医薬品情報
| 総称名 | テプミトコ |
|---|---|
| 一般名 | テポチニブ塩酸塩水和物 |
| 欧文一般名 | Tepotinib Hydrochloride Hydrate |
| 製剤名 | テポチニブ塩酸塩水和物錠 |
| 薬効分類名 | 抗悪性腫瘍剤 チロシンキナーゼ阻害薬 |
| 薬効分類番号 | 4291 |
| ATCコード | L01EX21 |
| KEGG DRUG |
D11073
テポチニブ塩酸塩水和物
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2025年1月 改訂（第6版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| テプミトコ錠250mg | TEPMETKO Tablets 250mg | メルクバイオファーマ | 4291065F1024 | 14399円／錠 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
1. 警告
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
4. 効能または効果
MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
5. 効能または効果に関連する注意
5.1 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.2 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MET遺伝子エクソン14スキッピング変異が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
6. 用法及び用量
通常、成人にはテポチニブ塩酸塩水和物として1回500mgを1日1回食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
7.2 本剤投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を考慮して休薬・減量・中止すること。［1.2、8.1、11.1.1参照］
| 減量レベル | 投与量 |
| 通常投与量 | 500mg 1日1回 |
| 1段階減量 | 250mg 1日1回 |
| 2段階減量 | 投与中止 |
| 副作用 | 程度注） | 処置 |
| 間質性肺疾患 | Grade 1以上 | 投与中止 |
| 間質性肺疾患以外 | Grade 3 | Grade 2以下に回復するまで休薬又は1段階減量して投与すること。また、21日を超える休薬を要する場合には中止すること。 |
| Grade 4 | Grade 2以下に回復するまで休薬すること。また、21日を超える休薬を要する場合には中止すること。 |
8. 重要な基本的注意
8.1 間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、患者に対して、初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること。［1.2、7.2、9.1.1、11.1.1参照］
8.2 肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.3参照］
8.3 腎機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.4参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）
本剤は胆汁を介して排泄される。これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.1参照］
9.4 生殖能を有する者
9.4.1 妊娠可能な女性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］
9.4.2 パートナーが妊娠している又は妊娠する可能性のある男性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は、バリア法（コンドーム）を用いるよう指導すること。精液を介して胎児に悪影響を及ぼす可能性がある。［9.5参照］
9.5 妊婦
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。乳汁移行に関するデータはないが、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。［9.5参照］
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
10. 相互作用
相互作用序文
本剤はP糖蛋白質（P-gp）の阻害作用を示す。
薬物代謝酵素用語
P糖蛋白質（P-gp）
10.2 併用注意
| P-gpの基質となる薬剤 ダビガトランエテキシラート、ジゴキシン、フェキソフェナジン等 ［16.7.1参照］ | これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。 | 本剤がP-gpを阻害することにより、これらの薬剤の血漿中濃度が増加する可能性がある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 間質性肺疾患（3.8％）
11.1.2 体液貯留（61.5％）
末梢性浮腫（53.8％）、低アルブミン血症（10.8％）、胸水（4.6％）等の体液貯留があらわれることがある。急激な体重の増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.3 肝機能障害（13.1％）
AST、ALT、γ-GTP、ALPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。［8.2参照］
11.1.4 腎機能障害（20.0％）
血中クレアチニン増加（13.8％）、腎不全（2.3％）、急性腎障害（1.5％）等の腎機能障害があらわれることがある。［8.3参照］
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 1％〜5％未満 | |
| 一般・全身障害および投与部位の状態 | 無力症、疲労 | 粘膜炎症 |
| 胃腸障害 | 悪心、下痢、上腹部痛 | 便秘、嘔吐、腹痛、胃食道逆流性疾患 |
| 代謝および栄養障害 | 食欲減退 | 低ナトリウム血症 |
| 臨床検査 | アミラーゼ増加、リパーゼ増加 | 総蛋白減少、体重増加、心電図QT延長、体重減少 |
| 皮膚および皮下組織障害 | 脱毛症、発疹、そう痒症、ざ瘡様皮膚炎、皮膚乾燥、紅斑、斑状丘疹状皮疹 | |
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 | 呼吸困難、鼻漏 | |
| 神経系障害 | 味覚異常、末梢性ニューロパチー、浮動性めまい、錯感覚 | |
| 眼障害 | 流涙増加 | |
| 感染症および寄生虫症 | 毛包炎 | |
| 血液およびリンパ系障害 | 血小板減少症 | |
| 中毒および処置合併症 | 過量投与 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
15. その他の注意
15.2 非臨床試験に基づく情報
イヌを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量未満に相当する用量で、胆管炎に伴った胆管上皮の乳頭状過形成（細胞増殖マーカー陽性ではあるものの、39週の時点では回復性あり）が報告されている2)。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康成人に本剤500mgを食後に単回経口投与したときのテポチニブの血漿中濃度推移及びPKパラメータは以下のとおりであった3)（外国人データ）。
本剤500mgを食後単回経口投与したときのテポチニブの血漿中濃度推移
（算術平均値±標準偏差，N＝12）
| パラメータ | 幾何平均値（幾何CV％） |
| N | 12 |
| Cmax（ng/mL） | 559（17.0） |
| AUC0-∞（h×ng/mL） | 30118（25.5） |
| tmax（h）a | 8.0（6.00-12.0） |
| t1/2（h） | 29.9（14.5） |
| CL/f（L/h） | 14.9（25.5） |
| Vz/f（L） | 644（26.3） |
16.1.2 反復投与
日本人の進行固形癌患者に本剤215注）、300注）又は500mgを食後に1日1回反復経口投与したときのテポチニブの血漿中濃度推移及びPKパラメータは以下のとおりであった。本剤500mgを食後に1日1回反復経口投与したときの投与14日目におけるテポチニブの蓄積率は2.45であった4)。
癌患者に本剤を食後に1日1回反復経口投与したときのテポチニブの血漿中濃度推移
1日目
（算術平均値±標準偏差）
14日目
（算術平均値±標準偏差）
| 用量（mg） | 測定日（日） | N | 幾何平均値（幾何CV％） | ||
| Cmax（ng/mL） | tmaxa（h） | AUC0-24h（h×ng/mL） | |||
| 215注） | 1 | 3 | 244.4（29.9） | 8.000（7.92-8.03） | 4060.8（30.7） |
| 14 | 3 | 807.5（11.5） | 8.000（7.98-8.02） | 16088.6（12.2） | |
| 300注） | 1 | 3 | 301.3（42.6） | 8.017（8.00-10.02） | 5412.7（45.0） |
| 14 | 3 | 610.1（84.8） | 9.917（1.95-10.23） | 13313.4（82.5） | |
| 500 | 1 | 6 | 442.4（27.5） | 10.000（3.97-23.85） | 8235.0（30.9） |
| 14 | 5 | 996.8（17.5） | 4.133（3.87-9.87） | 21509.0（16.7） | |
注）本剤の承認用法・用量は「テポチニブ塩酸塩水和物として1回500mgを1日1回食後に経口投与」である。
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
健康成人（12例）に本剤500mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるテポチニブのCmax及びAUC0-∞の幾何最小二乗平均値の比は、それぞれ2.00及び1.63であった3)（外国人データ）。
16.3 分布
テポチニブのヒト血漿タンパク結合率は98％であった5)（in vitro）。
16.4 代謝
テポチニブはチトクロムP450（CYP）3A4及び2C8によって代謝される（in vitro）。健康成人（6例）に［14C］テポチニブ500mgを単回経口投与したとき、投与240時間後までの血漿中の主な代謝物としてMSC2571109A（ケトン体（R体））が検出された（血漿中総放射能及び未変化体のAUC240hに対する割合は、それぞれ40.4％及び74.9％）6)（外国人データ）。
16.5 排泄
健康成人（6例）に［14C］テポチニブ500mgを単回経口投与したとき、投与360時間後までに糞中及び尿中において、それぞれ投与放射能の77.9％（未変化体として45％）及び13.6％（未変化体として7％）が排泄された6)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 肝機能障害患者
16.7 薬物相互作用
16.7.1 ダビガトランエテキシラート
16.7.2 その他
(1)健康成人（12例）にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回5日間反復経口投与した後、本剤500mgを食後に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のテポチニブのCmax及びAUC0-∞の幾何最小二乗平均値の比は、それぞれ1.04及び1.10であった9)（外国人データ）。
(2)健康成人（12例）に本剤500mgを11日間反復経口投与した後、ミダゾラム（CYP3Aの基質）7.5mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時におけるミダゾラムのCmax及びAUC0-∞の幾何最小二乗平均値の比は、それぞれ1.04及び1.01であった10)（外国人データ）。
(3)テポチニブはP-gpの基質であり、乳癌抵抗性蛋白質（BCRP）、有機カチオントランスポーター（OCT）1、多剤毒物排出蛋白質（MATE）1及びMATE2-Kを阻害した（IC50値は、それぞれ1.9、2.3、3.6及び1.1μmol/L）。また、MSC2571109A（ケトン体（R体））はUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）1A1、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）1B1、OCT1、OCT2及びMATE2-Kを阻害した（IC50値は、それぞれ1.1、0.79、0.60、0.04及び0.36μmol/L）11)（in vitro）。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国際共同第II相試験（MS200095-0022、VISION試験）
MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象としたコホートにおいて、被験者130例（日本人患者17例を含む）に本剤500mgを1日1回経口投与した。主要評価項目であるRECIST 1.1に基づく独立評価判定による奏効率は、有効性評価対象注1）99例（日本人患者15例を含む）で42.4％（95％信頼区間：32.5-52.8）であった。安全性評価対象130例中、副作用の発現頻度は、84.6％（110／130例）であった。主な副作用は、末梢性浮腫53.8％（70／130例）、悪心23.8％（31／130例）、及び下痢20.8％（27／130例）であった12)。
注1）安全性評価対象のうちデータカットオフ時点で追跡期間が3.5ヵ月以上有する集団から治験実施基準を満たしていなかった1例を除いた集団が有効性評価対象とされた。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
テポチニブは、受容体型チロシンキナーゼである間葉上皮転換因子（MET）に対する阻害作用を有する低分子化合物である。テポチニブは、METのリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている13)。
18.2 抗腫瘍作用
テポチニブは、MET遺伝子のエクソン14のスキッピング変異を有するヒト非小細胞肺癌由来H596細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した14)。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. テポチニブ塩酸塩水和物
| 一般的名称 | テポチニブ塩酸塩水和物 |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Tepotinib Hydrochloride Hydrate |
| 化学名 | 3-{1-[(3-{5-[(1-Methylpiperidin-4-yl)methoxy]pyrimidin-2-yl}phenyl)methyl]-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl}benzonitrile monohydrochloride monohydrate |
| 分子式 | C29H28N6O2・HCl・H2O |
| 分子量 | 547.05 |
| 融点 | 約150-200℃ |
| 物理化学的性状 | 本品は白色の粉末である。 |
| KEGG DRUG |
|
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装
10錠［10錠（PTP）×1］
23. 主要文献
- 社内資料：RF0480試験及びRF5400試験（2020年3月25日承認、CTD2.6.6.6）
- 社内資料：13-DA009-N0試験（2020年3月25日承認、CTD2.6.6.3.9）
- 社内資料：MS200095-0044試験（2020年3月25日承認、CTD2.7.1.2.2）
- 社内資料：EMR200095-003試験（2020年3月25日承認、CTD2.7.6.2.6）
- 社内資料：DMPK 94-11試験及びDMPK 55-12試験（2020年3月25日承認、CTD2.7.2.3.2）
- 社内資料：EMR200095-007試験（2020年3月25日承認、CTD2.7.2.2.7）
- 社内資料：MS200095-0028試験（2020年3月25日承認、CTD2.7.2.2.9）
- 社内資料：MS200095-0032試験（2020年3月25日承認、CTD2.7.2.2.11）
- 社内資料：MS200095-0039試験（2020年3月25日承認、CTD2.7.2.2.12）
- 社内資料：MS200095-0030試験（2020年3月25日承認、CTD2.7.2.2.10）
- 社内資料：XT185024試験（2020年3月25日承認、CTD2.6.4.7.1）
- 社内資料：MS200095-0022試験（2020年3月25日承認、CTD2.7.6.2）
- 社内資料：PSR-ONC-EMD1214063-001試験（2020年3月25日承認、CTD2.6.2.2.1）
- 社内資料：ONC207-1-83MFH試験（2020年3月25日承認、CTD2.6.2.2.2）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
メルクバイオファーマ株式会社
メディカル・インフォメーション
東京都港区麻布台一丁目3番1号
電話：0120-870-088
製品情報問い合わせ先
メルクバイオファーマ株式会社
メディカル・インフォメーション
東京都港区麻布台一丁目3番1号
電話：0120-870-088
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
メルクバイオファーマ株式会社
東京都港区麻布台一丁目3番1号