医薬品情報
| 総称名 | ダルベポエチンアルファBS |
|---|---|
| 一般名 | ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］ |
| 欧文一般名 | Darbepoetin Alfa(Genetical Recombination)[Darbepoetin Alfa Biosimilar 2] |
| 製剤名 | ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］製剤 |
| 薬効分類名 | 持続型赤血球造血刺激因子製剤 |
| 薬効分類番号 | 3999 |
| ATCコード | B03XA02 |
| KEGG DRUG |
D03651
ダルベポエチンアルファ
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2020年6月 改訂（第2版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| ダルベポエチンアルファBS注5μgシリンジ「三和」 （後発品） | Darbepoetin Alfa BS Syringe for Injection"SANWA" | 三和化学研究所 | 3999454G1026 | 489円／筒 | 生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| ダルベポエチンアルファBS注10μgシリンジ「三和」 （後発品） | Darbepoetin Alfa BS Syringe for Injection"SANWA" | 三和化学研究所 | 3999454G2022 | 867円／筒 | 生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| ダルベポエチンアルファBS注15μgシリンジ「三和」 （後発品） | Darbepoetin Alfa BS Syringe for Injection"SANWA" | 三和化学研究所 | 3999454G3029 | 1079円／筒 | 生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| ダルベポエチンアルファBS注20μgシリンジ「三和」 （後発品） | Darbepoetin Alfa BS Syringe for Injection"SANWA" | 三和化学研究所 | 3999454G4025 | 1523円／筒 | 生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| ダルベポエチンアルファBS注30μgシリンジ「三和」 （後発品） | Darbepoetin Alfa BS Syringe for Injection"SANWA" | 三和化学研究所 | 3999454G5021 | 2201円／筒 | 生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| ダルベポエチンアルファBS注40μgシリンジ「三和」 （後発品） | Darbepoetin Alfa BS Syringe for Injection"SANWA" | 三和化学研究所 | 3999454G6028 | 2651円／筒 | 生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| ダルベポエチンアルファBS注60μgシリンジ「三和」 （後発品） | Darbepoetin Alfa BS Syringe for Injection"SANWA" | 三和化学研究所 | 3999454G7024 | 3860円／筒 | 生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| ダルベポエチンアルファBS注120μgシリンジ「三和」 （後発品） | Darbepoetin Alfa BS Syringe for Injection"SANWA" | 三和化学研究所 | 3999454G8020 | 6969円／筒 | 生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| ダルベポエチンアルファBS注180μgシリンジ「三和」 （後発品） | Darbepoetin Alfa BS Syringe for Injection"SANWA" | 三和化学研究所 | 3999454G9027 | 9309円／筒 | 生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
本剤の成分又はエリスロポエチン製剤に過敏症の患者
4. 効能または効果
5. 効能または効果に関連する注意
5.1 本剤の投与は貧血症に伴う日常生活活動の支障が認められる患者に限定すること。なお、投与初期における投与対象は、血液透析患者ではヘモグロビン濃度で10g/dL（ヘマトクリット値で30％）未満を目安とし、活動性の高い比較的若年の血液透析患者、腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者ではヘモグロビン濃度で11g/dL（ヘマトクリット値で33％）未満を目安とする。
5.2 本剤の投与に際しては、腎性貧血であることを確認し、他の貧血症（失血性貧血、汎血球減少症等）には投与しないこと。
6. 用法及び用量
6.1 血液透析患者
・初回用量
成人
通常、成人にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、週1回20μgを静脈内投与する。
小児
通常、小児にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、週1回0.33μg/kg（最高20μg）を静脈内投与する。
・エリスロポエチン（エポエチン アルファ（遺伝子組換え）、エポエチン ベータ（遺伝子組換え）等）製剤からの切替え初回用量
成人
通常、成人にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、週1回15〜60μgを静脈内投与する。
・維持用量
成人
貧血改善効果が得られたら、通常、成人にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、週1回15〜60μgを静脈内投与する。週1回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での1回の投与量の2倍量を開始用量として、2週に1回投与に変更し、2週に1回30〜120μgを静脈内投与することができる。
小児
貧血改善効果が得られたら、通常、小児にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、週1回5〜60μgを静脈内投与する。週1回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での1回の投与量の2倍量を開始用量として、2週に1回投与に変更し、2週に1回10〜120μgを静脈内投与することができる。
なお、いずれの場合も貧血症状の程度、年齢等により適宜増減するが、最高投与量は、1回180μgとする。
6.2 腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者
・初回用量
成人
通常、成人にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回30μgを皮下又は静脈内投与する。
小児
通常、小児にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回0.5μg/kg（最高30μg）を皮下又は静脈内投与する。
・エリスロポエチン（エポエチン アルファ（遺伝子組換え）、エポエチン ベータ（遺伝子組換え）等）製剤からの切替え初回用量
成人
通常、成人にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回30〜120μgを皮下又は静脈内投与する。
小児
通常、小児にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回10〜60μgを皮下又は静脈内投与する。
・維持用量
成人
貧血改善効果が得られたら、通常、成人にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回30〜120μgを皮下又は静脈内投与する。2週に1回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での1回の投与量の2倍量を開始用量として、4週に1回投与に変更し、4週に1回60〜180μgを皮下又は静脈内投与することができる。
小児
貧血改善効果が得られたら、通常、小児にはダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回5〜120μgを皮下又は静脈内投与する。2週に1回投与で貧血改善が維持されている場合には、その時点での1回の投与量の2倍量を開始用量として、4週に1回投与に変更し、4週に1回10〜180μgを皮下又は静脈内投与することができる。
なお、いずれの場合も貧血症状の程度、年齢等により適宜増減するが、最高投与量は、1回180μgとする。
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 貧血改善効果の目標値は学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること。
7.2 小児の初回用量
7.2.1 血液透析患者
通常、小児には下表を参考に、ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、週1回5〜20μgを静脈内投与する1)。
| 体重 | 本剤投与量 |
| 30kg未満 | 5μg |
| 30kg以上40kg未満 | 10μg |
| 40kg以上60kg未満 | 15μg |
| 60kg以上 | 20μg |
7.2.2 腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者
通常、小児には下表を参考に、ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］として、2週に1回5〜30μgを皮下又は静脈内投与する1)。
| 体重 | 本剤投与量 |
| 20kg未満 | 5μg |
| 20kg以上30kg未満 | 10μg |
| 30kg以上40kg未満 | 15μg |
| 40kg以上60kg未満 | 20μg |
| 60kg以上 | 30μg |
7.3 切替え初回用量
以下の患者には下表を参考に、切替え前のエリスロポエチン製剤投与量から本剤の投与量及び投与頻度を決定し、切り替えること。
なお、小児に対して1回3μg/kgを超えて投与する場合、慎重に投与すること（小児に対して1回3μg/kgを超える使用経験はない）。
なお、小児に対して1回3μg/kgを超えて投与する場合、慎重に投与すること（小児に対して1回3μg/kgを超える使用経験はない）。
・エリスロポエチン製剤が週2回あるいは週3回投与されている患者
切替え前1週間のエリスロポエチン製剤投与量を合計し、下表を参考に本剤の初回用量を決定し、週1回から投与を開始する。
・エリスロポエチン製剤が週1回あるいは2週に1回投与されている患者
切替え前2週間のエリスロポエチン製剤投与量を合計し、下表を参考に本剤の初回用量を決定し、2週に1回から投与を開始する。
| 本剤投与量 | ||
| 切替え前1週間あるいは2週間のエリスロポエチン製剤投与量の合計（小児は切替え前2週間） | 成人 | 小児 |
| 3000IU未満 | 15μg | 10μg |
| 3000IU | 15μg | |
| 4500IU | 20μg | 20μg |
| 6000IU | 30μg | 30μg |
| 9000IU | 40μg | 40μg |
| 12000IU | 60μg | 60μg |
7.4 投与量調整
投与初期にヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値に適度な上昇がみられなかった場合や、維持投与期にヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値が2週連続して目標範囲から逸脱した場合など、用量調整が必要な場合には、下表を参考に投与量を増減すること。なお、増量する場合には原則として1段階ずつ行うこと。
また、小児に対して1回3μg/kgを超えて投与する場合、慎重に投与すること。
また、小児に対して1回3μg/kgを超えて投与する場合、慎重に投与すること。
| 段階 | 本剤投与量 |
| 1 | 15μg |
| 2 | 30μg |
| 3 | 60μg |
| 4 | 90μg |
| 5 | 120μg |
| 6 | 180μg |
| 段階 | 本剤投与量 |
| 1 | 5μg |
| 2 | 10μg |
| 3 | 15μg |
| 4 | 20μg |
| 5 | 30μg |
| 6 | 40μg |
| 7 | 50μg |
| 8 | 60μg |
| 9 | 80μg |
| 10 | 100μg |
| 11 | 120μg |
| 12 | 140μg |
| 13 | 160μg |
| 14 | 180μg |
7.5 投与間隔変更時
7.5.1 本剤の投与間隔を変更する際には、投与間隔を延長する前のヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値の推移を十分に観察し、同一の投与量でヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値が安定した推移を示していることを確認した上で、週1回から2週に1回あるいは2週に1回から4週に1回に変更すること。変更後にはヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値の推移を確認し、適宜調整を行うこと。
7.5.2 1回あたり180μgを投与してもヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値が目標範囲に達しない場合には、投与量を1/2とし、投与頻度を2週に1回から週1回あるいは4週に1回から2週に1回に変更すること。
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤投与により抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがあるので、本剤投与中に貧血の改善がない、あるいは悪化する場合等は同疾患を疑うこと。［11.1.6参照］
8.2 本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。
8.3 ショック等の反応を予測するため十分な問診をすること。投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。また、投与開始から投与終了後まで、患者を安静な状態に保たせ、十分な観察を行うこと。特に、投与開始直後は注意深く観察すること。なお、投与開始時あるいは休薬後の初回投与時には、本剤の少量を静脈内あるいは皮内に注入し、異常反応の発現しないことを確認後、全量を投与することが望ましい。［11.1.5参照］
8.4 本剤投与中は、ヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、学会のガイドライン等、最新の情報を参考にして、必要以上の造血作用（血液透析患者においてはヘモグロビン濃度で12g/dL超あるいはヘマトクリット値で36％超を目安とする）があらわれないように十分注意すること。
腎性貧血の治療におけるヘモグロビン濃度に関連して、以下の臨床試験成績が報告されている。
腎性貧血の治療におけるヘモグロビン濃度に関連して、以下の臨床試験成績が報告されている。
・心不全や虚血性心疾患を合併する血液透析患者において、目標ヘモグロビン濃度を14g/dL（ヘマトクリット値42％）に維持した群では、10g/dL（ヘマトクリット値30％）前後に維持した群に比べて死亡率が高い傾向が示されたとの報告がある2)。
・保存期慢性腎臓病患者における腎性貧血に対する赤血球造血刺激因子製剤による治療について、目標ヘモグロビン濃度を13.5g/dLに設定した患者では、11.3g/dLに設定した患者に比較して、有意に死亡及び心血管系障害の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある3)。
・2型糖尿病で腎性貧血を合併している保存期慢性腎臓病患者において、目標ヘモグロビン濃度を13.0g/dLに設定して赤血球造血刺激因子製剤が投与された患者とプラセボが投与された患者（ヘモグロビン濃度が9.0g/dLを下回った場合に赤血球造血刺激因子製剤を投与）を比較したところ、赤血球造血刺激因子製剤群ではプラセボ群に比較して有意に脳卒中の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある4)。
8.5 本剤投与開始時及び用量変更時には、ヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値が目標範囲に到達し、安定するまでは週1回から2週に1回程度ヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を確認すること。必要以上の造血作用を認めた場合は、休薬等の適切な処置をとること。
8.6 本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症が報告されているので、血圧、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値等の推移に十分注意しながら投与すること。特に、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値は徐々に上昇させるよう注意すること。また、本剤は持続型製剤であり、エリスロポエチン製剤と比較して造血作用が長時間持続する。臨床試験において、投与中止後もヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値の低下に時間を要する症例が認められていることから、ヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値が回復するまで観察を十分に行うこと。［9.1.2、11.1.4参照］
8.7 本剤投与により高カリウム血症を認める場合があるので、食事管理を適切に行うこと。
8.8 血液透析患者においては、本剤投与によりシャントの閉塞や血液透析装置内の残血を認める場合があるので、シャントや血液透析装置内の血流量には十分注意すること。このような場合にはシャントの再造設、抗凝固剤の増量等の適切な処置をとること。
8.9 保存期慢性腎臓病患者に対し本剤を投与する場合には、以下の点を考慮すること。
・水分の調節が困難であるので、水分量と電解質の収支及び腎機能並びに血圧等の観察を十分行うこと。
・慢性腎臓病の進展に伴い、本剤の貧血改善効果が減弱する可能性があるので、本剤投与中は血清クレアチニン濃度やクレアチニンクリアランス等の経過を適宜観察し、増量あるいは投与中止等の適切な処置をとること。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はその既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者
9.1.2 高血圧症の患者
9.1.3 薬物過敏症の既往歴のある患者
9.1.4 アレルギー素因のある患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット及びウサギ）で胎児・出生児の発育の遅延が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
9.7.1 低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
本剤の投与に際しては血圧及びヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値等を頻回に測定し、投与量又は投与回数を適宜調節すること。一般に高齢者では生理機能が低下しており、また高血圧症等の循環器系疾患を合併することが多い。
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 脳梗塞（0.8％）［9.1.1参照］
11.1.2 脳出血（0.1％）
11.1.3 肝機能障害、黄疸（0.1％）
AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。
11.1.5 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
ショック、アナフィラキシー（じん麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）があらわれることがある。［8.3参照］
11.1.6 赤芽球癆（頻度不明）
抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、エリスロポエチン製剤への切替えは避けること。［8.1参照］
11.1.7 心筋梗塞、肺梗塞（各0.1％未満注））［9.1.1参照］
注）発現頻度はネスプ注射液プラシリンジの特定使用成績調査に基づく
11.2 その他の副作用
| 1％以上 | 0.5〜1％未満 | 0.5％未満 | 頻度不明 | |
| 循環器 | 血圧上昇（16.2％） | 不整脈 | 狭心症・心筋虚血、透析時低血圧、動悸、閉塞性動脈硬化症 | |
| 皮膚 | そう痒症、発疹 | |||
| 肝臓 | 肝機能異常（Al-P上昇、γ-GTP上昇、AST上昇、ALT上昇、ビリルビン上昇） | 胆嚢ポリープ | ||
| 代謝 | 血清カリウム上昇、尿酸上昇、貯蔵鉄減少、血中リン上昇、食欲減退、二次性副甲状腺機能亢進症 | |||
| 血液 | 好酸球増多、血小板減少 | リンパ球減少、白血球減少、白血球増多 | ||
| 腎臓・泌尿器 | 腎機能の低下（BUN、クレアチニンの上昇等） | 血尿 | ||
| 消化器 | 腹痛、嘔気・嘔吐、胃炎、十二指腸炎 | |||
| 感覚器 | 頭痛、倦怠感 | めまい、不眠症、味覚異常、感音性難聴 | ||
| 眼 | 硝子体出血、結膜炎 | |||
| その他 | シャント血栓・閉塞、LDH上昇 | 透析回路内残血、筋骨格痛、シャント部疼痛、発熱、胸部不快感、浮腫、止血不良、糖尿病性壊疽 | 熱感・ほてり感 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
他剤との混注を行わないこと。
14.2 薬剤投与時の注意
プランジャーロッドの無理な操作はしないこと。またバックストップは、投与終了後まで外さないこと。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
＜本剤＞
(1)健康成人静脈内投与
本剤60μg及び先行バイオ医薬品（ネスプ注射液60μgプラシリンジ）をクロスオーバー法によりそれぞれ1μg/kgの用量で健康成人男性に空腹時単回静脈内投与して血清中の薬物濃度を測定した。得られたAUC0-288hにおける本剤と先行バイオ医薬品の幾何平均値の比における点推定値は1.174、90％信頼区間は1.121〜1.230であり、生物学的同等性の判定基準（0.80〜1.25）を満たし、両剤の同等性が確認された10)。
本剤又は先行バイオ医薬品の単回静脈投与後の血清中薬物濃度推移
（平均値±標準偏差）
| t1/2（h） | AUC0-288h（ng・h/mL） | C0（ng/mL） | |
| 本剤（n＝12） | 61.2±31.7 | 618±98.0 | 24.7±3.03 |
| 先行バイオ医薬品（n＝12） | 38.7±32.0 | 526±85.4 | 24.2±2.63 |
(2)健康成人皮下投与
本剤60μg及び先行バイオ医薬品（ネスプ注射液60μgプラシリンジ）をクロスオーバー法によりそれぞれ1μg/kgの用量で健康成人男性に空腹時単回皮下投与して血清中の薬物濃度を測定した。得られたAUC0-288h、Cmaxにおける本剤と先行バイオ医薬品の幾何平均値の比における点推定値は1.161、1.000、90％信頼区間は1.119〜1.205、0.944〜1.060であり、生物学的同等性の判定基準（0.80〜1.25）を満たし、両剤の同等性が確認された11)。
本剤又は先行バイオ医薬品の単回皮下投与後の血清中薬物濃度推移
（平均値±標準偏差）
| t1/2（h） | AUC0-288h（ng・h/mL） | Cmax（ng/mL） | |
| 本剤（n＝76） | 98.2±65.3 | 242±65.9 | 2.73±1.03 |
| 先行バイオ医薬品（n＝76） | 86.8±79.8 | 209±61.0 | 2.75±1.22 |
＜ネスプ注射液プラシリンジ＞
(3)慢性腎臓病患者（成人）への静脈内投与
血液透析患者にネスプ注射液プラシリンジ10〜180μgを単回静脈内投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。血清中濃度は、投与量にほぼ比例して高くなり、その推移は二相性の消失を示した。また、AUCは投与量にほぼ比例して増加した12)13)。
血液透析患者に単回静脈内投与したときの血清中濃度推移
（平均値±標準偏差）
| 投与量（μg） | 被験者数 | AUC0-∞（ng・h/mL） | t1/2（h） | CL（mL/h） | Vss（mL） |
| 10 | 9 | 125.2±39.3 | 38.59±18.48 | 87.49±28.32 | 3970±826 |
| 20 | 10 | 268.2±56.8 | 34.54±6.42 | 77.21±14.15 | 3330±593 |
| 40 | 10 | 602.8±159 | 32.11±5.44 | 70.13±16.50 | 2851±476 |
| 60 | 10 | 817.6±133.3 | 32.58±5.33 | 75.17±12.28 | 3184±592 |
| 90 | 10注） | 1465.9±335.4 | 45.37±13.23 | 64.07±13.22 | 2947±623 |
| 120 | 10注） | 2075.2±419.9 | 48.67±10.02 | 59.85±11.33 | 2962±560 |
| 180 | 10注） | 3540.9±694.2 | 47.02±6.31 | 52.69±10.83 | 2785±545 |
(4)慢性腎臓病患者（成人）への皮下投与
保存期慢性腎臓病患者にネスプ注射液プラシリンジ20〜180μgを単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。血清中濃度は、投与量にほぼ比例して上昇し、AUCは投与量にほぼ比例して増加した14)。
保存期慢性腎臓病患者に単回皮下投与したときの血清中濃度推移
（平均値±標準偏差）
| 投与量（μg） | 被験者数 | tmax（h） | Cmax（ng/mL） | AUC0-∞（ng・h/mL） | t1/2（h） |
| 20 | 8 | 45.0±5.5 | 0.882±0.276 | 137.7±41.3 | 95.61±31.13 |
| 40 | 8 | 52.5±16.9 | 1.521±0.866 | 247.2±104.9 | 98.28±26.86 |
| 90 | 8 | 46.5±4.2 | 4.356±1.964 | 651.6±262.6 | 77.09±34.30 |
| 180 | 8 | 52.5±18.1 | 11.641±4.657 | 1675.4±668.0 | 82.82±16.27 |
(5)慢性腎臓病患者（小児）への静脈内又は皮下投与
血液透析及び腹膜透析患児に体重別にネスプ注射液プラシリンジ5〜20μgを単回静脈内投与、腹膜透析及び保存期慢性腎臓病患児に体重別にネスプ注射液プラシリンジ5〜20μgを単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである15)。
慢性腎臓病患児に単回静脈内又は皮下投与したときの血清中濃度推移
（平均値±標準偏差）
| 被験者数 | AUC0-∞（ng・h/mL） | t1/2（h） | CL（mL/h/kg） | Vss（mL/kg） |
| 7 | 263.7±118.2 | 26.25±9.14 | 1.77±0.74 | 50.7±9.3 |
| 被験者数 | tmax（h） | Cmax（ng/mL） | AUC0-∞（ng・h/mL） | t1/2（h） |
| 8 | 24.47±19.72 | 1.704±0.755 | 141.1±33.4 | 46.73±19.74 |
16.1.2 反復投与
＜ネスプ注射液プラシリンジ＞
(1)慢性腎臓病患者（成人）への静脈内又は皮下投与
血液透析患者にネスプ注射液プラシリンジ10〜60μgを28週間反復静脈内投与した結果、最終投与時の薬物動態は初回投与時に比べ変化は認められなかった。透析施行中の腎性貧血患者及び保存期慢性腎臓病患者にネスプ注射液プラシリンジ10〜180μgを反復静脈内投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった13)16)。
腹膜透析患者及び保存期慢性腎臓病患者にネスプ注射液プラシリンジ15〜180μgを反復皮下投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった16)。
(2)慢性腎臓病患者（小児）への静脈内又は皮下投与
慢性腎臓病患児にネスプ注射液プラシリンジ5〜180μgを24週反復静脈内又は皮下投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった1)。
16.2 吸収
＜ネスプ注射液プラシリンジ＞
16.2.1 バイオアベイラビリティ
保存期慢性腎臓病患者にネスプ注射液プラシリンジ20〜180μgを単回皮下投与したときのバイオアベイラビリティは47.7％であった17)。
16.3 分布
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
＜本剤＞
17.1.1 国内第III相試験（血液透析患者）
ダルベポエチン アルファで治療中の血液透析患者167例（本剤群80例、先行バイオ医薬品（ネスプ注射液プラシリンジ）群87例）を対象とした単盲検、並行群間比較試験（治療期1期）において、本剤又は先行バイオ医薬品を24週間静脈内投与した結果、主要評価項目であるヘモグロビン濃度変化量は、本剤群−0.23±0.82g/dL（平均値±標準偏差、以下同様）、先行バイオ医薬品群−0.29±1.00g/dL、変化量の差は0.06g/dL（両側95％信頼区間：−0.22〜0.34）であり、両側95％信頼区間が同等性の許容域（−0.5g/dL以上0.5g/dL以下）の範囲内であったことから、本剤と先行バイオ医薬品の同等性が検証され、本剤の週1回投与は、先行バイオ医薬品と同等の血中ヘモグロビン濃度維持効果を有することが確認された20)。
副作用発現頻度は、本剤投与群で2.5％（2／80例）、先行バイオ医薬品群で2.3％（2／87例）であった。本剤投与群で発現した副作用は、急性心筋梗塞1.3％（1／80例）、脳梗塞1.3％（1／80例）、高血圧1.3％（1／80例）であった。
血液透析患者におけるヘモグロビン濃度推移
（平均値±標準偏差）
17.1.2 国内第III相試験（保存期慢性腎臓病患者）
赤血球造血刺激因子製剤で治療中の保存期慢性腎臓病の腎性貧血患者67例を対象としたオープン試験において、本剤へ切替えて52週間、2週に1回あるいは4週に1回の頻度で皮下投与した結果、安定した血中ヘモグロビン濃度維持効果が確認された21)。
副作用発現頻度は、4.5％（3／67例）であった。発現した副作用は、網膜静脈閉塞1.5％（1／67例）、脳梗塞1.5％（1／67例）、高血圧1.5％（1／67例）であった。
＜ネスプ注射液プラシリンジ＞
17.1.3 国内第II／III相試験（血液透析患者）
血液透析患者121例（ネスプ注射液プラシリンジ61例、エポエチン アルファ60例）を対象に、ネスプ注射液プラシリンジ（週1回10〜60μg）又はエポエチン アルファ（週2〜3回750〜4500IU）を適宜増減しながら28週間静脈内投与し、同等性を検証した。その結果、有効性評価症例において、ネスプ注射液プラシリンジの週1回投与はエポエチン アルファの週2〜3回投与と同等の効果を有することが示された22)。
副作用発現頻度はネスプ注射液プラシリンジ投与群で21.3％（13／61例）、エポエチン アルファ投与群で11.9％（7／59例）であった。ネスプ注射液プラシリンジ投与群で発現した主な副作用は、高血圧増悪8.2％（5／61例）、血圧上昇、動静脈瘻部位合併症及び肝機能異常 各3.3％（2／61例）であった。
17.1.4 国内長期投与試験（血液透析患者）
血液透析患者513例を対象に、ネスプ注射液プラシリンジを週1回〜2週に1回10〜120μgの用量範囲で適宜増減し長期静脈内投与した。その結果、いずれの投与頻度においても投与期間中のヘモグロビン濃度は11.0g/dL前後を推移した23)。
副作用発現頻度は32.4％（166／513例）であった。主な副作用は、高血圧10.3％（53／513例）、血圧上昇5.5％（28／513例）、動静脈瘻部位合併症4.7％（24／513例）、動静脈瘻閉塞2.7％（14／513例）、頭痛1.8％（9／513例）及び脳梗塞1.2％（6／513例）であった。
17.1.5 国内第III相試験（保存期慢性腎臓病患者）
保存期慢性腎臓病の腎性貧血患者100例（ネスプ注射液プラシリンジ及びエポエチン アルファ各50例）を対象に、ネスプ注射液プラシリンジ（2週に1回又は4週に1回15〜180μg）又はエポエチン アルファ（週1回又は2週に1回3000〜12000IU）を適宜増減しながら26〜28週間皮下投与し、同等性を検証した。その結果、有効性評価症例において、ネスプ注射液プラシリンジの2週に1回又は4週に1回皮下投与はエポエチン アルファの週1回又は2週に1回皮下投与と同等の効果を有することが示された24)。
副作用発現頻度はネスプ注射液プラシリンジ投与群で16.0％（8／50例）であった。ネスプ注射液プラシリンジ投与群で発現した主な副作用は、血圧上昇及び高血圧 各6.0％（3／50例）であった。
17.1.6 国内第III相長期投与試験（保存期慢性腎臓病患者）
保存期慢性腎臓病の腎性貧血患者161例を対象に、ネスプ注射液プラシリンジを2週に1回又は4週に1回46〜48週間皮下投与した。投与量は、60、90、120又は180μgで適宜増減した。その結果、ヘモグロビン濃度は投与開始後上昇し、14週以降はほぼ12.0g/dLで推移した25)。
副作用発現頻度は20.5％（33／161例）であった。主な副作用は、高血圧6.8％（11／161例）及び血圧上昇5.0％（8／161例）であった。
17.1.7 国内第III相試験（腹膜透析患者）
腹膜透析患者146例を対象に、ネスプ注射液プラシリンジを2週に1回又は4週に1回26〜28週間皮下投与又は静脈内投与した。投与量は、30、60、90、120又は180μgで適宜増減した。その結果、ヘモグロビン濃度は投与開始後上昇し、14週以降はほぼ12.0g/dLで推移した26)。
各試験の副作用発現頻度は以下のとおりであった。
・国内第III相試験（皮下投与）の副作用発現頻度は24.0％（23／96例）であった。主な副作用は、高血圧11.5％（11／96例）、血圧上昇及び好酸球数増加 各2.1％（2／96例）であった。
・国内第III相試験（静脈内投与）の副作用発現頻度は20.0％（10／50例）であった。主な副作用は、血圧上昇6.0％（3／50例）及び高血圧4.0％（2／50例）であった。
17.1.8 国内第III相試験（小児慢性腎臓病患者）
小児慢性腎臓病患者31例を対象に、ネスプ注射液プラシリンジを5〜180μgの範囲内で適宜調整し、保存期慢性腎臓病患者及び腹膜透析患者では2週に1回又は4週に1回、24週間皮下投与又は静脈内投与、血液透析患者では週1回又は2週に1回、24週間静脈内投与した。その結果、ヘモグロビン濃度は投与開始後上昇し、8週以降はほぼ12.0g/dLで推移した1)。
なお、副作用の発現は認められなかった。
なお、副作用の発現は認められなかった。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
ダルベポエチン アルファは、エリスロポエチン受容体に結合し、ヒト骨髄造血前駆細胞に対して後期赤芽球系前駆細胞（CFU-E）及び前期赤芽球系前駆細胞（BFU-E）由来のコロニー形成を濃度依存的に促進させる27)（in vitro）。
18.2 エリスロポエチン受容体への結合親和性
＜本剤＞
本剤のエリスロポエチン受容体への結合親和性は、先行バイオ医薬品と類似していた28)（in vitro）。
18.3 エリスロポエチン依存性細胞の増殖に対する作用
＜本剤＞
本剤のヒト白血病細胞株F-36Eに対する増殖能は、先行バイオ医薬品と類似していた29)（in vitro）。
18.4 造血作用
＜本剤＞
18.5 造血作用
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］
| 一般的名称 | ダルベポエチン アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン アルファ後続2］ |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Darbepoetin Alfa(Genetical Recombination)[Darbepoetin Alfa Biosimilar 2] |
| 分子量 | 約37000 |
| 理化学知見その他 | ダルベポエチン アルファ［ダルベポエチン アルファ後続2］（以下、ダルベポエチン アルファ後続2）は、遺伝子組換えヒトエリスロポエチン類縁体であり、ヒトエリスロポエチンの30、32、87、88、90番目のアミノ酸残基がそれぞれAsn、Thr、Val、Asn、Thrに置換されている。ダルベポエチン アルファ後続2は、チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。ダルベポエチン アルファ後続2は、165個のアミノ酸残基からなる糖タンパク質（分子量：約37000）である。 |
| KEGG DRUG | D03651 |
20. 取扱い上の注意
20.1 できるだけ使用直前までブリスター包装からシリンジを取り出さないこと。外箱開封後は遮光して保存すること。
20.2 シリンジ先端部のフィルム・チップキャップが外れている、またはシリンジの破損等の異常が認められるときは使用しないこと。
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装
＜ダルベポエチン アルファBS注5μgシリンジ「三和」＞
0.5mL［10シリンジ］
＜ダルベポエチン アルファBS注10μgシリンジ「三和」＞
0.5mL［10シリンジ］
＜ダルベポエチン アルファBS注15μgシリンジ「三和」＞
0.5mL［10シリンジ］
＜ダルベポエチン アルファBS注20μgシリンジ「三和」＞
0.5mL［10シリンジ］
＜ダルベポエチン アルファBS注30μgシリンジ「三和」＞
0.5mL［1シリンジ、10シリンジ］
＜ダルベポエチン アルファBS注40μgシリンジ「三和」＞
0.5mL［1シリンジ、10シリンジ］
＜ダルベポエチン アルファBS注60μgシリンジ「三和」＞
0.5mL［1シリンジ］
＜ダルベポエチン アルファBS注120μgシリンジ「三和」＞
0.5mL［1シリンジ］
＜ダルベポエチン アルファBS注180μgシリンジ「三和」＞
0.5mL［1シリンジ］
23. 主要文献
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- 社内資料：エリスロポエチン依存性細胞の増殖に対する作用（2019年9月20日承認、CTD 2.6.2.2.1）
- 社内資料：正常マウスに対する赤血球造血作用（単回皮下投与）（2019年9月20日承認、CTD 2.6.2.2.3）
- 社内資料：シスプラチン誘発腎性貧血モデルに対する単回静脈内投与の貧血改善作用（2019年9月20日承認、CTD 2.6.2.2.5）
- ネスプ注射液プラシリンジ：腎性貧血モデルラットにおける本剤及びエポエチン アルファ単回皮下投与時の貧血改善効果（2010年4月16日承認、CTD 2.6.2.2）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
株式会社三和化学研究所
コンタクトセンター
〒461-8631
名古屋市東区東外堀町35番地
電話：0120-19-8130
FAX：052-950-1305
製品情報問い合わせ先
株式会社三和化学研究所
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電話：0120-19-8130
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26. 製造販売業者等
26.1 製造販売（輸入）元
株式会社三和化学研究所
〒461-8631
名古屋市東区東外堀町35番地