医薬品情報
| 総称名 | ミルタザピン |
|---|---|
| 一般名 | ミルタザピン |
| 欧文一般名 | Mirtazapine |
| 製剤名 | ミルタザピン錠 |
| 薬効分類名 | ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ剤 |
| 薬効分類番号 | 1179 |
| ATCコード | N06AX11 |
| KEGG DRUG |
D00563
ミルタザピン
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2024年1月 改訂（第1版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| ミルタザピン錠15mg「日新」 （後発品） | Mirtazapine Tablets 15mg"NISSIN" | 日新製薬－山形 | 1179051F1169 | 13.3円／錠 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| ミルタザピン錠30mg「日新」 （後発品） | Mirtazapine Tablets 30mg"NISSIN" | 日新製薬－山形 | 1179051F2165 | 24.4円／錠 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
4. 効能または効果
うつ病・うつ状態
5. 効能または効果に関連する注意
6. 用法及び用量
通常、成人にはミルタザピンとして1日15mgを初期用量とし、15〜30mgを1日1回就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状に応じ1日45mgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて1日用量として15mgずつ行うこと。
7. 用法及び用量に関連する注意
本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら投与すること。
8. 重要な基本的注意
8.1 うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。［5.1、8.2-8.4、9.1.1、9.1.2、15.1.1参照］
8.2 不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、躁病等があらわれることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されている。患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、これらの症状の増悪が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと。［5.1、8.1、8.3、8.4、9.1.1-9.1.4、15.1.1参照］
8.3 自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、1回分の処方日数を最小限にとどめること。［5.1、8.1、8.2、8.4、9.1.1、9.1.2、15.1.1参照］
8.4 家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。［5.1、8.1-8.3、9.1.1-9.1.4、15.1.1参照］
8.6 投与中止（突然の中止）により、不安、焦燥、興奮、浮動性めまい、錯覚感、頭痛及び悪心等があらわれることが報告されている。投与を中止する場合には、突然の中止を避け、患者の状態を観察しながら徐々に減量すること。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者
9.1.2 躁うつ病患者
9.1.3 脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者
9.1.4 衝動性が高い併存障害を有する患者
9.1.5 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者
痙攣発作を起こすことがある。
9.1.6 心疾患（心筋梗塞、狭心症、伝導障害等）又は低血圧のある患者
症状を悪化させるおそれがある。
9.1.7 QT延長又はその既往歴のある患者、著明な徐脈や低カリウム血症等がある患者
9.1.8 緑内障又は眼内圧亢進のある患者
症状を悪化させるおそれがある。本剤はノルアドレナリン放出を促進する。
9.1.9 排尿困難のある患者
症状を悪化させるおそれがある。本剤はノルアドレナリン放出を促進する。
9.2 腎機能障害患者
本剤のクリアランスが低下する可能性がある。［16.6.1参照］
9.3 肝機能障害患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠及び授乳期のラットに100mg/kg/日を経口投与（ヒトに45mgを投与したときの全身曝露量（AUC）の約2倍に相当）すると、着床後死亡率の上昇、出生児の体重増加抑制及び死亡率の増加が観察された。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続若しくは中止又は本剤投与の継続若しくは中止を検討すること。動物及びヒトで乳汁中に移行することが報告されている1)。
9.7 小児等
9.7.1 小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。［5.2参照］
9.7.2 海外で実施された7〜17歳の大うつ病性障害（DSM-IV注）における分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある。［5.2参照］
注）DSM-IV：American Psychiatric Association（米国精神医学会）のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th edition（DSM-IV精神疾患の診断・統計マニュアル）
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら、慎重に投与すること。血中濃度が上昇するおそれがある。［16.6.3参照］
10. 相互作用
相互作用序文
本剤は主として肝代謝酵素CYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4により代謝される。［16.4参照］
薬物代謝酵素用語
CYP1A2
薬物代謝酵素用語
CYP2D6
薬物代謝酵素用語
CYP3A4
10.1 併用禁忌
10.2 併用注意
| CYP3A4阻害剤 HIVプロテアーゼ阻害剤 アゾール系抗真菌薬（ケトコナゾール等） エリスロマイシン等 ［16.7.1参照］ | 本剤の作用を増強するおそれがある。また、これらの薬剤の投与中止後、本剤の作用が減弱するおそれがある。 | CYP3A4の阻害作用により、本剤の血漿中濃度が増大する可能性がある。 |
| CYP3A4誘導剤 カルバマゼピン フェニトイン リファンピシン等 ［16.7.2、16.7.3参照］ | 本剤の作用が減弱するおそれがある。また、これら薬剤の併用を中止する場合、本剤の作用が増強される可能性がある。 | CYP3A4の誘導作用により、本剤の血漿中濃度が減少する可能性がある。 |
| シメチジン ［16.7.4参照］ | 本剤の作用を増強するおそれがある。 | 複数のCYP分子種（CYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4等）の阻害作用により本剤の血漿中濃度が増大する可能性がある。 |
| 鎮静剤 ベンゾジアゼピン系薬剤等 ジアゼパム ［16.7.5参照］ | 鎮静作用が増強されるおそれがある。また、ジアゼパムとの併用により精神運動機能及び学習獲得能力が減退するとの報告がある。 | 相加的な鎮静作用を示すことが考えられる。 |
| アルコール （飲酒） ［16.7.6参照］ | 鎮静作用が増強されるおそれがある。本剤服用中は飲酒を避けさせることが望ましい。 | 相加的・相乗的な鎮静作用を示すことが考えられる。 |
| セロトニン作用薬 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 L-トリプトファン含有製剤 トリプタン系薬剤 トラマドール塩酸塩 リネゾリド メチルチオニニウム塩化物水和物（メチレンブルー） 炭酸リチウム等 セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 ［11.1.1、16.7.7、16.7.8参照］ | セロトニン症候群等が生じるおそれがあるので、注意して投与すること。 | セロトニン作用が増強するおそれがある。 |
| ワルファリンカリウム ［16.7.9参照］ | プロトロンビン時間が増加するおそれがあるので、プロトロンビン時間の国際標準比（INR）をモニターすることが望ましい。 | 機序不明 |
| QT延長を起こすことが知られている薬剤 ［9.1.7、11.1.7参照］ | QT延長、心室頻拍（torsade de pointesを含む）を起こすおそれがある。 | 併用によりQT延長作用が相加的に増加するおそれがある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 セロトニン症候群（頻度不明）
11.1.2 無顆粒球症、好中球減少症（いずれも頻度不明）
感染症の兆候がみられた場合など、必要に応じて血液検査を行うこと。
11.1.3 痙攣（頻度不明）
11.1.4 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。［9.3参照］
11.1.5 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）
低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。
11.1.6 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 1〜5％未満 | 1％未満 | 頻度不明 | |
| 全身症状 | 体重増加、倦怠感（15.2％） | 異常感、末梢性浮腫 | 胸痛、易刺激性、浮腫、末梢冷感、体重減少 | 疲労 |
| 内分泌 | 高プロラクチン血症、乳汁漏出症、女性化乳房 | |||
| 精神神経系 | 傾眠（50.0％）、浮動性めまい、頭痛 | 体位性めまい、感覚鈍麻、振戦、不眠症、構語障害 | 注意力障害、アカシジア、痙攣、悪夢、鎮静、錯感覚、下肢静止不能症候群、異常な夢、不安、軽躁、躁病 | 激越、錯乱、運動過多、ミオクローヌス、失神、幻覚、精神運動の不穏（運動過剰症）、嗜眠、口の錯感覚、せん妄、攻撃性、健忘 |
| 消化器 | 便秘（12.7％）、口渇（20.6％） | 上腹部痛、下痢、悪心、胃不快感、嘔吐、腹部膨満 | 腹痛、口内乾燥、おくび、口の感覚鈍麻 | 口腔浮腫、唾液分泌亢進 |
| 循環器 | 動悸、血圧上昇 | 心拍数増加 | 起立性低血圧、低血圧 | |
| 呼吸器 | しゃっくり | |||
| 血液 | ヘモグロビン減少、白血球減少、白血球増多、好酸球増多、好中球増多、リンパ球減少 | 再生不良性貧血、顆粒球減少、血小板減少症 | ||
| 皮膚 | 紅斑、多汗症、そう痒症、発疹 | 水疱 | ||
| 感覚器 | 視調節障害、眼瞼浮腫、視覚障害 | |||
| 肝臓 | AST上昇、ALT上昇（12.4％）、γ-GTP上昇 | Al-P上昇 | LDH上昇、ビリルビン上昇 | |
| 泌尿器 | 頻尿 | 尿糖陽性、尿蛋白陽性 | 尿閉、排尿困難 | |
| 生殖器 | 不正子宮出血 | 持続勃起症 | ||
| 骨格筋・結合組織 | 関節痛 | 筋肉痛、筋力低下、背部痛、四肢不快感 | CK上昇 | |
| その他 | 過食、食欲亢進、コレステロール上昇 | 食欲不振 |
13. 過量投与
13.1 症状
主な症状として頻脈、高血圧又は低血圧を伴う見当識障害及び鎮静作用等の中枢神経系の抑制が報告されている。
13.2 処置
特異的な解毒剤はない。必要に応じて、活性炭投与等の適切な処置を行うこと。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。［5.1、8.1-8.4、9.1.1、9.1.2参照］
15.1.2 主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
15.2 非臨床試験に基づく情報
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 生物学的同等性試験
＜ミルタザピン錠30mg「日新」＞
ミルタザピン錠30mg「日新」とリフレックス錠30mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ミルタザピンとして30mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)〜log(1.25)の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された4)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
| AUC0-72（ng・hr/mL） | Cmax（ng/mL） | Tmax（hr） | T1/2（hr） | |
| ミルタザピン錠30mg「日新」 | 711.04±160.60 | 85.15±30.70 | 1.6±1.3 | 18.6±3.2 |
| リフレックス錠30mg | 734.09±153.72 | 89.11±27.87 | 1.3±0.4 | 18.9±3.3 |
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.4 代謝
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害時の血漿中濃度
16.6.2 肝機能障害時の血漿中濃度
16.6.3 高齢者の血漿中濃度
16.7 薬物相互作用
16.7.1 ケトコナゾール
健康成人男性22例にミルタザピン30mgをケトコナゾール注1）（CYP3A4阻害薬）1日2回200mgの7日間反復経口投与の投与3日目に単回経口投与したところ、単独投与時に比べミルタザピンのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ42％及び52％増加した10)（外国人データ）。［10.2参照］
注1）経口剤国内未発売
16.7.2 カルバマゼピン
16.7.3 フェニトイン
16.7.4 シメチジン
16.7.5 ジアゼパム
16.7.6 エタノール
16.7.7 パロキセチン
16.7.8 炭酸リチウム
16.7.9 ワルファリン
16.8 その他
＜ミルタザピン錠15mg「日新」＞
ミルタザピン錠15mg「日新」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号）」に基づき、ミルタザピン錠30mg「日新」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた13)。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
ミルタザピンはセロトニン受容体拮抗薬である。5-HT2A受容体、5-HT2C受容体、および5-HT3受容体への親和性は高いが、ヒスタミンH1受容体への親和性と比べると低い14)。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ミルタザピン
| 一般的名称 | ミルタザピン |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Mirtazapine |
| 化学名 | (14bRS)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepine |
| 分子式 | C17H19N3 |
| 分子量 | 265.35 |
| 物理化学的性状 | 白色〜乳白色の結晶又は結晶性の粉末である。 |
| KEGG DRUG |
|
22. 包装
＜ミルタザピン錠15mg「日新」＞
100錠［10錠（PTP）×10］
500錠［10錠（PTP）×50］
500錠［バラ］
＜ミルタザピン錠30mg「日新」＞
100錠［10錠（PTP）×10］
23. 主要文献
- Kristensen,J.H.,et al., Br.J.Clin.Pharmacol., 63 (3), 322-327, (2007) »PubMed
- Ruigt,G.S.F.,et al., Eur.J.Clin.Pharmacol., 38 (6), 551-554, (1990) »PubMed
- 薬理試験（レメロン錠・リフレックス錠：2009年7月7日承認、申請資料概要2.6.2.2）
- 社内資料：生物学的同等性試験（錠30mg）
- Dahl,M.-L.,et al., Clin.Drug Invest., 13 (1), 37-46, (1997)
- マスバランス試験（レメロン錠・リフレックス錠：2009年7月7日承認、申請資料概要2.7.2.2）
- Bengtsson,F.,et al., Hum.Psychopharmacol.Clin.Exp., 13, 357-365, (1998)
- 肝機能低下の影響（レメロン錠・リフレックス錠：2009年7月7日承認、申請資料概要2.7.2.2）
- Timmer,C.J.,et al., Human psychopharmacology., 11, 497-509, (1996)
- 薬物相互作用（レメロン錠・リフレックス錠：2009年7月7日承認、申請資料概要2.7.2.2）
- Spaans,E.,et al., Eur.J.Clin.Pharmacol., 58, 423-429, (2002) »PubMed
- Sitsen,J.M.A.,et al., J.Psychopharmacol., 14 (2), 172-176, (2000) »PubMed
- 社内資料：生物学的同等性試験（錠15mg）
- Brunton,L.L.et al., グッドマン・ギルマン薬理書 第12版上巻（たか折修二ほか監訳）, 506, (2013), (東京：廣川書店)
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
日新製薬株式会社
安全管理部
〒994-0069
山形県天童市清池東二丁目3番1号
電話：023-655-2131
FAX：023-655-3419
Email：d-info@yg-nissin.co.jp
製品情報問い合わせ先
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Email：d-info@yg-nissin.co.jp
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
日新製薬株式会社
山形県天童市清池東二丁目3番1号