医療用医薬品 : カデュエット

高血圧症

狭心症

高コレステロール血症

家族性高コレステロール血症

高血圧症

狭心症

高コレステロール血症

家族性高コレステロール血症

過度に血圧の低い患者［さらに血圧が低下するおそれがある。］

肝機能障害のある患者［本剤は主に肝で代謝されるため、肝機能障害患者では、血中濃度半減期の延長及び血中濃度−時間曲線下面積（AUC）が増大することがある。高用量（10mg）において副作用の発現率が高まる可能性があるので、増量時には慎重に投与すること。（「薬物動態」、「副作用」の項参照）］

高齢者［「高齢者への投与」の項参照］

重篤な腎機能障害のある患者［一般的に腎機能障害のある患者では、降圧に伴い腎機能が低下することがある。］

肝障害又はその既往歴のある患者、アルコール中毒の患者［アトルバスタチンは主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある。また、アルコール中毒の患者は、横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。］

腎障害又はその既往歴のある患者［横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている。］

フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）、免疫抑制剤（シクロスポリン等）、ニコチン酸製剤（ニセリトロール等）、アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール等）、エリスロマイシンを投与中の患者［一般にHMG-CoA還元酵素阻害剤との相互作用により横紋筋融解症があらわれやすい。「相互作用」、アトルバスタチンの項参照］

糖尿病の患者［糖尿病を悪化させることがある。］

甲状腺機能低下症の患者、遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者、薬剤性の筋障害の既往歴のある患者［横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。］

高齢者［「高齢者への投与」の項参照］

降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

アムロジピンは血中濃度半減期が長く投与中止後も緩徐な降圧効果が認められるので、本剤投与中止後に他の降圧剤を使用するときは、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧、喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。

投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。

腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。

近位筋脱力、CK（CPK）高値、炎症を伴わない筋線維の壊死、抗HMG-CoA還元酵素（HMGCR）抗体陽性等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある。［「重大な副作用」の項参照］

劇症肝炎等の肝炎があらわれることがあるので、悪心・嘔吐、倦怠感等の症状があらわれた場合には本剤を中止し、医師等に連絡するよう患者に指導すること。
投与中は投与開始又は増量時より12週までの間に1回以上、それ以降は定期的（半年に1回等）に肝機能検査を行うこと。

アトルバスタチンは、主として肝の薬物代謝酵素CYP3A4により代謝される。また、P-糖蛋白質（P-gp）、乳癌耐性蛋白（BCRP）、有機アニオントランスポーター（OATP）1B1/1B3の基質である。アムロジピンの代謝には主として薬物代謝酵素CYP3A4が関与していると考えられている。

国内における副作用

海外における副作用

重大な副作用

アムロジピンの過量投与において、過度の末梢血管拡張により、ショックを含む著しい血圧低下と反射性頻脈を起こすことがある。

心・呼吸機能のモニターを行い、頻回に血圧を測定する。著しい血圧低下が認められた場合は、四肢の挙上、輸液の投与等、心血管系に対する処置を行う。症状が改善しない場合は、循環血液量及び排尿量に注意しながら昇圧剤の投与を考慮する。アムロジピンは蛋白結合率が高いため、透析による除去は有効ではない。
また、アムロジピン服用直後に活性炭を投与した場合、アムロジピンのAUCは99％減少し、服用2時間後では49％減少したことから、アムロジピン過量投与時の吸収抑制処置として活性炭投与が有効であると報告されている⁴⁾。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

健康成人16例ずつに本剤（アムロジピン2.5mg／アトルバスタチン5mg又はアムロジピン5mg／アトルバスタチン10mg）をそれぞれ空腹時に単回投与したときのアムロジピン、アトルバスタチン未変化体及び主代謝物であるアミド結合位置のベンゼン環の2位の水酸化体（M-2）の血漿中濃度推移を図に、薬物動態パラメータを表に示した。アムロジピン及びアトルバスタチンのCmax及びAUCは投与量に応じて増加し、両薬剤のTmax及びアムロジピンのT1/2は投与量に依存せず同様の値を示した⁵⁾。健康成人16例に本剤（アムロジピン5mg／アトルバスタチン10mg）を空腹時及び食後に単回投与した結果、アムロジピンの薬物動態に食事による大きな影響は認められず、アトルバスタチンのCmaxは食事により低下するもののAUCは影響を受けなかった⁵⁾。なお、日本人と外国人において本剤投与時のアムロジピン及びアトルバスタチンの薬物動態を比較した結果、両薬剤の薬物動態に民族差は認められなかった。

健康成人における本剤単回投与時の血漿中濃度推移（N＝16，算術平均値±標準偏差）

健康成人における本剤単回投与時の薬物動態パラメータ

健康成人（4試験の合計170例）に本剤（アムロジピン／アトルバスタチンとして2.5mg/5mg、2.5mg/10mg、5mg/5mg又は5mg/10mgを含有）1錠と、アムロジピン錠（本剤と同量のアムロジピンを含有）及びアトルバスタチン錠（本剤と同量のアトルバスタチンを含有）各1錠を空腹時に単回投与した結果、本剤投与とアムロジピン錠及びアトルバスタチン錠の併用投与は生物学的に同等であった^6)7)8)9)。本剤投与時のアムロジピン及びアトルバスタチンの薬物動態パラメータを表に示した。

生物学的同等性試験における本剤単回投与時の薬物動態パラメータ

健康成人25例にアムロジピン10mg及びアトルバスタチン80mg注）の併用と、各製剤を単独で単回投与した結果、アムロジピンの薬物動態に対するアトルバスタチン併用投与の影響は認められなかった。アトルバスタチンのAUC0-∞はアムロジピン併用投与時に18％増加したが、Cmaxに対する影響は認められなかった¹⁰⁾。

健康成人16例にアムロジピン10mg及びアトルバスタチン80mg注）の併用と、アトルバスタチン80mgを単独で1日1回8日間反復投与した結果、アトルバスタチンのCmaxに対するアムロジピン併用投与の影響は認められず、AUC0-Tlastは16％増加したが有意差は認められなかった¹¹⁾。

健康成人6例にアムロジピン2.5mgを1日1回14日間反復投与した場合の血清中濃度は投与開始6日目以降に定常状態に達した。最終投与日（14日目）のCmax及びAUC0-24hはそれぞれ3.5ng/mL及び61.8ng・h/mLであり、初回投与時（1.4ng/mL及び19.3ng・h/mL）の約3倍であった。投与中止後、血清中濃度は漸減し、投与中止5日目には0.24ng/mLとなった¹²⁾。

アムロジピンのヒト血漿蛋白との結合率は97.1％（in vitro、平衡透析法）であった。

アムロジピン2.5mg又は5mgを健康成人6例に単回経口投与した場合の投与後6日目までの尿中累積排泄率は、いずれの用量においても約8％であった。またアムロジピン2.5mgを1日1回14日間反復投与した場合の尿中排泄率は投与開始6日目でほぼ定常状態に達し、6日目以降の1日当たりの未変化体の尿中排泄率は6.3〜7.4％であった¹²⁾。

＜参考＞

高齢高血圧患者6例（平均年齢79.7歳）にアムロジピン5mgを単回、及び8日間反復投与した結果、若年健康者（平均22.3歳）に比し、Cmax、AUC0-48hは有意に高値を示したが、T1/2に有意差は認められなかった¹⁾。

肝硬変患者（Child分類A，B）5例にアムロジピン2.5mgを単回投与した結果、健康成人に比し、投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、T1/2、AUC0-∞はやや高値を示したが有意差は認められなかった¹⁵⁾。

健康成人6例にアトルバスタチン10mg及び20mgを1日1回朝食後7日間反復投与した結果、血漿中薬物濃度は投与開始後4日目までに定常状態に到達した。また、1日目と7日目の血漿中薬物濃度を比較すると、20mg投与群で上昇しているものの有意な差ではなく、蓄積性は認められなかった¹⁶⁾。

ヒト血漿を用いたin vitroの実験で、アトルバスタチンの蛋白結合率は95.6〜99.0％以上を示した¹⁷⁾。

健康成人6例にアトルバスタチン10mg及び40mgを単回投与したとき、血漿中にアミド結合位置のベンゼン環の4位の水酸化体（M-1）及び2位の水酸化体（M-2）の2種類が確認されているが、血漿中主活性代謝物はM-2であった¹⁸⁾。また、健康成人に14C-アトルバスタチンを投与したとき、放射能の尿中排泄率は極めて低く（＜2％）¹⁹⁾、糞中に未変化体、M-1及びM-2がそれぞれ糞中放射能の8.3％、11.7％及び18.2％排泄された²⁰⁾。更に、14C-アトルバスタチンを用いたヒト胆汁中排泄試験では、投与された放射能の43.7〜70.2％が胆汁中に排泄され、未変化体のほかにM-1、M-2及びM-2のグルクロン酸抱合体が同定された²¹⁾。アトルバスタチンの主要代謝臓器は肝臓であり、M-1及びM-2はCYP3A4によって生成することが明らかにされている²²⁾。

健康高齢者（66〜73歳）6例及び若年者（20〜22歳）6例に、アトルバスタチン10mgを空腹時に単回投与した結果、高齢者は若年者に比べてCmax及びAUC0-∞は約2倍に増加したが、Tmax及びT1/2に差は認められなかった²³⁾。

健康成人及び肝硬変患者8例ずつにアトルバスタチン10mgを1日1回14日間反復投与したとき、肝硬変患者では健康成人に比べてChild-Pugh A患者及びChild-Pugh B患者において、Cmaxではそれぞれ5.5倍及び14.4倍、AUC0-24hではそれぞれ4.4倍及び9.8倍の増加、Tmaxではいずれも1/2の短縮が認められたがT1/2はほとんど変化しなかった。また、血清脂質に対する作用には差がなかった²⁴⁾。

腎機能正常者6例及び腎機能障害者14例にアトルバスタチン10mgを1日1回14日間反復投与したとき、腎機能障害は、アトルバスタチンの薬効及び体内動態に影響を及ぼさなかった²⁵⁾。

本態性高血圧症に対する有効率（「下降」以上、判定不能例は除く）は85.8％（467／544例）であった。また、腎障害を伴う高血圧症に対しては80.0％（28／35例）、重症高血圧症に対しては88.9％（8／9例）の有効率を示した。
アムロジピンとして5mgを1日1回8週間投与後に、収縮期血圧が140mmHg以上を示す患者305例を2群に分けて、アムロジピンとして10mg又は5mgを1日1回8週間投与したときの収縮期血圧のベースラインからの変化量の平均値は、10mg群で13.7mmHgの低下、5mg群で7.0mmHgの低下であり、両群間に統計的に有意な差がみられた。さらに、継続試験として実施した長期投与試験でアムロジピンとして10mgを1日1回通算して52週間投与した際、収縮期血圧のベースラインからの変化量の平均値は、15.6mmHgの低下を示した。

狭心症に対する有効率（「改善」以上、判定不能例は除く）は74.0％（108／146例）であった。病型別の有効率は労作性狭心症82.0％（73／89例）、労作兼安静狭心症61.4％（35／57例）であった。

二重盲検法により実施された試験において、アトルバスタチン5〜20mgを1日1回夕食後に投与した際の血清脂質値の変化率及び総コレステロール＜220mg/dLとなった症例の割合（総コレステロール＜220mg/dL割合）、LDL-コレステロール＜150mg/dLとなった症例の割合（LDL-コレステロール＜150mg/dL割合）は下記の通りである。

家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者24例にアトルバスタチン10mgを8週間投与し、その後、8週間毎に20mg、40mgへと漸増し検討した。その結果、10mg及び40mgで総コレステロールはそれぞれ−31.8％、−41.1％、LDL-コレステロールはそれぞれ−37.7％、−48.3％と低下し増量効果が得られた⁴⁰⁾。
また、LDL-アフェレーシスを施行している家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者9例に、アトルバスタチン10mgを4週又は8週間投与し、その後20mg（8週間）、40mg（8〜20週）へと漸増投与した⁴¹⁾。その結果、6例で総コレステロールが−31.4〜−4.9％、LDL-コレステロールが−39.3〜−4.6％と低下した。他の3例では総コレステロールが1.2〜15.2％、LDL-コレステロールが3.1〜11.8％と増加した。低下が認められた症例のうち4例ではアトルバスタチン投与前に2剤以上を併用した薬物療法とほぼ同程度の総コレステロール及びLDL-コレステロール低下が認められた。
なお、上記いずれの試験においても重篤な副作用及び臨床検査値異常変動の発現は認められなかった。

各種高血圧病態モデル（高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラット・イヌ）においてアムロジピン1日1回投与により持続的な降圧作用が認められ、20日間の連続投与によっても耐性は生じなかった⁴²⁾。
麻酔又は無麻酔イヌにおいてアムロジピン投与により大腿動脈、冠動脈及び椎骨動脈の血流量は持続的に増加し、血圧の下降及び全末梢血管抵抗の持続的な減少が認められた⁴³⁾。

食塩感受性Dahlラットにアムロジピンを10週間以上連続投与することにより、加齢に伴う血圧上昇及び腸間膜動脈の石灰沈着、フィブリン沈着等の血管病変が抑制された⁴⁴⁾。脳卒中易発症高血圧ラットにアムロジピン3mg/kg/日を79週間連続投与することにより、血圧上昇の抑制及び延命効果が認められた。また、心筋の線維化、腎の増殖性動脈炎、糸球基底膜肥厚、尿細管萎縮等の病変の発生も明らかに抑制された⁴⁵⁾。

アムロジピンは麻酔モルモットでのセファデックス冠動脈塞栓による心筋虚血性ST上昇を抑制した⁴⁶⁾。また、摘出ラット心臓において、虚血／再灌流時の心筋保護作用を調べた結果、アムロジピン投与群では対照群に比べて心収縮力の回復が促進され、組織内Ca2＋量の増加が抑制された。組織内ATP量及びクレアチンリン酸量の回復も促進され、心筋保護作用が示された⁴⁷⁾。
ネコ血液灌流摘出心臓において、左室dp/dt及び左室収縮期圧は低下し、心筋酸素消費量も減少した⁴⁸⁾。

アムロジピンは細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのカルシウムの流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。カルシウム拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている。

コレステロール合成抑制作用

高脂血症モデル動物における脂質低下作用

動脈硬化進展抑制作用

代謝物の薬理作用

リポたん白代謝に対する作用

アトルバスタチンは血液中のコレステロール量を調節する主要臓器である肝臓のHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、アトルバスタチンと同程度の活性を有する代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制する。その結果、アトルバスタチンは肝臓のLDL受容体数を増加させ、かつリポたん白分泌を抑制することにより血中脂質量を低下させる。また、アトルバスタチンは血中脂質動態を改善して、高コレステロール血症に伴う動脈硬化の発症を抑制する。