医薬品情報
| 総称名 | リセドロン酸ナトリウム |
|---|---|
| 一般名 | リセドロン酸ナトリウム水和物 |
| 欧文一般名 | Sodium Risedronate Hydrate |
| 薬効分類名 | 骨粗鬆症治療剤 |
| 薬効分類番号 | 3999 |
| ATCコード | M05BA07 |
| KEGG DRUG |
D03234
リセドロン酸ナトリウム水和物
|
| KEGG DGROUP |
DG03232
骨粗鬆症治療薬
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2023年1月 改訂（第1版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| リセドロン酸ナトリウム錠2.5mg「ケミファ」 （後発品） | Sodium Risedronate Tablets 2.5mg"Chemiphar" | 日本薬品工業 | 3999019F1158 | 39.2円／錠 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
4. 効能または効果
5. 効能または効果に関連する注意
本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の原発性骨粗鬆症の診断基準等を参考に骨粗鬆症と確定診断された患者を対象とすること。
6. 用法及び用量
通常、成人にはリセドロン酸ナトリウムとして2.5mgを1日1回、起床時に十分量（約180mL）の水とともに経口投与する。
なお、服用後少なくとも30分は横にならず、水以外の飲食並びに他の薬剤の経口摂取も避けること。
なお、服用後少なくとも30分は横にならず、水以外の飲食並びに他の薬剤の経口摂取も避けること。
7. 用法及び用量に関連する注意
投与にあたっては次の点を患者に指導すること。
・水以外の飲料（Ca、Mg等の含量の特に高いミネラルウォーターを含む）や食物あるいは他の薬剤と同時に服用すると、本剤の吸収を妨げることがあるので、起床後、最初の飲食前に服用し、かつ服用後少なくとも30分は水以外の飲食を避ける。［10.2、16.2参照］
・食道炎や食道潰瘍が報告されているので、立位あるいは坐位で、十分量（約180mL）の水とともに服用し、服用後30分は横たわらない。［11.1.1参照］
・就寝時又は起床前に服用しない。
・口腔咽頭刺激の可能性があるので噛まずに、なめずに服用する。
・食道疾患の症状（嚥下困難又は嚥下痛、胸骨後部の痛み、高度の持続する胸やけ等）があらわれた場合には主治医に連絡する。［11.1.1参照］
8. 重要な基本的注意
8.1 患者の食事によるカルシウム、ビタミンDの摂取が不十分な場合は、カルシウム又はビタミンDを補給すること。ただし、カルシウム補給剤及びカルシウム、アルミニウム、マグネシウム含有製剤は、本剤の吸収を妨げることがあるので、服用時刻を変えて服用させること。［10.2参照］
8.2 ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがある。報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している。リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること。また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること。［11.1.3参照］
8.3 ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告がある。これらの報告では、耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること。［11.1.4参照］
8.4 ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性又は軽微な外力による大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部、鼠径部、前腕部等において前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、X線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側で非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、X線検査を行うなど、慎重に観察すること。X線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと。［11.1.5参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 嚥下困難がある患者又は食道、胃、十二指腸の潰瘍又は食道炎等の上部消化管障害がある患者
食道通過の遅延又は上部消化管粘膜刺激による基礎疾患の悪化をきたすおそれがある。［11.1.1参照］
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 高度腎機能障害患者
(2)国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFRが30mL/分/1.73m2未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある2)。
9.2.2 中等度又は軽度の腎機能障害患者
排泄が遅延するおそれがある。［16.6.1参照］
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他のビスホスホネート系薬剤と同様、生殖試験（ラット）において、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡並びに胎児の骨化遅延等がみられている。［2.5参照］
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母動物（ラット）へ投与後授乳された乳児への移行がわずかに認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
10. 相互作用
10.2 併用注意
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 上部消化管障害
11.1.2 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
AST、ALT、γ-GTPの著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
11.1.3 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）［8.2参照］
11.1.4 外耳道骨壊死（頻度不明）［8.3参照］
11.1.5 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）［8.4参照］
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 1〜5％未満 | 1％未満 | 頻度不明 | |
| 消化器 | 胃不快感 | 悪心、上腹部痛、便秘、消化不良（胸やけ）、腹部膨満感、胃炎、口内炎 | 口渇、嘔吐、食欲不振、下痢、軟便、おくび、鼓腸 | 舌炎、味覚異常、十二指腸炎、歯肉腫脹 |
| 過敏症 | そう痒症、発疹、紅斑、じん麻疹 | 皮膚炎（水疱性を含む）、血管浮腫 | ||
| 肝臓 | γ-GTP増加、ALT増加、AST増加、血中AL-P増加、LDH増加 | |||
| 眼 | 眼痛、ぶどう膜炎 | 霧視 | ||
| 血液 | 好中球数減少、リンパ球数増加、白血球数減少、貧血 | |||
| 精神神経系 | めまい | 感覚減退（しびれ）、頭痛、耳鳴、傾眠 | ||
| 筋・骨格系 | 筋・骨格痛（関節痛、背部痛、骨痛、筋痛、頸部痛等） | 血中カルシウム減少 | ||
| その他 | 尿潜血陽性、尿中β2ミクログロブリン増加 | 浮腫（顔面、四肢等）、ほてり、倦怠感、無力症（疲労、脱力等）、BUN増加、血中AL-P減少、血中リン減少、血圧上昇 | 動悸、脱毛、発熱 |
13. 過量投与
13.1 症状
過量投与により血清カルシウムが低下し、低カルシウム血症の症状・徴候があらわれる可能性がある。
13.2 処置
吸収を抑えるために、多価陽イオンを含有する制酸剤あるいは牛乳を投与する。また、未吸収薬剤を除去するために胃洗浄を考慮する。必要に応じ、カルシウムの静脈内投与等の処置を行う。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康成人男性にリセドロン酸ナトリウムとして2.5mg又は5mg注）を絶食下単回経口投与した時の血漿中濃度のパラメータ及び累積尿中排泄率は下表のとおりである3)。
| 投与量（mg） | n | Tmax（h） | Cmax（ng/mL） | AUC0-24（ng・h/mL） | t1/2（h） | 累積尿中排泄率（％） |
| 2.5 | 6 | 1.67±0.82 | 0.96±0.46 | 2.90±1.54 | 1.52±0.32 | 0.37±0.17 |
| 5 | 6 | 1.42±0.92 | 2.05±0.83 | 6.49±3.43 | 1.61±0.31 | 0.43±0.23 |
また、65歳以上の健康な高齢者女性及び男性にリセドロン酸ナトリウムとして5mg注）を絶食下単回経口投与した時の血清中濃度推移及び累積尿中排泄率は下表のとおりであり、高齢者のCmax、AUC0-24及び累積尿中排泄率は非高齢者と比較して高かった。なお、高齢者女性と男性との間に差は認められていない4)。
| 対象 | n | 年齢（歳） | Tmax（h） | Cmax（ng/mL） | AUC0-24（ng・h/mL） | t1/2（h） | 累積尿中排泄率（％） |
| 高齢者 女性 | 6 | 66.8±1.5 | 1.33±0.75 | 5.11±3.28 | 22.30±14.87 | 1.51±0.23 | 1.18±1.06 |
| 高齢者 男性 | 6 | 68.7±4.5 | 1.17±0.68 | 5.55±5.33 | 20.54±19.94 | 1.75±0.14 | 1.18±0.77 |
16.1.2 反復投与
16.1.3 生物学的同等性試験
リセドロン酸ナトリウム錠2.5mg「ケミファ」とベネット錠2.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（リセドロン酸ナトリウムとして2.5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中リセドロン酸濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)〜log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された7)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
| AUC0→8（ng・h/mL） | Cmax（ng/mL） | Tmax（h） | t1/2（h） | |
| リセドロン酸ナトリウム錠2.5mg「ケミファ」 | 3.8237±2.6320 | 1.2117±0.9408 | 1.12±0.68 | 2.02±0.58 |
| ベネット錠2.5mg | 3.4056±1.5651 | 1.0659±0.4544 | 1.26±0.53 | 2.05±0.68 |
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
16.2.2 飲料の影響
16.6 特定の背景を有する患者
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内臨床試験（骨密度に対する効果）
骨粗鬆症患者を対象に、リセドロン酸ナトリウムとして1日1回2.5mgを起床時に経口投与した二重盲検比較試験を含む各種臨床試験注1）における腰椎平均骨密度（L2-4BMD）増加率の投与期間別の集計成績は、下表のとおりである11)12)13)14)。
| 投与期間 | 腰椎平均骨密度（L2-4BMD）増加率 |
| 24週 | 3.6〜4.7％ |
| 36週 | 4.2〜5.4％ |
| 48週 | 5.1〜5.2％ |
| 24ヵ月 | 6.4％ |
なお、二重盲検比較試験（48週間）において、リセドロン酸ナトリウム投与群（102例）での腰椎平均骨密度（L2-4BMD）増加率は4.9％であった12)。
17.1.2 国内第III相試験（二重盲検比較試験注2）：骨折発生頻度に対する効果）
骨粗鬆症患者を対象に、リセドロン酸ナトリウムとして1日1回2.5mgを起床時に経口投与した結果、リセドロン酸ナトリウム投与群（163例）での非外傷性の椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）発生頻度は12.3％であった。本試験により、リセドロン酸ナトリウムの椎体骨折抑制効果が確認された。副作用発現頻度は31.5％（86/273）であり、主な副作用は上腹部痛6.2％（17/273）、嘔気2.2％（6/273）であった15)。
17.1.3 海外臨床試験
注1）いずれも基礎治療薬として1日1回昼食後又は夕食後にカルシウムとして200mgを経口投与
注2）基礎治療薬として1日1回昼食後にカルシウムとして200mgを経口投与
注3）本剤の承認用量は1日1回2.5mgである。
注4）基礎治療薬として1日1回昼食後又は夕食後にカルシウムとして1,000mgを経口投与
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
以下の種々の作用により、リセドロン酸ナトリウムは破骨細胞の機能阻害作用を示し、骨吸収を抑制して骨代謝回転を抑制すると考えられる23)。
・マウス頭頂骨器官培養系において、骨吸収抑制作用が認められている。
・鶏の単離破骨細胞を用いた骨吸収評価系においても抑制作用が認められている。
・破骨細胞類縁のマクロファージ系細胞を用いた検討において、蛋白のプレニル化阻害、アポトーシスの誘導が認められている。
18.2 病態モデルを用いた骨量減少に対する薬理作用
18.2.1 骨減少モデルである卵巣摘除ラットにおいて、骨密度及び骨強度の低下を抑制する。また、尿中デオキシピリジノリン／クレアチニンの上昇を抑制する24)。
18.2.2 リモデリング動物である卵巣摘除ミニブタにおいて、骨密度上昇率の低下を抑制し、骨強度を増加させる。また、尿中N-テロペプチド／クレアチニン、血清オステオカルシンを共に抑制する24)。
18.2.3 不動化により骨減少が生じるラット後肢固定モデル（不動化ラット）において、骨密度及び骨強度の低下を抑制する25)。
18.3 骨の質に対する影響
18.3.1 卵巣摘除ラット及び卵巣摘除ミニブタにおいて、骨密度と骨強度との間の正の相関関係の維持が認められている26)。
18.3.3 成長期ラットにおいて、骨吸収抑制作用が認められているが、骨石灰化抑制の指標となる成長板肥厚作用は認められていない27)。
18.4 骨折治癒に対する影響
ビーグル犬骨折治癒モデルにおいて、1.0mg/kg/日投与により骨折治癒の遅延が認められているが、0.1mg/kg/日注）投与では骨折治癒の遅延は認められていない28)。
注）0.1mg/kg/日：体表面積換算で国内臨床用量2.5mg/回/日に相当する。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. リセドロン酸ナトリウム水和物
| 一般的名称 | リセドロン酸ナトリウム水和物 |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Sodium Risedronate Hydrate |
| 化学名 | Monosodium trihydrogen 1-hydroxy-2-(pyridin-3-yl)ethane-1,1-diyldiphosphonate hemipentahydrate |
| 分子式 | C7H10NNaO7P2・21/2H2O |
| 分子量 | 350.13 |
| 物理化学的性状 | リセドロン酸ナトリウム水和物は白色の結晶性の粉末である。水にやや溶けやすく、エタノール（99.5）にほとんど溶けない。薄めた希水酸化ナトリウム試液（1→20）に溶ける。 |
| KEGG DRUG |
|
22. 包装
100錠［10錠（PTP）×10］
23. 主要文献
- D.Y.Mitchell,et al., Br.J.Clin.Pharmacol., 49, 215-222, (2000)
- MID-NETを用いた調査結果の概要（MID-NETを用いたビスホスホネート製剤の腎機能障害患者における低カルシウム血症のリスク評価に関するデータベース調査）, (https://www.pmda.go.jp/files/000249186.pdf)
- Y.Ogura,et al., J.Bone Miner.Metab., 22, 111-119, (2004)
- 高齢者における体内動態（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日承認、申請資料概要へ.3.(3)）
- 岸本英彰 他, Osteoporosis Japan., 10, 61-82, (2002)
- 患者における体内動態（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日承認、申請資料概要へ.3.(2)）
- 日本薬品工業株式会社：生物学的同等性に関する資料（社内資料）
- Y.Ogura,et al., J.Bone Miner.Metab., 22, 120-126, (2004)
- 飲料の影響について（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日、審査報告書）
- 腎機能障害患者における体内動態（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日承認、申請資料概要へ.3.(6)）
- M.Shiraki,et al., Osteoporos.Int., 14, 225-234, (2003)
- M.Fukunaga,et al., Osteoporos.Int., 13, 971-979, (2002)
- 串田一博 他, Osteoporosis Japan., 10, 85-97, (2002)
- 国内における臨床成績（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日承認、申請資料概要ト.4.(1)）
- K.Kushida,et al., J.Bone Miner.Metab., 22, 469-478, (2004)
- S.T.Harris,et al., J.Am.Med.Assoc., 282, 1344-1352, (1999)
- J.-Y.Reginster,et al., Osteoporos.Int., 11, 83-91, (2000)
- 第III相比較試験（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日承認、申請資料概要ト.2.(1)）
- I.Fogelman,et al., J.Clin.Endocrinol.Metab., 85, 1895-1900, (2000) »PubMed
- 腰椎骨密度変化率を主要評価項目とした試験成績の比較（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日承認、申請資料概要ト.3.(1)）
- D.Y.Mitchell,et al., J.Clin.Pharmacol., 40, 258-265, (2000)
- 薬物動態の比較（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日承認、申請資料概要ト.3.(4)）
- 作用機序に関する検討（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日承認、申請資料概要ホ.1.(6)）
- 卵巣摘除モデルに対する作用（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日承認、申請資料概要ホ.1.(1).1)）
- LI.Mosekilde,et al., Bone., 27, 639-645, (2000)
- 骨密度と骨強度の相関性に関する検討（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日承認、申請資料概要ホ.1.(4).1)）
- 骨の石灰化に関する作用（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日承認、申請資料概要ホ.1.(4).2)）
- ビーグル犬骨折モデルにおける骨折治癒に対する作用（アクトネル錠2.5mg・ベネット錠2.5mg：2002年1月17日承認、申請資料概要ホ.1.(5)）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
日本薬品工業株式会社
安全管理課
〒101-0032
東京都千代田区岩本町2丁目2番3号
電話：03-5833-5011
FAX：03-5833-5100
製品情報問い合わせ先
日本薬品工業株式会社
安全管理課
〒101-0032
東京都千代田区岩本町2丁目2番3号
電話：03-5833-5011
FAX：03-5833-5100
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
日本薬品工業株式会社
東京都千代田区岩本町2丁目2-3