医療用医薬品 : コソプト

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医薬品情報


総称名 コソプト
一般名 ドルゾラミド塩酸塩, チモロールマレイン酸塩
欧文一般名 Dorzolamide Hydrochloride, Timolol Maleate
製剤名 ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩点眼液
薬効分類名 炭酸脱水酵素阻害剤/β-遮断剤配合剤, 緑内障・高眼圧症治療剤
薬効分類番号 1319
ATCコード S01ED51
KEGG DRUG D08493 ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩
商品一覧 米国の商品 相互作用情報
KEGG DGROUP DG03030 炭酸脱水酵素阻害薬・ベータ遮断薬の配合
商品一覧
JAPIC 添付文書(PDF)

添付文書情報 2019年9月 改訂(処方変更) (第17版)


禁忌 効能・効果及び用法・用量 使用上の注意 薬物動態 臨床成績 薬効薬理 理化学的知見 取扱い上の注意 包装 保険給付上の注意 主要文献

商品情報 組成・性状

販売名 欧文商標名 製造会社 YJコード 薬価 規制区分
コソプト配合点眼液 COSOPT ophthalmic solution 参天製薬 1319819Q1020 540円/mL 処方箋医薬品
コソプトミニ配合点眼液 COSOPT Mini ophthalmic solution 参天製薬 1319819Q2026 56.7円/個 処方箋医薬品

禁忌

次の患者には投与しないこと

気管支喘息、又はその既往歴のある患者、気管支痙攣、重篤な慢性閉塞性肺疾患のある患者[β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、喘息発作の誘発・増悪がみられるおそれがある。]

コントロール不十分な心不全、洞性徐脈、房室ブロック(II、III度)、心原性ショックのある患者[β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、これらの症状を増悪させるおそれがある。]

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

重篤な腎障害のある患者[ドルゾラミド塩酸塩及びその代謝物は主に腎より排泄されるため、体内に蓄積が起こるおそれがある。]

効能・効果及び用法・用量

効能効果

次の疾患で、他の緑内障治療薬が効果不十分な場合

緑内障、高眼圧症

効能効果に関連する使用上の注意

単剤での治療を優先すること。

用法用量

1回1滴、1日2回点眼する。

使用上の注意

慎重投与

肺高血圧による右心不全のある患者[β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、症状を増悪させるおそれがある。]

うっ血性心不全のある患者[β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、症状を増悪させるおそれがある。]

糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者[アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。]

コントロール不十分な糖尿病のある患者[低血糖症状をマスクすることがあるので血糖値に注意すること。]

肝機能障害のある患者[使用経験がない。]

眼内手術の既往等のある患者[角膜内皮細胞数の減少により角膜浮腫の発現が増加する可能性がある。]

重要な基本的注意

本剤は1mL中にドルゾラミドとして10mgとチモロールとして5mgを含む配合点眼液であり、ドルゾラミド塩酸塩とチモロールマレイン酸塩双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。

全身的に吸収され、β-遮断剤又はスルホンアミド系薬剤の全身投与時と同様の副作用があらわれることがあるので、注意すること。特に、重篤な副作用もしくは過敏症状があらわれた場合には投与を中止すること。

縮瞳剤からチモロールマレイン酸塩製剤に切り替えた場合、縮瞳作用の消失に伴い、屈折調整を必要とすることがあることから、本剤投与の際も注意すること。

急性閉塞隅角緑内障に対し本剤を用いる場合には、薬物療法以外に手術療法などを考慮すること。

相互作用

相互作用序文

本剤の配合成分であるドルゾラミドは、主としてCYP2C9、2C19及び3A4によって代謝される1)。一方の配合成分であるチモロールは、主としてCYP2D6によって代謝される2)

薬物代謝酵素用語

CYP2C9

薬物代謝酵素用語

CYP2C19

薬物代謝酵素用語

CYP3A4

薬物代謝酵素用語

CYP2D6

併用注意

オミデネパグ イソプロピルチモロールマレイン酸塩との併用例で結膜充血等の眼炎症性副作用の発現頻度の上昇が認められた。機序不明
アドレナリン
ジピベフリン塩酸塩
散瞳作用が助長されたとの報告がある。機序不明
カテコールアミン枯渇剤:
レセルピン等
交感神経系に対し、過剰の抑制を来すことがあり、低血圧、徐脈を生じ、眩暈、失神、起立性低血圧を起こすことがある。カテコールアミンの枯渇を起こす薬剤は、β-受容体遮断作用を相加的に増強する可能性がある。
β-遮断剤(全身投与):
アテノロール
プロプラノロール塩酸塩
メトプロロール酒石酸塩等
眼圧下降あるいはβ-遮断剤の全身的な作用が増強されることがある。作用が相加的にあらわれることがある。
カルシウム拮抗剤:
ベラパミル塩酸塩
ジルチアゼム塩酸塩等
房室伝導障害、左室不全、低血圧を起こすおそれがある。相互に作用が増強される。
ジギタリス製剤:
ジゴキシン
ジギトキシン
心刺激伝導障害(徐脈、房室ブロック等)があらわれるおそれがあるので、心機能に注意する。相加的に作用(心刺激伝導抑制作用)を増強させる。
CYP2D6阻害作用を有する薬剤:
キニジン硫酸塩水和物
選択的セロトニン再取り込み阻害剤等
β-受容体遮断作用(例えば心拍数減少、徐脈)の増強が報告されている。これらの薬剤は本剤の成分であるチモロールの薬物代謝酵素チトクロムP450(CYP2D6)を阻害し、チモロールの血中濃度が上昇する可能性がある。
炭酸脱水酵素阻害剤(全身投与):
アセタゾラミド
炭酸脱水酵素阻害剤の全身的な作用に対して相加的な作用を示す可能性がある。作用が相加的にあらわれる可能性がある。
アスピリン(大量)本剤を大量のアスピリンと併用すると、双方又は一方の薬剤の副作用が増強される可能性がある。経口炭酸脱水酵素阻害剤では次のようなことが報告されている。アスピリンは炭酸脱水酵素阻害剤の血漿蛋白結合と腎からの排泄を抑制し、炭酸脱水酵素阻害剤は血液のpHを低下させ、サリチル酸の血漿から組織への移行を高める可能性がある。

副作用

副作用発現状況の概要

臨床試験(治験)

国内で実施された第III相二重盲検比較試験において、副作用が報告されたのは189例中27例(14.3%)であった。主な副作用は眼刺激症状15例(7.9%)、角膜炎、頭痛各3例(1.6%)、結膜充血、点眼直後にみられる眼のかすみ各2例(1.1%)であった。

特定使用成績調査(再審査終了時)

総症例724例中、副作用が認められたのは46例(6.4%)であった。主な副作用は、眼刺激17例(2.3%)等であった。

重大な副作用及び副作用用語

重大な副作用

次のような副作用があらわれることがあるので、症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

眼類天疱瘡(頻度不明)

結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等が発現することがある。

気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全(いずれも頻度不明)

心ブロック、うっ血性心不全、脳虚血、心停止、脳血管障害(いずれも頻度不明)

全身性エリテマトーデス(頻度不明)

皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)(いずれも頻度不明)

その他の副作用

 頻度不明5%以上1〜5%未満
角膜知覚低下、複視、霧視・視力低下等の視力障害、角膜びらん・角膜上皮障害等の角膜障害、眼瞼炎(アレルギー性眼瞼炎を含む)、眼乾燥感、眼痛、眼瞼下垂、眼脂、羞明、結膜浮腫、眼瞼発赤、眼瞼浮腫、白色の結膜下沈着物、結膜炎(アレルギー性結膜炎を含む)、べとつき感眼刺激症状(しみる・灼熱感・異物感・流涙・疼痛・そう痒感等)角膜炎、結膜充血、点眼直後にみられる眼のかすみ

(無水晶体眼又は眼底に病変のある患者等に長期連用した場合)
眼底黄斑部に浮腫、混濁(定期的に視力測定、眼底検査を行うなど観察を十分に行うこと)  
循環器失神、浮腫、レイノー現象、四肢冷感、動悸、徐脈等の不整脈、低血圧  
精神神経系抑うつ、重症筋無力症の増悪、悪夢、感覚異常、浮動性めまい、不眠 頭痛
消化器下痢、消化不良、悪心、口渇、腹痛  
その他脱力感、耳鳴、不快、胸部圧迫感、発疹、倦怠感、咳、苦味、四肢のしびれ、筋肉痛、味覚異常  
発現頻度は承認時までの臨床試験の結果に基づき算出した。注)本剤の個々の成分であるチモロールマレイン酸塩又はドルゾラミド塩酸塩で報告された副作用を含む。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので注意すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。なお、本剤の成分であるドルゾラミド塩酸塩の動物実験(ウサギ、経口)において、母動物に代謝性アシドーシスを生じる用量を投与したとき、胎児の中軸骨格奇形が報告されている。]

本剤投与中は授乳を中止させること。[ヒト母乳中へ移行することがある。]

(参考)

本剤の成分であるチモロールマレイン酸塩において、器官形成期のラットに500mg/kg/dayを経口投与した試験で骨化遅延が、マウスに1,000mg/kg/day、ウサギに200mg/kg/dayを経口投与した試験で死亡胎児数の増加が認められている。

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

適用上の注意

点眼に際しては、原則として患者は仰臥位をとり、患眼を開瞼させ結膜嚢内に点眼し、1〜5分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後開瞼すること。

本剤投与により高度の流涙を伴う眼刺激症状が発現した場合には、薬剤が洗い流され、所期の効果が得られないことがある。

他の点眼剤と併用する場合には少なくとも5分間の間隔をあけて投与すること。

薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が眼やまわりの組織に触れないように注意すること。

使用の際は、最初の1滴は点眼せずに捨てること(開封時の容器破片除去のため)。(コソプトミニ配合点眼液のみ)

二次汚染防止の保存剤を含有しない、一回使い捨ての無菌ディスポーザブルタイプの製剤であるので、使用後の残液は廃棄すること。(コソプトミニ配合点眼液のみ)

コソプトミニ配合点眼液の点眼方法

1回分(1本分)の容器を切り離して下さい。

図の様に薬液が入っていない部分を持ち、容器の先端をねじり、取り外して下さい。

点眼する前に、1滴捨てて下さい。

目に触れないように点眼して下さい。

薬物動態

全血中及び血漿中濃度3)

本剤を健康成人8例の両眼に単回点眼したときの全血中ドルゾラミドのCmaxは39.4±10.7ng/mL、血漿中チモロールのCmaxは1.32±0.583ng/mLであった(平均値±標準偏差)。

吸収・分布(参考)4)

有色ウサギに2%ドルゾラミド塩酸塩/0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液を1回点眼したとき、いずれの配合成分も前眼部及び後眼部の各眼組織(角膜、虹彩、毛様体、房水、水晶体、硝子体、網膜、脈絡膜及び強膜)に広範に分布した。また、両成分ともに前眼部の角膜、虹彩及び毛様体に高濃度で分布した。

臨床成績

国内臨床試験5)

国内で実施された、原発開放隅角緑内障又は高眼圧症の患者を対象とした国内第III相二重盲検比較試験[対照薬:0.5%チモロールマレイン酸塩1日2回(以下、チモロール群)、1%ドルゾラミド塩酸塩点眼液1日3回/0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液1日2回併用(以下、併用療法群)]において、観察期に0.5%チモロールマレイン酸塩を1日2回4週間点眼した後、治療期に本剤1日2回及び各対照薬をそれぞれ8週間点眼したとき、点眼8週時の眼圧変化量の最小二乗平均は、本剤群、チモロール群及び併用療法群において、それぞれ−2.50mmHg、−1.82mmHg及び−2.78mmHgであり、本剤のチモロールに対する優越性及び併用療法に対する非劣性が示された(ベースライン眼圧値を共変量、投与群を要因とした共分散分析)(表1)。

表1 最終評価時(点眼後8週間又は中止時)における点眼2時間後の眼圧値及びベースラインからの眼圧変化量(mmHg)の比較(FAS:463例)

測定時期眼圧値(mmHg)
本剤群(n=185)チモロール群(n=90)併用療法群(n=188)
ベースライン(治療期開始時)の眼圧値20.58±2.0720.27±1.8520.41±2.32
最終評価時の眼圧値18.04±2.7918.51±2.9117.64±2.90
眼圧変化量の最小二乗平均[95%信頼区間]−2.50[−2.86,−2.15]−1.82[−2.33,−1.31]−2.78[−3.13,−2.43]
本剤群との差[95%信頼区間]−0.68[−1.30,−0.06]0.28[−0.22,0.78]
平均値±標準偏差

薬効薬理

眼圧下降効果6)

カニクイザルにおけるアルゴンレーザー処置高眼圧及び白色ウサギにおけるα-キモトリプシン誘発高眼圧に対し、2%ドルゾラミド塩酸塩/0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液の点眼により有意な眼圧下降効果が認められている。また、正常眼圧白色ウサギにおいても同様に2%ドルゾラミド塩酸塩/0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液の点眼により眼圧下降効果が認められている。

作用機序

本剤の配合成分であるドルゾラミド塩酸塩は、炭酸脱水酵素アイソザイムIIの阻害薬である。一方の配合成分であるチモロールマレイン酸塩は、非選択的β-受容体遮断薬である。

炭酸脱水酵素阻害作用

炭酸脱水酵素は眼を含む多くの組織に存在し、生体内での二酸化炭素の水和、炭酸の脱水の可逆的反応(CO2+H2O⇔H2CO3)をあずかる酵素である。ドルゾラミド塩酸塩は毛様体に存在するこの酵素を特異的に阻害し、炭酸水素イオンの形成を遅延させ、ナトリウムの液輸送を低下させることにより、房水産生を抑制し、眼圧下降作用を示すと考えられる。白色及び有色ウサギを用いた試験において、虹彩・毛様体に対しては、ドルゾラミド塩酸塩0.1%溶液の1回1滴(50μL)の点眼により、投与後1時間において炭酸脱水酵素の活性を完全に阻害した7)

β-受容体遮断作用

眼圧下降の正確な作用機序の詳細は明らかではないが、サル8)、健康成人9)でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験10)11)において、チモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用は主に房水産生の抑制によることが示唆されている。

その他

血管拡張作用12)

ブタを用いた実験において、ドルゾラミド塩酸塩による血管拡張作用が認められている。

眼血流への作用13)

正常眼圧緑内障患者にドルゾラミド塩酸塩1%1日3回を2週間点眼すると、網膜中心動脈の最低血流速度の上昇が報告されている。

有効成分に関する理化学的知見

一般名ドルゾラミド塩酸塩
一般名(欧名)Dorzolamide Hydrochloride
化学名(4S,6S)-4-Ethylamino-6-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide monohydrochloride
分子式C10H16N2O4S3・HCl
分子量360.90
性状本品は白色の結晶性の粉末である。
本品は水にやや溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール(99.5)に極めて溶けにくい。
本品は薄めたアンモニア水(28)(13→400)に溶ける。
本品は結晶多形が認められる。
旋光度〔α〕25 404.7:−16.0〜−17.5°(脱水物に換算したもの0.25g、水、25mL、100mm)。
理化学知見その他ドルゾラミド塩酸塩
KEGG DRUGD00653

有効成分に関する理化学的知見

一般名チモロールマレイン酸塩
一般名(欧名)Timolol Maleate
化学名(2S)-1-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-3-(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)propan-2-ol monomaleate
分子式C13H24N4O3S・C4H4O4
分子量432.49
融点約197℃(分解)
性状本品は白色〜微黄白色の結晶性の粉末である。
本品は酢酸(100)に溶けやすく、水又はエタノール(99.5)にやや溶けやすい。
本品は0.1mol/L塩酸試液に溶ける。
理化学知見その他チモロールマレイン酸塩
KEGG DRUGD00603

取扱い上の注意

アルミピロー包装開封後は、添付の遮光用投薬袋に入れて室温で保存し、1年以内に使用すること。
なお、アルミピロー包装を開封した製品から先に使用すること。(コソプトミニ配合点眼液のみ)

包装

コソプト配合点眼液

プラスチック点眼容器 5mL×10本

コソプトミニ配合点眼液

プラスチック点眼容器 0.4mL×60本(アルミピロー1袋20本入り×3袋)

保険給付上の注意

コソプトミニ配合点眼液は、以下の患者に使用した場合に限り算定するものであること。

ベンザルコニウム塩化物に対し過敏症の患者又はその疑いのある患者

角膜上皮障害を有する患者

主要文献


1. Wong,B.K.et al.,  ISSX Proceedings,  8,  140,  (1995)
2. Lennard,M.S.et al.,  Br.J.Clin.Pharmacol.,  27,  429,  (1989) »PubMed
3. CLF1点眼液の健康成人男性を対象とした薬物動態試験(社内資料)
4. 2%ドルゾラミド塩酸塩/0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液、2%ドルゾラミド塩酸塩点眼液、0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液を用いた有色ウサギにおける点眼時眼内分布試験(社内資料)
5. 北澤克明他,  日本眼科学会雑誌,  115,  495,  (2011) »PubMed
6. サル及びウサギの高眼圧症モデル並びに正常眼圧ウサギにおける2%ドルゾラミド塩酸塩/0.5%チモロールマレイン酸塩点眼液を用いた効力を裏付ける試験(社内資料)
7. Sugrue,M.F.et al.,  Curr.Eye Res.,  9,  607,  (1990) »PubMed
8. Miichi,H.et al.,  Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,  24,  1269,  (1983) »PubMed
9. 新家 真他,  日本眼科学会雑誌,  84,  1436,  (1980) »PubMed
10. 藤永 豊他,  眼科臨床医報,  74,  409,  (1980)
11. 玉田康房他,  日本眼科紀要,  31,  1667,  (1980)
12. Pedersen,D.B.et al.,  Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.,  243,  163,  (2005) »PubMed
13. 江見和雄,  あたらしい眼科,  18,  255,  (2001)

作業情報


改訂履歴

2018年12月 改訂
2019年9月 改訂(処方変更) (第17版)

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
参天製薬株式会社
530-8552(個別郵便番号)
大阪市北区大深町4-20
0120-921-839
06-6321-7056

お問い合わせ先

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業態及び業者名等

製造販売元
参天製薬株式会社
大阪市北区大深町4-20


[ KEGG | KEGG DRUG | KEGG MEDICUS ] 2020/10/21 版