医薬品情報
| 総称名 | アボネックス |
|---|---|
| 一般名 | インターフェロン ベータ-1a（遺伝子組換え） |
| 欧文一般名 | Interferon Beta-1a（Genetical Recombination） |
| 製剤名 | インターフェロン ベータ-1a（遺伝子組換え）筋注用液状製剤 |
| 薬効分類名 | 遺伝子組換え型インターフェロンβ-1a製剤 |
| 薬効分類番号 | 6399 |
| ATCコード | L03AB07 |
| KEGG DRUG |
D04554
インターフェロンベータ-1a
|
| KEGG DGROUP |
DG01751
インターフェロンベータ
DG01752
インターフェロン
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2024年4月 改訂（第3版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| アボネックス筋注用シリンジ30μg | AVONEX IM Injection Syringe | バイオジェン・ジャパン | 6399422G1027 | 30967円／筒 | 生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品注） |
1. 警告
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
2.6 小柴胡湯を投与中の患者［10.1参照］
2.7 ワクチン等生物学的製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
4. 効能または効果
多発性硬化症の再発予防
5. 効能または効果に関連する注意
進行型多発性硬化症に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
6. 用法及び用量
通常、成人にはインターフェロン ベータ-1a（遺伝子組換え）として1回30μgを週一回筋肉内投与する。
7. 用法及び用量に関連する注意
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤の投与初期においてインフルエンザ様症状（発熱、悪寒、頭痛、筋痛、無力症、疲労、悪心及び嘔吐等）があらわれるので、その旨を患者にあらかじめ説明しておくこと。投与数時間〜数日後にあらわれることもあるので、投与後数日間は慎重に観察するとともに、異常が認められた場合には、解熱消炎鎮痛薬の併用等適切な処置を行うこと。
8.3 劇症肝炎等の重篤な肝障害があらわれることがある。投与開始前及び投与中は肝機能検査（AST、ALT、γ-GTP等）を定期的に（1〜3ヵ月に1回）行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。肝機能障害の既往のある患者では、投与開始1〜2週間後にも検査をすることが望ましい。また、肝機能障害が報告されている薬剤やアルコールなどと本剤の併用により肝障害が発現する可能性があるので、それらと併用する際には十分注意すること。また、本剤投与後に悪心・嘔吐、倦怠感、食欲不振、尿濃染、眼球結膜黄染等の症状があらわれた場合には、医師等に連絡するよう患者に指導すること。［9.3.1、9.3.3、11.1.7参照］
8.4 汎血球減少症、白血球減少又は血小板減少等の血球数減少を起こすことがあるので、白血球分画及び血小板数を含む血液検査を定期的に行い、患者の状態を十分に観察すること。［9.1.4、11.1.3参照］
8.6 自己投与の適用については、医師がその妥当性を検討し、患者に対し十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法を理解させ、患者自らが筋肉内に確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。また、適用後、感染等本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。
使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底すること。すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの針及び注射器を廃棄する容器を提供すること。
使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底すること。すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの針及び注射器を廃棄する容器を提供すること。
8.7 本剤投与により中和抗体が出現することがある。In vitroの試験において、中和抗体が本剤の生物活性を減弱させることが知られている。また、中和抗体が、本剤の臨床効果を減弱させる可能性がある。［15.1.1参照］
8.8 本剤の投与にあたっては、抑うつ、自殺企図をはじめ、躁状態、攻撃的行動、不眠、不安、焦燥、興奮、攻撃性、易刺激性等の精神神経症状発現の可能性について患者及びその家族に十分理解させ、これらの症状があらわれた場合には直ちに連絡するよう注意を与えること。［1.1、9.1.1、11.1.1参照］
8.11 溶血性尿毒症症候群（HUS）があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査及び血液学的検査（血小板、赤血球等）を行うこと。［11.1.12参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 うつ病又は他の精神神経症状のある患者又はその既往歴のある患者（ただし重度のうつ病又は自殺念慮のある患者又はその既往歴のある患者を除く）
9.1.2 てんかん等のけいれん性疾患又はこれらの既往歴のある患者（ただし治療による管理が十分なされていないてんかん患者を除く）
9.1.3 心疾患（狭心症、うっ血性心不全及び不整脈等）のある患者又はその既往歴のある患者
症状が悪化するおそれがある。［11.1.5参照］
9.1.4 骨髄抑制、貧血又は血小板減少症のある患者
9.1.5 アレルギー素因のある患者
9.1.6 高血圧症を有する患者
脳出血等があらわれるおそれがある。［11.1.18参照］
9.1.7 糖尿病患者又はその既往歴、家族歴、耐糖能障害のある患者
9.1.8 多発性硬化症以外の自己免疫疾患（ただし自己免疫性肝炎を除く）のある患者又はその素因のある患者
9.1.9 薬物過敏症の既往歴のある患者
9.2 腎機能障害患者
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 非代償性肝疾患の患者
9.3.2 自己免疫性肝炎の患者
9.3.3 重篤な肝障害のある患者（ただし非代償性肝疾患の患者又は自己免疫性肝炎の患者を除く）又はその既往歴のある患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（サル）において本剤の高用量の投与で流産が認められたとの報告がある。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行が報告されている1)。
9.7 小児等
臨床試験において除外されている。
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。
10. 相互作用
10.1 併用禁忌
10.2 併用注意
| 抗てんかん剤 （フェニトイン等） | 抗てんかん剤の作用を増強するおそれがある。 | インターフェロン類は、動物において肝チトクロームP450分子種2C9及び2C19の活性を低下させるとの報告がある。 |
| アンチピリン | 本剤の投与量増加に伴い血漿中アンチピリンの消失が遅延することが報告されている。 | インターフェロン類は、ヒトにおいて肝チトクロームP450分子種1A2の量及び活性を低下させるとの報告がある。 |
| ワルファリン | ワルファリンの作用を増強するおそれがあるので用量を調節するなど注意すること。 | インターフェロン類は、ヒトにおいて肝チトクロームP450分子種1A2の量及び活性を低下させるとの報告がある。 |
| テオフィリン | テオフィリンの血中濃度を高めるおそれがある。 | インターフェロン類は、ヒトにおいて肝チトクロームP450分子種1A2の量及び活性を低下させるとの報告がある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 うつ病（頻度不明）、自殺企図（頻度不明）、躁状態（頻度不明）、攻撃的行動（頻度不明）
11.1.2 アナフィラキシー（頻度不明）
11.1.3 白血球減少（頻度不明）、血小板減少（頻度不明）、汎血球減少（頻度不明）
11.1.4 てんかん等のけいれん性疾患（てんかん発作又はけいれん発作）（頻度不明）
11.1.5 心疾患（頻度不明）
うっ血性心不全、心筋症又はうっ血性心不全を伴う心筋症が報告されている。［9.1.3参照］
11.1.6 自己免疫障害
11.1.7 劇症肝炎、肝炎、肝機能障害（頻度不明）
11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）
11.1.9 敗血症（頻度不明）
易感染性となり、敗血症があらわれることがある。
11.1.10 甲状腺機能異常（甲状腺機能亢進症又は甲状腺機能低下症）（頻度不明）
11.1.11 注射部位壊死（頻度不明）
瘢痕が形成されることがある。重度の場合、壊死組織の切除及び皮膚移植が必要になる場合がある。また、注射部位感染（注射部位膿瘍、注射部位蜂巣炎等）があらわれ注射部位壊死に至る例も報告されている。患者に複数の病変があれば、本剤投与は治癒が見られるまで中止すること。［7.参照］
11.1.12 溶血性尿毒症症候群（HUS）（頻度不明）
溶血性尿毒症症候群（血小板減少、溶血性貧血又は腎不全を主徴とする）があらわれることがある。［8.11参照］
11.1.13 ネフローゼ症候群（頻度不明）
11.1.14 糖尿病（1型及び2型）（頻度不明）
11.1.16 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
11.1.18 脳出血（頻度不明）、消化管出血（頻度不明）［9.1.6参照］
11.1.19 認知症（特に高齢者）（頻度不明）、麻痺（頻度不明）、心不全（頻度不明）、狭心症（頻度不明）
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 5％未満 | 頻度不明 | |
| 感染症および寄生虫症 | 咽頭炎 | 中耳炎 | 気管支炎、感染、注射部位膿瘍、副鼻腔炎、上気道感染、注射部位蜂巣炎、尿路感染 |
| 血液およびリンパ系障害 | 低色素性貧血 | 貧血 | |
| 代謝および栄養障害 | 食欲減退 | ||
| 精神障害 | 錯乱状態、不安、知覚障害、睡眠困難、感情不安定、不眠症 | ||
| 神経系障害 | 頭痛（28％） | 感覚鈍麻、知覚過敏、筋緊張亢進 | 浮動性めまい、錯感覚、片頭痛、筋痙直 |
| 眼障害 | 眼の障害 | ||
| 耳および迷路障害 | 聴覚障害、耳痛 | ||
| 心臓障害 | 不整脈、頻脈、動悸、失神 | ||
| 血管障害 | 血管拡張 | ||
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 | 鼻漏 | ||
| 胃腸障害 | 悪心 | 嘔吐、下痢、腹痛 | 歯痛 |
| 皮膚および皮下組織障害 | そう痒症、皮膚炎 | 脱毛症、薬疹、多汗症、寝汗 | |
| 筋骨格系および結合組織障害 | 関節痛、筋力低下、背部痛 | 筋肉痛 | 関節炎、四肢痛、筋骨格硬直 |
| 生殖系および乳房障害 | 月経困難症 | 不正子宮出血、月経過多 | |
| 一般・全身障害および投与部位の状態 | 発熱（44％）注）、インフルエンザ様症状（80％）、倦怠感、注射部位反応、嚢胞 | 悪寒、疲労、注射部位疼痛 | 注射部位紅斑、注射部位内出血、注射部位斑状出血、注射部位炎症、注射部位硬結、無力症、疼痛、胸痛 |
| 臨床検査 | 体重減少、ALT増加 | AST増加、γ-GTP増加、CRP増加、血中CK増加、肝機能検査異常、尿検査異常 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤投与時の注意
14.1.1 投与経路
筋肉内にのみ投与すること。
14.1.2 投与部位
(1)投与部位は大腿あるいは上腕とし、神経への影響を避けるため、神経走行部位を避けること。
(2)同一部位への反復投与を避けること。［7.参照］
(3)注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり血液が逆流した場合は直ちに針を抜き、部位を変えて注射すること。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 1年以上本剤を投与した多発性硬化症患者の5％で中和抗体が産生したとの報告がある。中和抗体は潜在的に臨床効果の減弱につながる可能性がある。本剤を1年以上投与し、臨床効果が不十分である場合には、血中の中和抗体価を測定し、その後の治療継続について検討することが推奨される。［8.7参照］
15.1.2 がん原性試験は行われていない。
15.1.3 海外で行われた外国人多発性硬化症患者を対象とした本剤とnatalizumab（α4インテグリン拮抗薬）との併用試験において、2例の進行性多病巣性白質脳症（PML）が認められた。この2例は、いずれもnatalizumabと本剤（30μg）の併用開始後2年以上経過した後にPMLを発症した2)。このうち1例は死亡し3)、他の1例は重度障害を残した4)。
15.1.4 海外で行われた外国人健康成人を対象とした試験において、本剤の投与を開始する際に、承認用量の1/4量から開始し、毎週1/4量ずつ漸増して承認用量（30μg/週）まで到達する漸増投与を行った場合、漸増投与を行わなかった場合に比べて、インフルエンザ様症状の程度及び頻度が軽減したとの報告がある5)。なお、本剤の漸増投与時における有効性評価は実施されていない。
15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.1 動物試験（サル）において、33μg/kg（体表面積で臨床用量の100倍）の投与で、月経不順、無排卵及び血清プロゲステロン濃度の減少が認められたとの報告がある。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
外国人健康成人に本剤（60μg）を単回筋肉内投与した際の薬物動態パラメータ及び薬力学的パラメータは以下のとおりであった6)。
| 投与量（μg） | n（例） | Tmax（hr） | Cmax（IU/mL） | AUC（0-168）（IU・hr/mL） |
| 60 | 87 | 13.0 | 71.4 | 2,006.9 |
| 投与量 （μg） | n（例） | Tmax（hr） | Emax（μg/L） | EAUC（0-168）（μg・hr/L） |
| 60 | 92 | 47.61 | 860 | 72,230 |
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第II相試験
日本人再発型多発性硬化症患者（25例）を対象とし、非盲検非対照試験を実施した。本剤30μgを週1回24週間筋肉内投与し、投与前（-12、-8、-4及び0週）と投与後（12、16、20及び24週）それぞれ4回の脳MRI検査の平均ガドリニウム（Gd）増強病巣数を比較した結果、有効性解析対象症例（23例）において5.9個から2.8個へ有意に減少した。また、本剤の投与により、血清中のネオプテリンが誘導された7)。
| 投与前 | 投与後 | |
| n（例） | 23 | 23 |
| 平均値±標準偏差（個） | 5.9±7.0 | 2.8±7.2 |
| 中央値〔範囲〕（個） | 2.5〔0.5-27.8〕 | 0.3〔0.0-32.3〕 |
本剤を投与された25例中25例（100％）に副作用が認められた。主な副作用は、インフルエンザ様症状20例（80％）、発熱11例（44％）及び頭痛7例（28％）であった。
17.1.2 海外第III相臨床試験
(1)外国人再発型多発性硬化症患者を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤30μg（158例）又はプラセボ（143例）を週1回筋肉内投与したところ、身体機能障害の持続的進行注1）開始までの期間は、Kaplan-Meier生存曲線から、プラセボ群と比較し本剤群で有意に長く、投与開始後2年以内に身体機能障害の持続的進行が開始する割合は、プラセボ群34.9％、本剤群21.9％と推定された。また、年間再発率はプラセボ群（0.90回/例）に比較し、本剤群（0.61回/例）で有意に低かった。さらに、脳MRI検査におけるガドリニウム（Gd）増強病巣数及びGd増強病巣容積は、プラセボ群と比較し本剤群で有意に低かった8)9)10)。
注1）拡張身体機能障害評価スケールの1.0以上の悪化が6ヵ月以上持続した場合
| 投与開始前 | 投与開始1年後 | 投与開始2年後 | ||||
| 投与群 | プラセボ | 本剤 | プラセボ | 本剤 | プラセボ | 本剤 |
| n（例） | 132 | 141 | 123 | 134 | 82 | 83 |
| 平均値±標準誤差（個） | 2.32±0.37 | 3.17±0.62 | 1.59±0.31 | 1.04±0.28 | 1.65±0.48 | 0.80±0.22 |
| 中央値〔範囲〕（個） | 1〔0-23〕 | 1〔0-56〕 | 0〔0-22〕 | 0〔0-28〕 | 0〔0-34〕 | 0〔0-13〕 |
(2)外国人早期多発性硬化症患者注2）を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤30μg（193例）又はプラセボ（190例）を週1回筋肉内投与したところ、臨床的に診断確実な多発性硬化症発症までの期間は、Kaplan-Meier生存曲線からプラセボ群と比較し本剤群で有意に長く（ハザード比0.56）、投与開始後2年以内に臨床的に診断確実な多発性硬化症が発症する割合は、プラセボ群で38.6％、本剤群で21.1％と推定された。また、脳MRI検査におけるガドリニウム（Gd）病巣数及びGd増強病巣容積は、プラセボ群と比較し本剤群で有意に低かった。さらに、新規又は拡大T2病巣数及びT2病巣容積については、プラセボ群と比較し本剤群で有意に少なかった11)12)。
注2）初発の脱髄症状を呈し脳MRIで脱髄性の病巣を認めた患者
| 投与開始前 | 投与開始6ヵ月後 | 投与開始12ヵ月後 | 投与開始18ヵ月後 | |||||
| 投与群 | プラセボ | 本剤 | プラセボ | 本剤 | プラセボ | 本剤 | プラセボ | 本剤 |
| n（例） | 179 | 183 | 152 | 165 | 124 | 147 | 114 | 134 |
| 平均値±標準誤差（個） | 0.6±1.39注3） | 0.7±1.29注3） | 1.49±0.25 | 0.87±0.18 | 1.63±0.34 | 0.73±0.17 | 1.36±0.34 | 0.45±0.13 |
| 中央値〔範囲〕（個） | 0〔0-12〕 | 0〔0-7〕 | 0〔0-23〕 | 0〔0-16〕 | 0〔0-27〕 | 0〔0-20〕 | 0〔0-33〕 | 0〔0-13〕 |
17.2 製造販売後調査等
17.2.1 使用成績調査における副作用
使用成績調査での調査例1486例中594例（40％）に副作用が認められた。主な副作用は発熱284例（19％）、頭痛65例（4％）、倦怠感64例（4％）であった。
17.2.2 製造販売後臨床試験における副作用
製造販売後臨床試験の安全性解析対象症例100例中100例（100％）に副作用が認められた。主な副作用は、インフルエンザ様疾患92例（92％）、注射部位反応30例（30％）、発熱25例（25％）、鼻咽頭炎23例（23％）であった。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
インターフェロン ベータが多発性硬化症に対して臨床効果を発揮する正確な機序は不明であるが、下記のような作用が多発性硬化症の再発予防に関与するものと考えられる。
18.1.1 免疫調節作用
A549細胞（ヒト肺がん細胞株）にインターフェロン ベータ-1aを加えて培養した後、間接的FACS解析を行った結果、A549細胞表面にクラスI主要組織適合性抗原を誘発した13)。
18.1.2 抗ウイルス作用
A549細胞（ヒト肺がん細胞株）にインターフェロン ベータ-1aを加えて培養した後、脳心筋炎ウイルスを接種し、細胞変性効果（CPE）測定法を用いて細胞生存率を測定した結果、抗ウイルス作用が認められた13)。
18.1.3 細胞増殖抑制作用
Daudi細胞（ヒトBリンパ腫細胞株）にインターフェロン ベータ-1aを加えて培養した後、3H-チミジン1μCiを加えて標識し、液体シンチレーション計数法によりチミジンの量を測定した結果、細胞増殖抑制作用が認められた13)。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. インターフェロン ベータ-1a（遺伝子組換え）
| 一般的名称 | インターフェロン ベータ-1a（遺伝子組換え） |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Interferon Beta-1a（Genetical Recombination） |
| 略号 | IFNβ-1a |
| 分子式 | C908H1408N246O252S7 |
| 分子量 | 約25,300（糖鎖を含めた実測値） |
| KEGG DRUG | D04554 |
20. 取扱い上の注意
20.1 本剤は2〜8℃の冷蔵庫に保存し、凍結しないこと。
20.2 包装トレイには遮光性があるが、包装トレイから取り出した後は、光を避けること。
20.3 使用時には、包装トレイに入れたまま室温に戻し、7日間以内に使用すること。注射器は使用時に包装トレイから取り出すこと。
20.4 本剤に破損等が認められるときは使用しないこと。
20.5 本剤の注射器先端のキャップを外した後は速やかに使用し、注射器は再滅菌・再使用しないこと。
22. 包装
1シリンジ
23. 主要文献
- Hale T.W.et al., Breastfeed Med., 7 (2), 123-125, (2012)
- Rudick R.A.et al., N Engl J Med., 354, 911-923, (2006)
- Kleinschmidt-DeMasters B.K.et al., N Engl J Med., 353, 369-374, (2005)
- Langer-Gould A.et al., N Engl J Med., 353, 375-381, (2005)
- Matson M.A. et al., Curr Med Res Opin., 27, 2271-2278, (2011)
- 社内資料：海外第I相臨床試験（2006年7月26日承認、CTD2.7.6.2.5）
- Saida. T. et al., MultScler., 18, 1782-1790, (2012)
- Jacobs L.D. et al., Ann Neurol., 39, 285-294, (1996)
- Rudick R.A. et al., Neurology, 49, 358-363, (1997)
- 社内資料：海外第III相臨床試験（2006年7月26日承認、CTD2.7.6.2.10）
- Jacobs L.D. et al., N Engl J Med., 343, 898-904, (2000)
- 社内資料：海外第III相臨床試験（2006年7月26日承認、CTD2.7.6.2.12）
- 社内資料：薬理試験（2006年7月26日承認、CTD2.6.2.2.1.1）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
バイオジェン・ジャパン株式会社
くすり相談室
〒103-0027
東京都中央区日本橋一丁目4番1号
電話：0120-560-086 受付時間 9:00〜17:00（祝祭日、会社休日を除く月曜日から金曜日まで）
製品情報問い合わせ先
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電話：0120-560-086 受付時間 9:00〜17:00（祝祭日、会社休日を除く月曜日から金曜日まで）
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
バイオジェン・ジャパン株式会社
〒103-0027
東京都中央区日本橋一丁目4番1号