医薬品情報
| 総称名 | ホリナート |
|---|---|
| 一般名 | ホリナートカルシウム水和物 |
| 欧文一般名 | Calcium Folinate Hydrate |
| 製剤名 | ホリナートカルシウム錠 |
| 薬効分類名 | 還元型葉酸製剤 |
| 薬効分類番号 | 3929 |
| ATCコード | V03AF03 |
| KEGG DRUG |
D01211
ホリナートカルシウム水和物
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2025年1月 改訂（第3版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| ホリナート錠25mg「トーワ」 （後発品） | FOLINATE TABLETS 25mg"TOWA" | 東和薬品 | 3929004F2129 | 381.1円／錠 | 処方箋医薬品注） |
1. 警告
1.1 ホリナート・テガフール・ウラシル療法は、テガフール・ウラシル配合剤の細胞毒性を増強する療法であり、本療法に関連したと考えられる死亡例が認められているので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び癌化学療法に十分な経験を有する医師のもとで、「2.禁忌」、「9.特定の背景を有する患者に関する注意」の項を参照して適応患者の選択を慎重に行い実施すること。
1.2 本療法において重篤な下痢が起こることがあり、その結果、致命的な経過をたどることがあるので、患者の状態を十分観察し、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、脱水症状があらわれた場合には補液等の適切な処置を行うこと。［8.1、11.1.4、11.1.5参照］
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
4. 効能または効果
＜ホリナート・テガフール・ウラシル療法＞
結腸・直腸癌に対するテガフール・ウラシルの抗腫瘍効果の増強
5. 効能または効果に関連する注意
＜ホリナート・テガフール・ウラシル療法＞
術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
6. 用法及び用量
＜ホリナート・テガフール・ウラシル療法＞
通常、成人にはホリナートとして75mgを、1日3回に分けて（約8時間ごとに）、テガフール・ウラシル配合剤と同時に経口投与する。テガフール・ウラシル配合剤の投与量は、通常、1日量として、テガフール300〜600mg相当量（300mg/m2を基準）を1日3回に分けて（約8時間ごとに）、食事の前後1時間を避けて経口投与する。
以上を28日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1クールとして投与を繰り返す。
以上を28日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1クールとして投与を繰り返す。
7. 用法及び用量に関連する注意
本療法は食事の影響を受けるので、食事の前後1時間を避けて投与すること。［16.2.1参照］
8. 重要な基本的注意
8.1 重篤な下痢・腸炎等が起こることがあり、致命的な経過をたどることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛、下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［1.2、11.1.4、11.1.5参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制を除く）
骨髄抑制が増強するおそれがある。［11.1.1参照］
9.1.2 感染症を合併している患者（重篤な感染症を除く）
9.1.3 心疾患又はその既往歴のある患者
症状が悪化するおそれがある。［11.1.7参照］
9.1.4 消化管潰瘍又は出血のある患者
症状が悪化するおそれがある。［11.1.12参照］
9.1.5 耐糖能異常のある患者
耐糖能異常が悪化するおそれがある。
9.1.6 水痘患者
致命的な全身障害があらわれるおそれがある。
9.1.7 前化学療法を受けていた患者
下痢、骨髄抑制等の副作用が増強されるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
副作用が強くあらわれるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者
肝障害が悪化するおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
9.4.1 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。
9.4.3 男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。［15.2参照］
9.5 妊婦
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。テガフール・ウラシル配合剤の動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しているので、特に消化器障害（下痢、口内炎等）、骨髄抑制があらわれやすい。
10. 相互作用
10.1 併用禁忌
10.2 併用注意
| フェニトイン | フェニトイン中毒（嘔気・嘔吐、眼振、運動障害等）が発現することがある。必要に応じてフェニトインの血中濃度を測定し、フェニトインの用量調節を行い、注意して投与すること。異常が認められた場合には本療法を中止するなど適切な処置を行うこと。 | テガフールによってフェニトインの代謝が抑制され、フェニトインの血中濃度が上昇する。 |
| ワルファリンカリウム | テガフールがワルファリンカリウムの作用を増強することがあるので、凝固能の変動に注意すること。 | 機序は不明である。 |
| 他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射 | 消化管障害、血液障害等の副作用が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。 | 副作用が相互に増強される。 |
| 葉酸代謝拮抗剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム等） | これらの薬剤の作用が減弱することがある。 | ホリナートによって葉酸代謝拮抗作用が減弱するためと考えられる。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 骨髄抑制（頻度不明注1））、溶血性貧血等の血液障害（頻度不明注1））
11.1.3 肝硬変（頻度不明注1））
長期投与においてAST、ALTの明らかな上昇を伴わずに肝硬変があらわれることがあるので、プロトロンビン時間延長、アルブミン低下、コリンエステラーゼ低下、血小板減少等が認められた場合には投与を中止すること。
11.1.4 脱水症状（頻度不明注1））
11.1.5 重篤な腸炎（頻度不明注1））
11.1.6 白質脳症等を含む精神神経障害（頻度不明注1））
白質脳症（意識障害、小脳失調、認知症様症状等を主症状とする）や意識障害、失見当識、傾眠、記憶力低下、錐体外路症状、言語障害、四肢麻痺、歩行障害、尿失禁、知覚障害等があらわれることがある。
11.1.7 狭心症（頻度不明注1））、心筋梗塞（頻度不明注1））、不整脈（頻度不明注1））
狭心症、心筋梗塞、不整脈（心室頻拍等を含む）があらわれることがあるので、胸痛、失神、息切れ、動悸、心電図異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［9.1.3参照］
11.1.8 急性腎障害（頻度不明注1））、ネフローゼ症候群（頻度不明注1））
11.1.9 嗅覚脱失（頻度不明注1））
嗅覚障害があらわれ、嗅覚脱失まで至ることがある。
11.1.10 間質性肺炎（頻度不明注1））
間質性肺炎（初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を行い、副腎皮質ホルモン剤の投与など適切な処置を行うこと。
11.1.11 急性膵炎（頻度不明注1））
腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.1.12 重篤な口内炎（頻度不明注1））、消化管潰瘍（頻度不明注1））、消化管出血（頻度不明注1））［9.1.4参照］
11.1.13 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明注1））、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明注1））
11.1.14 ショック（頻度不明注1））、アナフィラキシー（頻度不明注1））
発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
注1）テガフール・ウラシル配合剤又はレボホリナート・フルオロウラシル療法において認められた副作用のため、本療法においては頻度不明。
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 0.1〜5％未満 | 頻度不明注1） | |
| 血液 | 赤血球減少、血色素減少、ヘマトクリット値減少、好中球減少、好酸球増多、リンパ球減少 | 好塩基球増多 | 平均赤血球容積（MCV）増加 |
| 肝臓 | 肝機能障害（AST、ALTの上昇等）、総ビリルビン上昇、Al-P上昇 | 黄疸、脂肪肝 | |
| 腎臓 | 蛋白尿 | 腎機能障害（BUN、クレアチニンの上昇等） | 血尿 |
| 消化器 | 食欲不振、悪心・嘔吐、下痢、口内炎、便秘、味覚異常 | 腹痛、心窩部痛、腹部膨満感、胃不快感、胃重感、舌炎、口唇炎 | 胸やけ、口角炎、口渇、胃炎、嚥下困難、腹鳴 |
| 精神神経系 | 倦怠感 | 頭痛、頭重感、耳鳴 | 眩暈、しびれ、興奮、末梢性ニューロパチー |
| 皮膚注2） | 色素沈着 | 皮膚炎、皮膚の乾燥、手足症候群 | 皮膚びらん、角化、紅潮、光線過敏症、水疱、DLE様皮疹、爪の異常、脱毛、浮腫 |
| 過敏症 | 発疹、そう痒 | 蕁麻疹、発赤 | |
| 循環器 | 動悸、胸痛、胸内苦悶感、心電図異常（ST上昇等） | ||
| その他 | 総蛋白低下、LDH上昇、発熱、血糖値上昇、糖尿、血清ナトリウム低下、血清カルシウム低下 | 頻尿、血清カリウム上昇、血清カリウム低下、血清クロール上昇、血清クロール低下、血清カルシウム上昇 | 血痰、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、無月経、関節痛、灼熱感、結膜充血、咳・痰、血清尿酸値上昇、女性型乳房、筋肉痛、CK上昇 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 本剤と併用されるテガフール・ウラシル配合剤を投与した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。
15.1.2 フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。
15.1.3 葉酸の投与により、ビタミンB12欠乏による巨赤芽球性貧血（悪性貧血等）が隠蔽されるとの報告がある。
15.2 非臨床試験に基づく情報
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
16.1.2 生物学的同等性試験
ホリナート錠25mg「トーワ」とロイコボリン錠25mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ホリナートとして25mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中l-ホリナート濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)〜log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。3)
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
| AUC0-2.5（ng・hr/mL） | Cmax（ng/mL） | Tmax（hr） | T1/2（hr） | |
| ホリナート錠25mg「トーワ」 | 13.26±3.67 | 16.26±5.09 | 0.41±0.09 | 0.62±0.08 |
| ロイコボリン錠25mg | 14.12±6.06 | 16.38±6.91 | 0.45±0.14 | 0.61±0.08 |
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
癌患者にクロスオーバー法で、空腹時及び食後（高脂肪食摂取後）にホリナート30mg及びテガフール・ウラシル配合剤（テガフール200mg相当量）を投与した場合、空腹時に比べて食後投与時のウラシルのAUC、テガフールから変換されたフルオロウラシルのAUCはそれぞれ66％、37％減少し、ホリナートのAUCは61％上昇した。一方、テガフールのAUCには著明な変化は認められなかった。4)［7.参照］
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 ブリッジング試験
(1)ホリナート・テガフール・ウラシル療法の国内臨床試験における結腸・直腸癌に対する奏効率は36.4％（16／44例）であった。
また、本療法の承認時の国内臨床試験における副作用評価可能症例数は44例であり、主な副作用は次のとおりであった。1)5)
また、本療法の承認時の国内臨床試験における副作用評価可能症例数は44例であり、主な副作用は次のとおりであった。1)5)
| 副作用 | 発現率 | 副作用 | 発現率 |
| 下痢 （グレード3a）） | 38.6％ （9.1％） | 口内炎 （グレード3a）） | 34.1％ （4.5％） |
| 食欲不振 | 31.8％ | 悪心 | 29.5％ |
| 倦怠感 | 29.5％ | 色素沈着 | 18.2％ |
| 白血球減少 | 25.0％ | 好中球減少 | 27.3％ |
| 赤血球減少 （グレード3a）） | 50.0％ （4.5％） | ヘマトクリット値減少 | 40.9％ |
| 血小板減少 （グレード3a）） | 4.5％ （2.3％） | AST上昇 （グレード3a）以上） | 29.5％ （2.3％） |
| ALT上昇 （グレード3a）以上） | 36.4％ （2.3％） | 総ビリルビン上昇 （グレード3a）） | 47.7％ （2.3％） |
(2)ホリナート・テガフール・ウラシル療法の外国臨床試験における結腸・直腸癌に対する奏効率は34.1％（15／44例）であった。
承認時の副作用評価可能症例数は45例であり、主な副作用は、下痢68.9％（31／45例）、倦怠感66.7％（30／45例）、悪心64.4％（29／45例）、嘔吐31.1％（14／45例）、腹痛26.7％（12／45例）であった。このうちグレード3a）以上の副作用は、下痢22.2％（10／45例）、腹痛6.7％（3／45例）、悪心及び嘔吐4.4％（2／45例）であった。また、結腸・直腸癌を対象とした2種類の第III相比較試験では、本療法施行例594例中575例（96.8％）に有害事象が認められ、主な有害事象は下痢、悪心・嘔吐、無力症、腹痛等であった。1)6)7)8)9)10)11)
承認時の副作用評価可能症例数は45例であり、主な副作用は、下痢68.9％（31／45例）、倦怠感66.7％（30／45例）、悪心64.4％（29／45例）、嘔吐31.1％（14／45例）、腹痛26.7％（12／45例）であった。このうちグレード3a）以上の副作用は、下痢22.2％（10／45例）、腹痛6.7％（3／45例）、悪心及び嘔吐4.4％（2／45例）であった。また、結腸・直腸癌を対象とした2種類の第III相比較試験では、本療法施行例594例中575例（96.8％）に有害事象が認められ、主な有害事象は下痢、悪心・嘔吐、無力症、腹痛等であった。1)6)7)8)9)10)11)
a）グレード分類はNCI-CTC（1998年）を基準とした。
17.1.2 海外第III相比較試験
結腸・直腸癌を対象にホリナート・フルオロウラシル療法（ホリナート注射剤とフルオロウラシル注射剤の併用療法、5-FU/LV）と本療法（ホリナート・テガフール・ウラシル療法、UFT/LV）との非盲検デザインの2つの第III相比較試験を実施した。
(1)
生存期間の同等性検証を主目的とした試験の結果は以下のとおりで、生存期間はUFT/LVと5-FU/LVで同等であった。7)8)
| 生存期間 | 病勢進行までの期間 | |||
| UFT/LVa） | 5-FU/LVb） | UFT/LV | 5-FU/LV | |
| 例数 | 409 | 407 | 409 | 407 |
| 中央値（月） （95％信頼区間） | 12.4 （11.2，13.6） | 13.4 （11.6，15.4） | 3.5 （3.0，4.4） | 3.8 （3.6，5.0） |
| ハザード比c） （95％信頼区間） | 0.964 （0.826，1.125）d） | 0.823 （0.708，0.958）e） | ||
| 層併合ログランク検定f） | p＝0.630 | p＝0.011 | ||
なお、本試験における5-FU/LVは国内で承認されているレボホリナート・フルオロウラシル療法の用法・用量と異なる。
(2)
病勢進行までの期間の優越性検証を主目的とした試験の結果は以下のとおりで、病勢進行までの期間はUFT/LVと5-FU/LVで有意差は認められなかった。9)10)
| 生存期間 | 病勢進行までの期間 | |||
| UFT/LVa） | 5-FU/LVb） | UFT/LV | 5-FU/LV | |
| 例数 | 190 | 190 | 190 | 190 |
| 中央値（月） （95％信頼区間） | 12.2 （10.4，13.8） | 10.3 （8.2，13.0） | 3.4 （2.6，3.8） | 3.3 （2.5，3.7） |
| ハザード比c） （95％信頼区間） | 1.144 （0.920，1.424） | 0.941 （0.753，1.175） | ||
| 層併合ログランク検定d） | p＝0.227 | p＝0.591 | ||
なお、本試験における5-FU/LVは国内で承認されているレボホリナート・フルオロウラシル療法の用法・用量と異なる。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
テガフール・ウラシルはフルオロウラシルのプロドラッグであるテガフールにフルオロウラシルの分解阻害作用を有するウラシルをモル比1：4（テガフール：ウラシル）で配合した抗悪性腫瘍剤である。ホリナートの光学活性体（l体）であるレボホリナートはBiochemical Modulationによりフルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。フルオロウラシルは活性代謝物であるフルオロデオキシウリジン一リン酸（FdUMP）が、チミジル酸合成酵素（Thymidylate synthase：TS）と結合し、TS活性を阻害することにより、チミジル酸合成を抑制しDNA合成を阻害する。レボホリナートは細胞内で還元され、5,10-CH2-THFとなる。この5,10-CH2-THFはFdUMP、TSと強固な三元複合体（Ternary complex）を形成し、TSの解離を遅延させることにより、フルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。従って、ホリナートとテガフール・ウラシルの併用により、テガフールの分解産物であるフルオロウラシルの抗腫瘍効果が増強される。12)
18.2 抗腫瘍効果
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ホリナートカルシウム水和物
| 一般的名称 | ホリナートカルシウム水和物 |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Calcium Folinate Hydrate |
| 化学名 | Monocalcium N-(4-{[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydropteridin-6-yl)methyl]amino}benzoyl)-L-glutamate hydrate |
| 分子式 | C20H21CaN7O7・xH2O |
| 物理化学的性状 | 白色〜淡黄色の結晶性の粉末である。水にやや溶けにくく、メタノール又はエタノール（99.5）にほとんど溶けない。 |
| KEGG DRUG |
|
21. 承認条件
結腸・直腸癌に対するホリナート・テガフール・ウラシル療法の有効性及び安全性の更なる明確化を目的とした十分なサンプルサイズを持つ無作為化比較試験を国内で実施すること。
22. 包装
42錠［21錠×2：PTP］
23. 主要文献
- Shirao K,et al., J Clin Oncol., 22 (17), 3466-3474, (2004) »PubMed
- 薬物動態パラメータ（ユーゼル錠・ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ヘ.2.（5）.1））
- 中川 美聡ほか, 臨床医薬, 33 (3), 277-286, (2017)
- Damle B,et al., Clin Cancer Res., 7 (3), 517-523, (2001) »PubMed
- 国内ブリッジング試験（ユーゼル錠・ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ト.3）
- 海外ブリッジング試験（ユーゼル錠・ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ト.3）
- Douillard J Y,et al., J Clin Oncol., 20 (17), 3605-3616, (2002) »PubMed
- 生存期間をエンドポイントとした臨床第III相試験（ユーゼル錠・ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ト.2.（1））
- Carmichael J,et al., J Clin Oncol., 20 (17), 3617-3627, (2002) »PubMed
- 病勢進行までの期間（TTP）をエンドポイントとした臨床第III相試験（ユーゼル錠・ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ト.2.（2））
- 大規模臨床第III相試験の結果の統合（ユーゼル錠・ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ト.2.（3））
- 薬理作用（ユーゼル錠・ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ホ.総括）
- フルオロウラシルの抗腫瘍効果に対する効果増強濃度検討（in vitro）（ユーゼル錠・ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ホ.1.（5））
- UFTの抗腫瘍効果に対する効果増強用量の検討（KM20C）（ユーゼル錠・ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ホ.1.（1））
- UFTの抗腫瘍効果に対する効果増強の検討（KM12C、Co-3）（ユーゼル錠・ロイコボリン錠：2003年7月17日承認、申請資料概要ホ.1.（2））
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
東和薬品株式会社
学術部DIセンター
〒570-0081
大阪府守口市日吉町2丁目5番15号
電話：0120-108-932
FAX：06-7177-7379
製品情報問い合わせ先
東和薬品株式会社
学術部DIセンター
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26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
東和薬品株式会社
大阪府門真市新橋町2番11号