.6±13.263.5±13.5
レベチラセタム
Cmax(μg/mL)23.1±1.223.6±4.924.7±3.324.1±3.8
tmax(h)0.8±0.30.6±0.20.5±0.01.6±1.5
AUC(μg・h/mL)234±49224±25262±58595±220
t1/2(h)7.6±1.07.6±0.78.7±1.518.4±7.2
CL/F(mL/min/1.73m263.4±9.762.5±8.755.4±10.529.2±13.5
平均値±SDa)レベチラセタム投与後の値

高齢者(外国人データ)[12]

高齢者におけるレベチラセタムの薬物動態について、クレアチニンクリアランスが30〜71mL/minの被験者16例(年齢61〜88歳)を対象として評価した結果、高齢者では消失半減期が約40%延長し、10〜11時間となった。

薬物相互作用

フェニトイン(外国人データ)[13]

フェニトインの単剤治療で十分にコントロールできない部分発作又は二次性全般化強直間代発作を有する成人てんかん患者6例を対象に、レベチラセタム3000mg/日を併用投与したとき、フェニトインの血清中濃度や薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。フェニトインもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

バルプロ酸ナトリウム(外国人データ)[14]

健康成人16例を対象に、バルプロ酸ナトリウムの定常状態下においてレベチラセタムを1500mg単回経口投与したとき、バルプロ酸ナトリウムはレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。レベチラセタムもバルプロ酸ナトリウムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

経口避妊薬(エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの合剤)(外国人データ)[15]

健康成人女性18例を対象に、経口避妊薬(エチニルエストラジオール0.03mg及びレボノルゲストレル0.15mgの合剤を1日1回)及びレベチラセタムを1回500mg1日2回21日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。各被験者の血中プロゲステロン及び黄体形成ホルモン濃度は低濃度で推移し、経口避妊薬の薬効に影響を及ぼさなかった。経口避妊薬は、レベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

ジゴキシン(外国人データ)[16]

健康成人11例を対象に、ジゴキシン(1回0.25mgを1日1回)及びレベチラセタム1回1000mg1日2回7日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはジゴキシンの薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。ジゴキシンもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

ワルファリン(外国人データ)[17]

プロトロンビン時間の国際標準比(INR)を目標値の範囲内に維持するよう、ワルファリンの投与を継続的に受けている健康成人26例を対象に、ワルファリン(2.5〜7.5mg/日)及びレベチラセタム1回1000mg1日2回7日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはワルファリン濃度に影響を及ぼさず、プロトロンビン時間も影響を受けなかった。ワルファリンもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

プロベネシド(外国人データ)[18]

健康成人23例を対象に、プロベネシド(1回500mgを1日4回)及びレベチラセタム1回1000mg1日2回4日間反復経口投与したとき、プロベネシドはレベチラセタムの薬物動態には影響を及ぼさなかったが、主代謝物ucb L057の腎クリアランスを61%低下させた。

生物学的同等性[19]

健康成人26例にレベチラセタム500mg(ドライシロップ50%を1g又は500mg錠を1錠)を空腹時単回投与したとき、レベチラセタムの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。ドライシロップ50%と500mg錠は生物学的に同等であることが確認された。

単回投与時の薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータドライシロップ
(N=26)
錠剤
(N=26)
製剤間の比較幾何平均比a)
(90%信頼区間)
Cmax(μg/mL)20.9
[24.5]
19.6
[28.1]
1.0680
(0.9689,1.1772)
AUC0-t(μg・h/mL)149
[15.6]
151
[15.2]
0.9871
(0.9701,1.0044)
tmax(h)0.500
(0.233-1.50)
0.633
(0.250-2.00)
Cmax及びAUC0-tは幾何平均値[幾何CV(%)]tmaxは中央値(最小値-最大値)a)ドライシロップ50%/500mg錠

臨床成績

プラセボ対照試験(成人)

既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する成人てんかん患者を対象として、二重盲検比較試験を実施した。

試験1[20]

本剤1000mg/日、3000mg/日及びプラセボを12週間経口投与(既存の抗てんかん薬との併用)した場合、主要評価項目である週あたりの部分発作回数減少率は下表のとおりであり、プラセボ群と本剤群(1000及び3000mg/日)並びに本剤1000mg/日群の間で統計学的な有意差が認められた(それぞれp<0.001並びにp=0.006、投与群を因子、観察期間における対数変換した週あたりの部分発作回数を共変量とする共分散分析)。なお、各群における50%レスポンダーレート(週あたりの部分発作回数が観察期間と比べて50%以上改善した患者の割合)は、プラセボ群13.8%(9/65例)、1000mg/日群31.3%(20/64例)、3000mg/日群28.6%(18/63例)であった。

 例数a) 週あたりの部分発作回数b) プラセボ群に対する減少率c)d)
[95%信頼区間]
(p値)
観察期間評価期間減少率
(%)
プラセボ群652.732.676.11
1000mg/日群643.582.2519.6120.9
[10.2,30.4]
(p<0.001)
18.8
[6.0,29.9]
(p=0.006)
3000mg/日群633.442.0827.7223.0
[10.7,33.6]
a)観察期間及び評価期間の両データが揃っている症例数b)中央値c)対数化調整済平均値に基づく減少率d)投与群を因子、観察期間における対数変換した週あたりの部分発作回数を共変量とする共分散分析

試験2[21]

本剤500mg/日、1000mg/日、2000mg/日、3000mg/日及びプラセボを12週間経口投与(既存の抗てんかん薬との併用)した場合、評価期間における観察期間からの週あたりの部分発作回数減少率(中央値)は、それぞれ12.92%、18.00%、11.11%、31.67%及び12.50%であり、主要評価項目である本剤1000mg/日群、3000mg/日群及びプラセボ群の3群間での評価期間における観察期間からの週あたりの部分発作回数減少率に、統計学的な有意差は認められなかった(p=0.067、Kruskal-Wallis検定)。なお、各群における50%レスポンダーレートは、プラセボ群11.6%(8/69例)、500mg/日群19.1%(13/68例)、1000mg/日群17.6%(12/68例)、2000mg/日群16.2%(11/68例)、3000mg/日群33.3%(22/66例)であった。

長期継続投与試験(成人)[22]

試験1を完了した患者151例を対象として、本剤1000〜3000mg/日を1日2回に分けて経口投与したときの部分発作回数は以下のとおりであった。

(注)本試験に参加した被験者のうち、76例がその後計画された継続試験に移行し本試験を終了した(33〜36ヶ月で1例、36〜48ヶ月で47例、48ヶ月以降で28例)。

小児国内第III相試験(非盲検試験)[23]

既存の抗てんかん薬で十分な発作抑制効果が得られない部分発作を有する4〜16歳の小児てんかん患者73例を対象として、本剤40又は60mg/kg/日(体重50kg以上は2000又は3000mg/日)を1日2回に分けて14週間経口投与(既存の抗てんかん薬との併用)したとき、主要評価項目である観察期間からの週あたりの部分発作回数減少率の中央値(95%信頼区間)は、43.21%(26.19%,52.14%)であり、発作頻度の減少が認められた。
また、小児てんかん患者55例に14週以降も本剤20〜60mg/kg/日(体重50kg以上は1000〜3000mg/日)を1日2回に分けて継続投与したときの部分発作回数は以下のとおりであった。

薬効薬理

てんかん発作に対する作用[24][25][26]

古典的スクリーニングモデルである最大電撃けいれんモデル及び最大ペンチレンテトラゾール誘発けいれんモデルなどでは、けいれん抑制作用を示さなかった[24]が、角膜電気刺激キンドリングマウス[24]、ペンチレンテトラゾールキンドリングマウス[24]、ピロカルピン又はカイニン酸を投与のラット[24]、ストラスブール遺伝性欠神てんかんラット(GAERS)[25]、聴原性発作マウス[26]などの部分発作、全般発作を反映したてんかん動物モデルにおいて、発作抑制作用を示した。

抗てんかん原性作用[27]

扁桃核電気刺激キンドリングラットにおいて、キンドリング形成を抑制した。

中枢神経に対するその他の作用[24][28][29]

ラットのMorris水迷路試験において認知機能に影響を及ぼさず[28]、ローターロッド試験では運動機能に影響を及ぼさなかった[24]。また、中大脳動脈結紮ラットにおいて神経細胞保護作用を示した[29]

作用機序[30][31][32][33][34][35][36]

レベチラセタムは、各種受容体及び主要なイオンチャネルとは結合しないが[30]、神経終末のシナプス小胞たん白質2A(SV2A)との結合[30][31]、N型Ca2+チャネル阻害[32]、細胞内Ca2+の遊離抑制[33]、GABA及びグリシン作動性電流に対するアロステリック阻害の抑制[34]、神経細胞間の過剰な同期化の抑制[35]などが確認されている。SV2Aに対する結合親和性と各種てんかん動物モデルにおける発作抑制作用との間には相関が認められることから、レベチラセタムとSV2Aの結合が、発作抑制作用に寄与しているものと考えられる[36]

有効成分に関する理化学的知見

一般名レベチラセタム
一般名(欧名)Levetiracetam
化学名(2S)-2-(2-Oxopyrrolidine-1-yl)butyramide
分子式C8H14N2O2
分子量170.21
融点115〜119℃
性状白色〜淡灰白色の結晶性の粉末である。水に極めて溶けやすく、メタノール及びエタノール(99.5)に溶けやすく、2-プロパノール及びアセトニトリルにやや溶けやすく、トルエン及びジエチルエーテルに溶けにくく、ヘキサンにほとんど溶けない。
分配係数−0.60(pH7.4、1-オクタノール/リン酸緩衝液)
KEGG DRUGD00709

取扱い上の注意

本剤は高温高湿を避けて保存すること。

包装

イーケプラ錠250mg

[PTP]100錠(10錠×10)、500錠(10錠×50)

[プラスチックボトル]500錠

イーケプラ錠500mg

[PTP]100錠(10錠×10)、500錠(10錠×50)

[プラスチックボトル]500錠

主要文献


1. 厚生労働省:重篤副作用疾患別対応マニュアル 薬剤性過敏症症候群
2. 社内資料:日本人健康成人におけるレベチラセタム単回投与時の薬物動態
3. 社内資料:日本人健康成人におけるレベチラセタム反復投与時の薬物動態
4. 社内資料:外国小児てんかん患者におけるレベチラセタム単回投与時の薬物動態
5. 社内資料:レベチラセタムに関する母集団薬物動態解析-1
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[ KEGG | KEGG DRUG | KEGG MEDICUS ] 2014/11/19 版