医薬品情報
| 総称名 | リンヴォック |
|---|---|
| 一般名 | ウパダシチニブ水和物 |
| 欧文一般名 | Upadacitinib Hydrate |
| 製剤名 | ウパダシチニブ水和物錠 |
| 薬効分類名 | ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤 |
| 薬効分類番号 | 3999 |
| ATCコード | L04AF03 |
| KEGG DRUG |
D11048
ウパダシチニブ水和物
|
| KEGG DGROUP |
DG02020
JAK阻害薬
DG01985
疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARD)
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2024年9月 改訂（用法及び用量変更）（第14版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| リンヴォック錠45mg | RINVOQ Tablets | アッヴィ | 3999048G4027 | 8226円／錠 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| リンヴォック錠30mg | RINVOQ Tablets | アッヴィ | 3999048G3020 | 6628円／錠 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| リンヴォック錠15mg | RINVOQ Tablets | アッヴィ | 3999048G2024 | 4325.8円／錠 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| リンヴォック錠7.5mg | RINVOQ Tablets | アッヴィ | 3999048G1028 | 2205.4円／錠 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
1. 警告
＜効能共通＞
1.1 本剤投与により、結核、肺炎、敗血症、ウイルス感染等による重篤な感染症の新たな発現もしくは悪化等や悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、これらの情報を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
また、本剤投与により重篤な副作用が発現し、致死的な経過をたどった症例が報告されているので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用すること。また、本剤投与後に有害事象が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。［1.2.1、1.2.2、2.2、2.3、8.1、8.2、8.7、8.8、9.1.1-9.1.3、9.8、11.1.1、15.1.1-15.1.15参照］
また、本剤投与により重篤な副作用が発現し、致死的な経過をたどった症例が報告されているので、緊急時の対応が十分可能な医療施設及び医師が使用すること。また、本剤投与後に有害事象が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。［1.2.1、1.2.2、2.2、2.3、8.1、8.2、8.7、8.8、9.1.1-9.1.3、9.8、11.1.1、15.1.1-15.1.15参照］
1.2 感染症
1.2.1 重篤な感染症
1.2.2 結核
肺外結核（泌尿生殖器、リンパ節等）を含む結核が報告されている。結核の既感染者では症状の顕在化及び悪化のおそれがあるため、本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。結核の既往歴を有する患者及び結核の感染が疑われる患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤投与前に適切な抗結核薬を投与すること。ツベルクリン反応検査等の検査が陰性の患者において、投与後活動性結核が認められた例も報告されている。［1.1、2.3、8.2、9.1.2、11.1.1参照］
1.3 本剤についての十分な知識と適応疾患の治療の知識・経験をもつ医師が使用すること。
＜関節リウマチ＞
1.4 本剤の治療を行う前に、少なくとも1剤の抗リウマチ薬等の使用を十分勘案すること。［5.1参照］
＜乾癬性関節炎＞
1.5 本剤の治療を開始する前に、既存の全身治療の適用を十分に勘案すること。［5.2参照］
＜X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎＞
＜潰瘍性大腸炎＞
1.7 本剤の治療を行う前に、既存治療薬（5-アミノサリチル酸製剤、ステロイド、免疫調節薬又は生物製剤）の使用を十分勘案すること。［5.8参照］
＜クローン病＞
1.8 本剤の治療を行う前に、栄養療法、既存治療薬（ステロイド、免疫調節薬又は生物製剤）の使用を十分勘案すること。［5.9参照］
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
4. 効能または効果
既存治療で効果不十分な下記疾患
○中等症から重症の潰瘍性大腸炎の寛解導入及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）
○中等症から重症の活動期クローン病の寛解導入及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）
注）最適使用推進ガイドライン対象
5. 効能または効果に関連する注意
＜関節リウマチ＞
5.1 過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも1剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。［1.4参照］
＜乾癬性関節炎＞
＜X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎＞
5.3 過去の治療において、既存治療薬（非ステロイド性抗炎症薬等）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状及び炎症の客観的徴候が認められる場合に投与すること。［1.6参照］
＜強直性脊椎炎＞
5.4 過去の治療において、既存治療薬（非ステロイド性抗炎症薬等）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。［1.6参照］
＜アトピー性皮膚炎＞
5.5 ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の抗炎症外用剤による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に用いること。
5.6 原則として、本剤投与時にはアトピー性皮膚炎の病変部位の状態に応じて抗炎症外用剤を併用すること。
5.7 本剤投与時も保湿外用剤を継続使用すること。
＜潰瘍性大腸炎＞
5.8 過去の治療において、他の薬物療法（5-アミノサリチル酸製剤、ステロイド、免疫調節薬又は生物製剤）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。［1.7参照］
＜クローン病＞
5.9 過去の治療において、栄養療法、他の薬物療法（ステロイド、免疫調節薬又は生物製剤）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。［1.8参照］
6. 用法及び用量
＜関節リウマチ＞
通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて7.5mgを1日1回投与することができる。
＜乾癬性関節炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎＞
通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。
＜アトピー性皮膚炎＞
通常、成人及び12歳以上かつ体重30kg以上の小児にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて30mgを1日1回投与することができる。
＜潰瘍性大腸炎＞
導入療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして45mgを1日1回8週間経口投与する。なお、効果不十分な場合はさらに8週間投与することができる。
維持療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて30mgを1日1回投与することができる。
＜クローン病＞
導入療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして45mgを1日1回12週間経口投与する。
維持療法では、通常、成人にはウパダシチニブとして15mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて30mgを1日1回投与することができる。
7. 用法及び用量に関連する注意
＜効能共通＞
7.1 免疫抑制作用が増強されると感染症のリスクが増加することが予想されるので、本剤と適応疾患の生物製剤、他の経口ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤、タクロリムス、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン等のような免疫抑制剤（局所製剤以外）との併用はしないこと。本剤とこれらの薬剤との併用経験はない。［8.1参照］
＜乾癬性関節炎＞
7.2 治療反応が得られない場合は、現在の治療計画の継続を慎重に再考すること。本剤による治療反応は、通常、投与開始から12週以内に得られる。
＜X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎＞
7.3 治療反応が得られない場合は、現在の治療計画の継続を慎重に再考すること。本剤による治療反応は、通常、投与開始から16週以内に得られる。
＜アトピー性皮膚炎＞
7.6 本剤による治療反応は、通常投与開始から12週までには得られる。12週までに治療反応が得られない場合は、用量調節又は投与中止を考慮すること。
＜潰瘍性大腸炎＞
7.9 本剤の導入療法の開始後16週時点で治療反応が得られない場合は、他の治療への切り替えを考慮すること。
＜クローン病＞
8. 重要な基本的注意
＜効能共通＞
8.1 本剤は、免疫反応に関与するJAKファミリーを阻害するので、感染症に対する宿主免疫能に影響を及ぼす可能性がある。本剤の投与に際しては十分な観察を行い、感染症の発現や増悪に注意すること。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。［1.1、1.2.1、2.2、7.1、9.1.1、9.1.3、9.8、11.1.1参照］
8.2 本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加え、インターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。本剤投与中は胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意すること。患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。［1.1、1.2.2、2.3、9.1.2、11.1.1参照］
8.3 好中球減少、リンパ球減少及びヘモグロビン減少があらわれることがあるので、投与前の検査値を測定するとともに本剤投与開始後は定期的に好中球数、リンパ球数及びヘモグロビン値を確認すること。［2.5-2.7、9.1.9-9.1.11、11.1.3参照］
8.4 播種性を含む帯状疱疹等のウイルスの再活性化が報告されていることから、ヘルペスウイルス等の再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。徴候や症状の発現が認められた場合には、患者に受診するよう説明し、本剤の投与を中断し速やかに適切な処置を行うこと。また、ヘルペスウイルス以外のウイルスの再活性化にも注意すること。［11.1.1参照］
8.5 本剤によるB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されているので、投与に先立ってB型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。［9.1.5参照］
8.6 感染症発現のリスクを否定できないので、本剤開始直前及び投与中の生ワクチン接種は行わないこと。
8.7 非黒色腫皮膚癌を除く、悪性リンパ腫、固形癌等の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明らかではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること。［1.1、8.8、15.1.2、15.1.4、15.1.6、15.1.8、15.1.10、15.1.12、15.1.14、15.1.15参照］
8.8 皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌等の非黒色腫皮膚癌があらわれることがあるので、定期的に皮膚の状態を確認すること。また、皮膚の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。臨床試験において本剤15mgと比較して本剤30mgで非黒色腫皮膚癌の発現率が高いことが報告されている。［1.1、8.7、15.1.2、15.1.4、15.1.6、15.1.8、15.1.10、15.1.12、15.1.14、15.1.15参照］
8.9 総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール及びトリグリセリドの上昇等の脂質検査値異常があらわれることがある。本剤投与開始後は定期的に脂質検査値を確認すること。臨床上必要と認められた場合には、脂質異常症治療薬の投与等の適切な処置を考慮すること。
8.10 トランスアミナーゼ値の上昇があらわれることがあるので、ベースラインを測定するとともに、本剤投与中は観察を十分に行うこと。トランスアミナーゼ値が基準値上限の3倍以上に上昇した症例も報告されている。［11.1.4参照］
＜アトピー性皮膚炎＞
8.11 本剤が疾病を完治させる薬剤でなく、本剤投与中も保湿外用剤等を併用する必要があることを患者に対して説明し、患者が理解したことを確認したうえで投与すること。
8.12 本剤は免疫抑制作用を有することから、皮膚バリア機能が低下しているアトピー性皮膚炎患者への投与に際しては十分な観察を行い、皮膚感染症の発現に注意すること。アトピー性皮膚炎患者を対象とした臨床試験において重篤な皮膚感染症が報告されている。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.2 結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部X線上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者
9.1.3 易感染性の状態にある患者
9.1.4 静脈血栓塞栓症のリスクを有する患者［11.1.6参照］
9.1.5 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
肝機能検査値やHBV DNAのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤によるB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、HBs抗原又はHBV DNA陽性の患者は臨床試験では除外されている。［8.5参照］
9.1.6 C型肝炎患者
HCV抗体陽性、HCV RNA陽性の患者は臨床試験から除外されている。
9.1.7 腸管憩室のある患者
消化管穿孔があらわれるおそれがある。［11.1.2参照］
9.1.8 間質性肺炎の既往歴のある患者
定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎があらわれるおそれがある。［11.1.5参照］
9.1.9 好中球減少（好中球数1000/mm3未満を除く）のある患者
9.1.10 リンパ球減少（リンパ球数500/mm3未満を除く）のある患者
9.1.11 ヘモグロビン値減少（ヘモグロビン値8g/dL未満を除く）のある患者
9.2 腎機能障害患者
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者
9.3.2 軽度又は中等度の肝機能障害のある患者
肝機能が正常な患者に比べ、本剤の曝露量が増加し、副作用が強くあらわれるおそれがある。［16.6.2参照］
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1月経周期において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。［9.5参照］
9.5 妊婦
9.6 授乳婦
本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ラットで乳汁中へ移行することが報告されている。本剤のヒト乳汁中への移行は不明である。
9.7 小児等
＜関節リウマチ、乾癬性関節炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病＞
9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
＜アトピー性皮膚炎＞
9.8 高齢者
10. 相互作用
相互作用序文
本剤は主としてCYP3Aで代謝される。［16.4参照］
薬物代謝酵素用語
CYP3A
10.2 併用注意
| CYP3Aを強く阻害する薬剤 イトラコナゾール リトナビル クラリスロマイシン等 グレープフルーツ ［7.4、7.7、7.10、16.7.1参照］ | 本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。これらを長期間併用する場合は副作用の発現等に注意すること。 | CYP3A阻害作用により本剤のクリアランスが低下するため。 |
| CYP3Aを強く誘導する薬剤 リファンピシン カルバマゼピン フェニトイン等 セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 ［16.7.1参照］ | 本剤の血中濃度が低下し、効果減弱のおそれがある。併用する場合は疾患活動性の変化をモニタリングすること。 | CYP3A誘導作用により本剤のクリアランスが増加するため。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
11.1.1 感染症
11.1.2 消化管穿孔（0.1％未満）
異常が認められた場合には投与を中止するとともに、腹部X線、CT等の検査を実施するなど十分に観察し、適切な処置を行うこと。［9.1.7参照］
11.1.3 好中球減少（2.9％）、リンパ球減少（1.7％）、ヘモグロビン減少（0.5％）
好中球数
本剤投与開始後、1000/mm3未満になった場合には、1000/mm3以上となるまで本剤の投与を中断すること。
リンパ球数
本剤投与開始後、500/mm3未満になった場合には、500/mm3以上となるまで本剤の投与を中断すること。
ヘモグロビン値
本剤投与開始後、8g/dL未満になった場合には、8g/dL以上となるまで本剤の投与を中断すること。
11.1.4 肝機能障害
ALT上昇（2.9％）、AST上昇（2.3％）等の肝機能障害があらわれるおそれがある。［8.10参照］
11.1.5 間質性肺炎（頻度不明）
発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部X線検査、胸部CT検査及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。［9.1.8参照］
11.1.6 静脈血栓塞栓症
肺塞栓症（0.1％）及び深部静脈血栓症（0.1％未満）があらわれることがある。［9.1.4参照］
11.1.7 重篤な過敏症
アナフィラキシー（頻度不明）及び血管浮腫（0.1％未満）があらわれるおそれがある。［2.1参照］
副作用の発現頻度は、関節リウマチ（投与期間1.36年（中央値）の安全性データ）、乾癬性関節炎（投与期間1.32年（中央値）の安全性データ）、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎（投与期間0.87年（中央値）の安全性データ）、強直性脊椎炎（投与期間0.82年（中央値）の安全性データ）、アトピー性皮膚炎（投与期間2.57年（中央値）の安全性データ）、潰瘍性大腸炎（投与期間1.66年（中央値）の安全性データ）及びクローン病（投与期間0.939年（中央値）の安全性データ）を対象とし、本剤との関連性が否定できない事象につき、当該臨床試験の統合データに基づいて算出した。
11.2 その他の副作用
| 10％以上 | 1％〜10％未満 | 1％未満 | |
| 消化器 | − | 悪心、腹痛（上腹部痛を含む） | − |
| 呼吸器 | − | 咳嗽 | − |
| 感染症 | 上気道感染（急性副鼻腔炎、喉頭炎、ウイルス性喉頭炎、上咽頭炎、口腔咽頭痛、咽頭膿瘍、咽頭炎、レンサ球菌性咽頭炎、咽頭扁桃炎、気道感染、ウイルス性気道感染、鼻炎、鼻喉頭炎、副鼻腔炎、扁桃炎、細菌性扁桃炎、ウイルス性咽頭炎、ウイルス性上気道感染を含む） | 気管支炎（ウイルス性気管支炎、細菌性気管支炎、気管気管支炎を含む）、単純ヘルペス（陰部ヘルペス、陰部単純ヘルペス、ヘルペス性皮膚炎、ヘルペス眼感染、鼻ヘルペス、眼部単純ヘルペス、ヘルペスウイルス感染、口腔ヘルペスを含む）、インフルエンザ、毛包炎 | 口腔カンジダ症 |
| 皮膚及び皮下組織 | − | ざ瘡（嚢胞性ざ瘡、ざ瘡様皮膚炎を含む）、発疹（紅斑性皮疹、毛孔性皮疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、丘疹性皮疹、そう痒性皮疹、膿疱性皮疹を含む） | 蕁麻疹、皮膚有棘細胞癌、基底細胞癌、皮膚乳頭腫 |
| 神経系障害 | − | 頭痛 | − |
| 一般・全身障害及び投与部位の状態 | − | − | 発熱、疲労 |
| 臨床検査値 | − | CK上昇、高コレステロール血症（血中コレステロール増加を含む）、高脂血症（脂質異常症、低比重リポ蛋白増加を含む） | 高トリグリセリド血症、体重増加 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
粉砕して使用しないこと。
14.2 薬剤交付時の注意
14.2.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
14.2.2 かみ砕いて服用しないように患者に指導すること。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
＜関節リウマチ＞
＜乾癬性関節炎＞
＜X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎＞
＜強直性脊椎炎＞
＜アトピー性皮膚炎＞
＜潰瘍性大腸炎＞
15.1.11 潰瘍性大腸炎を対象とした第IIb／III相試験における導入療法期に本剤45mgを8週間（3試験）及び16週間（2試験：投与8週時点で臨床的改善を達成しなかった場合、更に8週間）投与した併合解析において、重篤な感染症の発現率はプラセボ8週間投与群では10.8件/100人・年であったのに対し、本剤8週間投与及び16週間投与でそれぞれ9.1件/100人・年及び2.6件/100人・年であった。第IIb／III相試験における導入療法期に本剤45mgにより改善し、第III相試験（1試験）における維持療法期に本剤15mg及び30mgを投与した併合解析において、重篤な感染症の発現率はプラセボ群では6.2件/100人・年であったのに対し、15mg併合群で4.9件/100人・年、30mg併合群で3.0件/100人・年であった。［1.1、1.2.1、2.2、11.1.1参照］
15.1.12 潰瘍性大腸炎を対象とした第IIb／III相試験における導入療法期に本剤45mgを8週間（3試験）及び16週間（2試験：投与8週時点で臨床的改善を達成しなかった場合、更に8週間）投与した併合解析において、悪性腫瘍の発現はなかった。第III相試験における導入療法期に本剤45mgにより改善し、第III相試験（1試験）における維持療法期に本剤15mg及び30mgを投与した併合解析において、非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の発現率はプラセボ群では0.8例/100人・年であったのに対し、15mg併合群で0.5例/100人・年、30mg併合群で1.0例/100人・年であった。［1.1、8.7、8.8参照］
＜クローン病＞
15.1.13 クローン病患者を対象とした第III相導入療法試験でプラセボ又は本剤45mgを12週間投与した集団における併合解析（2試験）において、重篤な感染症の発現率はプラセボ12週間投与では7.9件/100人・年であったのに対し、本剤12週間投与では9.3件/100人・年であった。第III相導入療法試験で本剤45mgの12週間投与により臨床的改善を達成し、第III相維持療法試験でプラセボ、本剤15mg又は30mgを投与した併合解析（長期、1試験）において、重篤な感染症の発現率はプラセボ群では7.2件/100人・年であったのに対し、15mg併合群で4.0件/100人・年、30mg併合群で5.7件/100人・年であった。［1.1、1.2.1、2.2、11.1.1参照］
＜効能共通＞
15.1.15 心血管系事象のリスク因子を有する関節リウマチ患者を対象としたJAK阻害剤トファシチニブクエン酸塩の海外臨床試験の結果、主要評価項目である主要な心血管系事象（Major Adverse Cardiovascular Events：MACE）及び悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率について、TNF阻害剤群に対するハザード比（95％信頼区間）はそれぞれ1.33（0.91，1.94）及び1.48（1.04，2.09）であり、95％信頼区間上限は予め設定していた非劣性マージン1.8を超え、TNF阻害剤群に対する非劣性が検証されなかったことが報告されている。また、本剤でも、国内市販後の自発報告において、心血管系事象の発現が認められている。［1.1、8.7、8.8参照］
15.2 非臨床試験に基づく情報
本剤はJAK阻害作用を有することから免疫系及び造血系へ影響を及ぼす可能性があり、非臨床試験ではリンパ球数及び赤血球数の減少等に加え、免疫抑制に起因する二次的な作用（毛包虫症（疥癬）など）がみられた。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康被験者に本剤7.5〜30mgを空腹時単回経口投与したときの薬物動態パラメータを下表に示す2)（外国人データ）。
| パラメータ（単位） | 7.5mg（12例） | 15mg（40例） | 30mg（42例） |
| Cmax（ng/mL） | 14.4（7.47） | 26.3（8.64） | 58.2（17.5） |
| Tmaxa（h） | 3.0［1.5-4.0］ | 3.0［1.0-4.0］ | 2.0［1.0-4.0］ |
| AUC∞（ng・h/mL） | 145（51.0） | 235（59.7） | 486（115） |
| T1/2b（h） | 12.3（7.39） | 8.25（4.72） | 10.6（6.06） |
16.1.2 反復投与
日本人関節リウマチ患者に本剤を1日1回7.5〜30mg空腹時反復経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータは下表のとおりであり、投与開始後4日以内で定常状態に到達し、蓄積はほとんど認められなかった3)（日本人データ）。
| パラメータ（単位） | 7.5mg（6例） | 15mg（13例） | 30mg（10例） |
| Cmax（ng/mL） | 31.9（4.12） | 61.0（19.5） | 111（46.9） |
| Tmaxa（h） | 2.0［1.0-4.0］ | 2.0［1.5-6.0］ | 2.0［1.0-4.0］ |
| AUCτb（ng・h/mL） | 272（59.3） | 520（215） | 900（290） |
第III相臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された、日本人乾癬性関節炎患者に本剤を1日1回15mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90％信頼区間］）は、Cmax 42.4［28.5，52.3］ng/mL、AUCτ 365［259，542］ng・h/mLであった4)。
X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者における薬物動態は強直性脊椎炎患者と類似しており、強直性脊椎炎患者を含む第III相臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された、日本人患者に本剤を1日1回15mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90％信頼区間］）は、Cmax 42.0［30.3，51.0］ng/mL、AUCτ 443［359，608］ng・h/mLであった5)。
第II／III相臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された、日本人強直性脊椎炎患者に本剤を1日1回15mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90％信頼区間］）は、Cmax 40.0［34.8，53.4］ng/mL、AUCτ 416［337，494］ng・h/mLであった6)。
臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された日本人アトピー性皮膚炎患者に本剤を1日1回15mg又は30mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90％信頼区間］）は、15mg投与時でCmax 34.8［24.9，43.4］ng/mL、AUCτ 370［231，535］ng・h/mL、30mg投与時でCmax 72.6［57.6，85.2］ng/mL、AUCτ 643［422，1130］ng・h/mLであった7)。
日本人潰瘍性大腸炎患者に本剤を1日1回15mg、30mg又は45mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90％信頼区間］）は、15mg投与時でCmax 46.1［37.8，55.3］ng/mL、AUCτ 358［302，535］ng・h/mL、30mg投与時でCmax 92.6［71.9，143］ng/mL、AUCτ 737［451，1260］ng・h/mL、45mg投与時でCmax 133［99.1，185］ng/mL、AUCτ 1114［761，1663］ng・h/mLであった8)。
臨床試験のデータを用いた母集団薬物動態解析から推定された日本人クローン病患者に本剤を1日1回15mg、30mg又は45mg反復経口投与したときの定常状態におけるウパダシチニブの血漿中曝露量（中央値［90％信頼区間］）は、15mg投与時でCmax 53.4［38.7，81.0］ng/mL、AUCτ 369［264，592］ng・h/mL、30mg投与時でCmax 79.1［51.7，115］ng/mL、AUCτ 618［274，872］ng・h/mL、45mg投与時でCmax 113［90.4，253］ng/mL、AUCτ 940［597，2318］ng・h/mLであった9)。
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
16.3 分布
ウパダシチニブのヒト血漿蛋白結合率は52％であった。ウパダシチニブの血液／血漿濃度比は1.0であり、血球及び血漿分画への移行は同程度であった12)（in vitro）。
16.4 代謝
16.5 排泄
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
ウパダシチニブのAUC∞は腎機能正常被験者（eGFR：90mL/min/1.73m2以上）と比較して、軽度（eGFR：60〜89mL/min/1.73m2）、中等度（eGFR：30〜59mL/min/1.73m2）及び高度（eGFR：15〜29mL/min/1.73m2）の腎機能障害被験者でそれぞれ18％、33％及び44％高かった。ウパダシチニブのCmaxは、腎機能正常被験者と腎機能障害被験者で同程度であった16)（外国人データ）。［7.5、7.8、7.11、9.2参照］
| パラメータ（単位） | 正常（6例） | 軽度（6例） | 中等度（5例） | 高度（6例） |
| Cmax（ng/mL） | 31.1（11.8） | 32.5（10.2） | 28.2（8.05） | 33.7（5.96） |
| Tmaxa（h） | 1.8［1.0-6.0］ | 2.5［1.5-6.0］ | 1.5［1.0-6.0］ | 3.5［2.0-6.0］ |
| AUC∞（ng・h/mL） | 270（77.7） | 323（90.7） | 361（86.9） | 341（63.2） |
| T1/2b（h） | 11.0（5.51） | 10.5（7.00） | 10.4（11.2） | 8.63（4.43） |
16.6.2 肝機能障害患者
ウパダシチニブのAUC∞は肝機能正常被験者と比較して、軽度（Child-Pugh分類A）及び中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害被験者でそれぞれ28％及び24％高かった。ウパダシチニブのCmaxは、肝機能正常被験者と比較して、軽度肝機能障害被験者では同程度、中等度肝機能障害被験者では43％高かった。重度肝機能障害被験者（Child-Pugh分類C）における試験は実施していない17)（外国人データ）。［2.4、9.3.1、9.3.2参照］
| パラメータ（単位） | 正常（6例） | 軽度（6例） | 中等度（5例） |
| Cmax（ng/mL） | 26.6（8.39） | 27.3（6.98） | 37.2（8.94） |
| Tmaxa（h） | 2.5［1.5-3.0］ | 2.5［1.5-3.0］ | 1.5［1.5-4.0］ |
| AUC∞（ng・h/mL） | 215（56.1） | 274（74.5） | 290（141） |
| T1/2b（h） | 8.93（4.87） | 7.99（4.60） | 4.14（1.46） |
16.7 薬物相互作用
16.7.1 併用薬がウパダシチニブの薬物動態に及ぼす影響
In vitro試験の結果、ウパダシチニブはCYP3A4により代謝され、CYP2D6の寄与もわずかに認められる。ウパダシチニブの血漿曝露量に及ぼす併用薬の影響を下表に示す（外国人データ）。［7.4、7.7、7.10、10.2参照］
| 併用薬 | 併用薬投与量 | ウパダシチニブ投与量 | 例数 | ウパダシチニブの薬物動態パラメータ 最小二乗幾何平均値の比 ［90％信頼区間］ 併用／単独 | |
| Cmax | AUC | ||||
| ケトコナゾール18) （強いCYP3A阻害） | 400mg1日1回6日間 | 3mg単回a | 11 | 1.70 ［1.55-1.89］ | 1.75 ［1.62-1.88］ |
| リファンピシン18) （強いCYP3A誘導） | 600mg1日1回9日間 | 12mg単回a | 12 | 0.49 ［0.44-0.55］ | 0.39 ［0.37-0.42］ |
| メトトレキサート19) | 10から25mg/週を少なくとも4週間 | 6、12又は24mg1日2回26日間a | 10 | 0.97 ［0.86-1.09］ | 0.99 ［0.93-1.06］ |
| リファンピシン18) （OATP1B阻害） | 600mg単回 | 12mg単回a | 12 | 1.14 ［1.02-1.28］ | 1.07 ［1.01-1.14］ |
16.7.2 ウパダシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響
ウパダシチニブが併用薬の薬物動態に及ぼす影響を下表に示す（外国人データ）。
| 併用薬 | 併用薬投与量 | ウパダシチニブ投与量 | 例数 | 併用薬の薬物動態パラメータ 最小二乗幾何平均値の比 ［90％信頼区間］ 併用／単独 | |
| Cmax | AUC | ||||
| ミダゾラム22) （CYP3A基質） | 5mg単回 | 45mg1日1回10日間 | 19 | 0.75 ［0.69-0.83］ | 0.76 ［0.69-0.83］ |
| ロスバスタチン23) （OATP1B基質） | 5mg単回 | 30mg1日1回10日間 | 12 | 0.77 ［0.63-0.94］ | 0.67 ［0.56-0.82］ |
| アトルバスタチン23) （OATP1B基質） | 10mg単回 | 30mg1日1回10日間 | 24 | 0.88 ［0.79-0.97］ | 0.77 ［0.70-0.85］ |
| エチニルエストラジオール24) （経口避妊薬） | 0.03mg単回 | 30mg1日1回14日間 | 22 | 0.96 ［0.89-1.02］ | 1.11 ［1.04-1.19］ |
| レボノルゲストレル24) （経口避妊薬） | 0.15mg単回 | 30mg1日1回14日間 | 22 | 0.96 ［0.87-1.06］ | 0.96 ［0.85-1.07］ |
| メトトレキサート19) | 10から25mg/週を少なくとも4週間 | 6、12又は24mg1日2回26日間a | 10 | 1.03 ［0.86-1.23］ | 1.14 ［0.91-1.43］ |
| カフェイン22) （CYP1A2基質） | 200mg単回 | 45mg1日1回11日間 | 18 | 1.05 ［0.97-1.14］ | 1.04 ［0.95-1.13］ |
| ブプロピオン25) （CYP2B6基質） | 150mg単回 | 30mg1日1回11日間 | 22 | 0.87 ［0.79-0.96］ | 0.92 ［0.87-0.98］ |
| デキストロメトルファン22) （CYP2D6基質） | 30mg単回 | 45mg1日1回11日間 | 19 | 1.30 ［1.13-1.50］ | 1.35 ［1.18-1.54］ |
| オメプラゾール22) （CYP2C19基質） | 40mg単回 | 45mg1日1回11日間 | 18 | 0.78 ［0.58-1.05］ | 0.98 ［0.85-1.13］ |
| Sワルファリン22) （CYP2C9基質） | 10mg単回 | 45mg1日1回11日間 | 18 | 1.18 ［1.05-1.33］ | 1.12 ［1.05-1.20］ |
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
＜関節リウマチ＞
17.1.1 国内試験：第IIb／III相ランダム化、二重盲検、比較試験：SELECT-SUNRISE（M14-663試験）
一定用量のcsDMARDで効果不十分な中等症から重症の日本人関節リウマチ患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。csDMARD併用下、本剤7.5mg、15mg、30mg（1日1回）又はプラセボを投与した。投与12週時のACR20改善率（主要評価項目）は下表のとおりであり、統計学的に有意に用量反応関係が認められた26)。
| 本剤15mg群 | 本剤7.5mg群 | プラセボ群 | |
| ACR20改善率a | 83.7％（41/49） | 75.5％（37/49） | 42.9％（21/49） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ | 40.8％ ［23.5，58.1］ | 32.7％ ［14.3，51.0］ | − |
| P値b | ＜0.001 | ||
| ACR50改善率a | 65.3％（32/49） | 40.8％（20/49） | 16.3％（8/49） |
| ACR70改善率a | 34.7％（17/49） | 20.4％（10/49） | 2.0％（1/49） |
本剤15mg投与群における12週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2例以上）は、本剤15mg投与群で鼻咽頭炎3例（6.1％）、好中球減少症2例（4.1％）、本剤7.5mg投与群で鼻咽頭炎5例（10.2％）、口腔ヘルペス2例（4.1％）であった。
| 本剤15mg群 | 本剤7.5mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 57.1％（28/49） | 59.2％（29/49） | 49.0％（24/49） |
| 重篤な有害事象 | 2.0％（1/49） | 2.0％（1/49） | 0％ |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 2.0％（1/49） | 0％ | 0％ |
17.1.2 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：SELECT-MONOTHERAPY（M15-555試験）
一定用量のメトトレキサート（MTX）で効果不十分な中等症から重症の関節リウマチ患者を対象とした本剤単独投与時のMTX対照二重盲検比較試験を実施した（日本人を含む）。本剤15mg又は30mg（1日1回）の単独療法への切り替え群とMTX継続単独療法群を比較した。本剤15mg投与群における14週時のACR20改善率（主要評価項目）は、MTX投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた27)。
| 本剤15mg群 | MTX群 | |
| ACR20改善率a | 67.7％（147/217） | 41.2％（89/216） |
| MTX群との差 ［95％信頼区間b］ P値c | 26.5％ ［17.5，35.6］ ＜0.001 | − |
| ACR50改善率a | 41.9％（91/217） | 15.3％（33/216） |
| ACR70改善率a | 22.6％（49/217） | 2.8％（6/216） |
本剤15mg投与群における14週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2％以上）は、尿路感染6例（2.8％）であった。
| 本剤15mg群 | MTX群 | |
| 有害事象 | 47.5％（103/217） | 47.2％（102/216） |
| 重篤な有害事象 | 5.1％（11/217） | 2.8％（6/216） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 3.7％（8/217） | 2.8％（6/216） |
17.1.3 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：SELECT-EARLY（M13-545試験）
MTXによる治療経験がない中等症から重症の関節リウマチ患者を対象とした本剤単独投与療法のMTX対照二重盲検比較試験を実施した（日本人を含む）。本剤7.5mg（日本人のみ）、15mg、30mg（1日1回）又はMTXを投与した。本試験の国内主要評価項目は、投与12週時のACR20反応率及び投与24週時のmodified Total Sharp Score（以下「mTSS」）のベースラインからの変化量であった。本剤15mg投与群における12週時のACR20改善率（主要評価項目）は、MTX投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。また、24週時の関節破壊進展を手及び足のX線スコア（mTSS）で評価した結果、MTX群に比べて本剤での増加が小さく、統計学的な有意差が認められた28)。
| 本剤15mg群 | MTX群 | |
| ACR20改善率a | 75.7％（240/317） | 54.1％（170/314） |
| MTX群との差 ［95％信頼区間b］ P値c | 21.6％ ［14.3，28.8］ ＜0.001 | − |
| ACR50改善率a | 52.1％（165/317） | 28.3％（89/314） |
| ACR70改善率a | 32.5％（103/317） | 14.0％（44/314） |
| mTSSのベースラインからの変化量d，e | 0.14（279） | 0.67（264） |
| MTX群との差 ［95％信頼区間e］ P値f | −0.53 ［−0.85，−0.20］ 0.001 | − |
| 本剤15mg群 | 本剤7.5mg群 | MTX群 | |
| ACR20改善率a | 85.2％（23/27） | 85.5％（47/55） | 57.1％（16/28） |
| MTX群との差 ［95％信頼区間b］ | 28.0％ ［5.3，50.7］ | 28.3％ ［7.7，48.9］ | − |
| ACR50改善率a | 66.7％（18/27） | 60.0％（33/55） | 21.4％（6/28） |
| ACR70改善率a | 51.9％（14/27） | 34.5％（19/55） | 0％（0/28） |
| mTSSのベースラインからの変化量c，d | 0.24（26） | 0.95（51） | 2.64（26） |
| MTX群との差 ［95％信頼区間d］ | −2.40 ［−4.45，−0.35］ | −1.69 ［−3.47，0.09］ | − |
本剤15mg投与群における24週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。本剤7.5mg投与群（日本人のみ）における24週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合は、それぞれ43例（78.2％）、5例（9.1％）及び5例（9.1％）であった。各投与群で発現割合が高かった副作用（2％以上）は、本剤15mg投与群でアラニンアミノトランスフェラーゼ増加15例（4.7％）、上気道感染11例（3.5％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加及び悪心10例（それぞれ3.2％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、好中球減少症、尿路感染及び高トリグリセリド血症7例（それぞれ2.2％）、本剤7.5mg投与群（日本人のみ）で鼻咽頭炎及び咽頭炎4例（それぞれ7.3％）、上気道感染、口腔ヘルペス、脂質異常症及び口内炎3例（それぞれ5.5％）であった。
| 本剤15mg群 | MTX群 | |
| 有害事象 | 64.0％（203/317） | 65.3％（205/314） |
| 重篤な有害事象 | 4.7％（15/317） | 4.1％（13/314） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 4.4％（14/317） | 5.1％（16/314） |
17.1.4 海外試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：SELECT-COMPARE（M14-465試験）
一定用量のMTX（15-25mg/週）で効果不十分な中等症から重症の関節リウマチ患者を対象としたプラセボ及び実薬（アダリムマブ）対照二重盲検比較試験を実施した。一定用量のMTX併用下、本剤15mgを1日1回投与、アダリムマブ40mgを二週間に一回皮下投与、又はプラセボを投与した。本剤15mg投与群における12週時のACR20改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた29)。
| 本剤15mg群 | アダリムマブ群 | MTX群 | |
| ACR20改善率a | 70.5％（459/651） | 63.0％（206/327） | 36.4％（237/651） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間b］ P値c | 34.1％ ［29.0，39.2］ ＜0.001 | − | − |
| ACR50改善率a | 45.2％（294/651） | 29.1％（95/327） | 14.9％（97/651） |
| ACR70改善率a | 24.9％（162/651） | 13.5％（44/327） | 4.9％（32/651） |
本剤15mg投与群における26週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2％以上）は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加20例（3.1％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加16例（2.5％）、気管支炎15例（2.3％）及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加13例（2.0％）であった。
| 本剤15mg群 | アダリムマブ群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 64.2％（417/650） | 60.2％（197/327） | 53.2％（347/652） |
| 重篤な有害事象 | 3.7％（24/650） | 4.3％（14/327） | 2.9％（19/652） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 3.5％（23/650） | 6.1％（20/327） | 2.3％（15/652） |
17.1.5 海外試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：SELECT-BEYOND（M13-542試験）
生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（以下「bDMARD」）で効果不十分又は不耐容であった中等症から重症の関節リウマチ患者を対象とした一定用量のcsDMARD併用投与時のプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。csDMARD併用下、本剤15mg、30mg（いずれも1日1回）、又はプラセボを投与した。本剤15mg投与群における12週時のACR20改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた30)。
| 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| ACR20改善率a | 64.6％（106/164） | 28.4％（48/169） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間b］ P値c | 36.2％ ［26.2，46.2］ ＜0.001 | − |
| ACR50改善率a | 34.1％（56/164） | 11.8％（20/169） |
| ACR70改善率a | 11.6％（19/164） | 6.5％（11/169） |
本剤15mg投与群における12週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2％以上）は、上気道感染6例（3.7％）、尿路感染及び悪心5例（それぞれ3.0％）であった。
| 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 55.5％（91/164） | 56.2％（95/169） |
| 重篤な有害事象 | 4.9％（8/164） | 0％ |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 2.4％（4/164） | 5.3％（9/169） |
17.1.6 海外試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：SELECT-NEXT（M13-549試験）
一定用量のcsDMARDで効果不十分な中等症から重症の関節リウマチ患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。csDMARD併用下、ウパダシチニブ15mg、30mg、プラセボ（いずれも1日1回）を投与した。本剤15mg投与群における12週時のACR20改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた31)。
| 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| ACR20改善率a | 63.8％（141/221） | 35.7％（79/221） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間b］ P値c | 28.1％ ［19.1，37.0］ ＜0.001 | − |
| ACR50改善率a | 38.0％（84/221） | 14.9％（33/221） |
| ACR70改善率a | 20.8％（46/221） | 5.9％（13/221） |
本剤15mg投与群における12週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2％以上）は、悪心9例（4.1％）及び頭痛5例（2.3％）であった。
| 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 56.6％（125/221） | 48.9％（108/221） |
| 重篤な有害事象 | 4.1％（9/221） | 2.3％（5/221） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 3.2％（7/221） | 3.2％（7/221） |
＜乾癬性関節炎＞
17.1.7 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：SELECT-PsA1（M15-572試験）
1種類以上のcsDMARD等（csDMARD及びPDE4阻害薬）で効果不十分又は不耐容であった中等症から重症の活動性乾癬性関節炎患者（腫脹関節数が3関節以上、圧痛関節数が3関節以上）を対象としたプラセボ及び実薬（アダリムマブ）対照二重盲検比較試験を実施した。本剤15mgを1日1回投与、アダリムマブ40mgを2週間に1回皮下投与、又はプラセボを1日1回投与した。本剤15mg投与群における12週時のACR20改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた。また、画像診断に基づく進行の抑制については、24週時のmTSSのベースラインからの変化量がプラセボ投与群に比べて本剤15mg投与群で統計学的に有意に小さかった32)。［5.2参照］
| 本剤15mg群 | アダリムマブ群 | プラセボ群 | |
| ACR20改善率a | 70.6％（303/429） | 65.0％（279/429） | 36.2％（153/423） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間b］ P値c | 34.5％ ［28.2，40.7］ ＜0.0001 | − | − |
| ACR50改善率a | 37.5％（161/429） | 37.5％（161/429） | 13.2％（56/423） |
| ACR70改善率a | 15.6％（67/429） | 13.8％（59/429） | 2.4％（10/423） |
| mTSSのベースラインからの変化量d，e | −0.04（391） | 0.01（384） | 0.25（372） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間b］ | −0.29 ［−0.44，−0.14］ | − | − |
本剤15mg投与群における24週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2％以上）は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加28例（6.5％）、上気道感染24例（5.6％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加18例（4.2％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加13例（3.0％）、尿路感染及び白血球減少症10例（それぞれ2.3％）であった。
| 本剤15mg群 | アダリムマブ群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 66.9％（287/429） | 64.8％（278/429） | 59.6％（252/423） |
| 重篤な有害事象 | 3.3％（14/429） | 3.7％（16/429） | 3.1％（13/423） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 3.0％（13/429） | 5.1％（22/429） | 3.1％（13/423） |
17.1.8 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：SELECT-PsA2（M15-554試験）
少なくとも1剤のbDMARDで効果不十分又は不耐容であった中等症から重症の活動性乾癬性関節炎患者（腫脹関節数が3関節以上、圧痛関節数が3関節以上）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤15mg、プラセボ（いずれも1日1回）を投与した。本剤15mg投与群における12週時のACR20改善率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた33)。
| 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| ACR20改善率a | 56.9％（120/211） | 24.1％（51/212） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間b］ P値c | 32.8％ ［24.0，41.6］ ＜0.0001 | − |
| ACR50改善率a | 31.8％（67/211） | 4.7％（10/212） |
| ACR70改善率a | 8.5％（18/211） | 0.5％（1/212） |
本剤15mg投与群における24週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2％以上）は、尿路感染6例（2.8％）及び気管支炎5例（2.4％）であった。
| 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 64.0％（135/211） | 65.6％（139/212） |
| 重篤な有害事象 | 5.7％（12/211） | 1.9％（4/212） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 7.1％（15/211） | 5.2％（11/212） |
＜X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎＞
17.1.9 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：SELECT-AXIS2（M19-944試験 Study 2）
非ステロイド性抗炎症薬（nonsteroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs）で効果不十分又は不耐容であった活動性のX線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤15mg、プラセボ（いずれも1日1回）を投与した。本剤15mg投与群における14週時のASAS40反応率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた34)。
| 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| ASAS40反応率a | 44.9％（70/156） | 22.5％（35/157） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間b］ P値c | 22.2％ ［12.1，32.3］ ＜0.0001 | − |
投与52週時注1）のASAS40反応率は、本剤15mg投与群で62.8％（98／156例）、プラセボ群で42.7％（67／157例）であり、本剤15mgの長期投与による有効性の維持が示された。
本剤15mg投与群における14週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2％以上）は頭痛6例（3.8％）であった。
本剤15mg投与群における14週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2％以上）は頭痛6例（3.8％）であった。
| 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 48.1％（75/156） | 45.9％（72/157） |
| 重篤な有害事象 | 2.6％（4/156） | 1.3％（2/157） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 2.6％（4/156） | 1.3％（2/157） |
本剤15mgが投与された長期投与集団注2）における有害事象の発現割合は62.2％（178／286例）であった。重篤な有害事象の発現割合は6.6％（19／286例）、治験薬の投与中止に至った有害事象の発現割合は4.2％（12／286例）であった。発現割合が高かった副作用（2％以上）は、上咽頭炎8例（2.8％）及び頭痛6例（2.1％）であった。
注1）COVID-19による欠測データを処理するために多重補完法を組み込んだノンレスポンダー補完法。反応例数は反応率から算出した。
注2）52週時にプラセボから本剤に切り替えた患者も含む。本剤曝露期間344.0日（平均値）。
＜強直性脊椎炎＞
17.1.10 国際共同試験：第II／III相ランダム化、二重盲検、比較試験：SELECT-AXIS1（M16-098試験）
非ステロイド性抗炎症薬（nonsteroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs）で効果不十分又は不耐容であったbDMARDによる治療経験のない活動性の強直性脊椎炎患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤15mg、プラセボ（いずれも1日1回）を投与した。本剤15mg投与群における14週時のASAS40反応率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた35)。
| 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| ASAS40反応率a | 51.6％（48/93） | 25.5％（24/94） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値b | 26.1％ ［12.6，39.5］ ＜0.001 | − |
| ASAS20反応率a | 64.5％（60/93） | 40.4％（38/94） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ | 24.1％ ［10.2，38.0］ | − |
本剤15mg投与群の投与64週時注3）のASAS40反応率及びASAS20反応率はそれぞれ72.0％（67／93例）及び79.6％（74／93例）であり、長期投与による有効性の維持が示された。
本剤15mg投与群における14週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2％以上）は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加4例（4.3％）、上咽頭炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、高コレステロール血症及び頭痛2例（それぞれ2.2％）であった。
本剤15mg投与群における14週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2％以上）は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加4例（4.3％）、上咽頭炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、高コレステロール血症及び頭痛2例（それぞれ2.2％）であった。
| 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 62.4％（58/93） | 55.3％（52/94） |
| 重篤な有害事象 | 1.1％（1/93） | 1.1％（1/94） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 2.2％（2/93） | 3.2％（3/94） |
本剤15mgが投与された長期投与集団注4）における有害事象の発現割合は80.2％（146／182例）であった。重篤な有害事象の発現割合は6.6％（12／182例）、治験薬の投与中止に至った有害事象の発現割合は6.6％（12／182例）であった。発現割合が高かった副作用（5％以上）は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加14例（7.7％）及び上気道感染10例（5.5％）であった。
17.1.11 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：SELECT-AXIS2（M19-944試験 Study 1）
NSAIDs及びbDMARDに対して効果不十分な活動性の強直性脊椎炎患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤15mg、プラセボ（いずれも1日1回）を投与した。本剤15mg投与群における14週時のASAS40反応率（主要評価項目）は、プラセボ投与群に比べて高く、統計学的な有意差が認められた36)。
| 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| ASAS40反応率a | 44.5％（94/211） | 18.2％（38/209） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値b | 26.4％ ［17.9，34.9］ ＜0.0001 | − |
| ASAS20反応率a | 65.4％（138/211） | 38.3％（80/209） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ | 27.1％ ［17.9，36.3］ | − |
本剤15mg投与群における14週時の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2％以上）は、好中球減少症6例（2.8％）であった。
| 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 40.8％（86/211） | 36.8％（77/209） |
| 重篤な有害事象 | 2.8％（6a/211） | 0.5％（1/209） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 0.0％（0/211） | 1.4％（3/209） |
注3）ノンレスポンダー補完法
注4）14週時にプラセボから本剤に切り替えた患者も含む。本剤曝露期間476.9日（平均値）。
＜アトピー性皮膚炎＞
17.1.12 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：Measure Up 1（M16-045試験）
ステロイド外用剤若しくはタクロリムス外用剤等で効果不十分であった、アトピー性皮膚炎（AD）に対する全身療法歴を有する、又は外用療法が医学的に推奨できない中等症から重症注5）で12歳以上のAD患者注6）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤15mg、30mg、又はプラセボを1日1回投与した。投与16週時における主要評価項目のEASI 75注7）及びvIGA-AD 0/1注8）を達成した被験者の割合は下表のとおりであり、ITT集団において、プラセボ群と比較して本剤15mg群及び30mg群で統計学的に有意に高かった37)。［9.7.2参照］
| 本剤30mg群 | 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| EASI 75達成率 | 79.7％（227/285） | 69.6％（196/281） | 16.3％（46/281） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値a | 63.4％ ［57.1，69.8］ ＜0.001 | 53.3％ ［46.4，60.2］ ＜0.001 | − |
| vIGA-AD 0/1達成率 | 62.0％（177/285） | 48.1％（135/281） | 8.4％（24/281） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値a | 53.6％ ［47.2，60.0］ ＜0.001 | 39.8％ ［33.2，46.4］ ＜0.001 | − |
| かゆみのNRS 4以上改善b達成率 | 60.0％（168/280） | 52.2％（143/274） | 11.8％（32/272） |
| 本剤30mg群 | 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| EASI 75達成率 | 84.5％（49/58） | 74.6％（47/63） | 12.1％（7/58） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ | 72.3％ ［59.8，84.8］ | 62.5％ ［49.0，76.1］ | − |
| vIGA-AD 0/1達成率 | 70.7％（41/58） | 46.0％（29/63） | 6.9％（4/58） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ | 63.4％ ［50.5，76.4］ | 39.3％ ［25.6，53.0］ | − |
| かゆみのNRS 4以上改善b達成率 | 58.9％（33/56） | 49.2％（30/61） | 10.5％（6/57） |
投与16週時までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を下表に示す。安全性解析対象集団において発現割合が高かった副作用（5％以上）は、本剤15mg群並びに30mg群でざ瘡（それぞれ15例（5.3％）、36例（12.6％））のみであった。
| 本剤30mg群 | 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 73.3％（209/285） | 62.6％（176/281） | 59.1％（166/281） |
| 重篤な有害事象 | 2.8％（8/285） | 2.1％（6/281） | 2.8％（8/281） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 3.9％（11/285） | 1.4％（4/281） | 4.3％（12/281） |
| 本剤30mg群 | 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 70.7％（41/58） | 63.5％（40/63） | 46.6％（27/58） |
| 重篤な有害事象 | 0％ | 1.6％（1/63） | 1.7％（1/58） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 1.7％（1/58） | 0％ | 1.7％（1/58） |
17.1.13 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：AD Up（M16-047試験）
ステロイド外用剤若しくはタクロリムス外用剤等で効果不十分であった、又はADに対する全身療法歴を有する中等症から重症注5）で12歳以上のAD患者注6）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。ステロイド外用剤併用下で本剤15mg、30mg又はプラセボを1日1回投与した。投与16週時における主要評価項目のEASI 75注7）及びvIGA-AD 0/1注8）を達成した被験者の割合は下表のとおりであり、ITT集団において、プラセボ群と比較して本剤15mg群及び30mg群で統計学的に有意に高かった38)。［9.7.2参照］
| 本剤30mg群 | 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| EASI 75達成率 | 77.1％（229/297） | 64.6％（194/300） | 26.4％（80/304） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値a | 50.6％ ［43.8，57.4］ ＜0.001 | 38.1％ ［30.8，45.4］ ＜0.001 | − |
| vIGA-AD 0/1達成率 | 58.6％（174/297） | 39.6％（119/300） | 10.9％（33/304） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値a | 47.6％ ［41.1，54.0］ ＜0.001 | 28.5％ ［22.1，34.9］ ＜0.001 | − |
| かゆみのNRS 4以上改善b達成率 | 63.9％（186/291） | 51.7％（149/288） | 15.0％（44/294） |
| 本剤30mg群 | 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| EASI 75達成率 | 84.3％（51/60） | 63.3％（38/60） | 30.3％（19/63） |
| プラセボ群との差［95％信頼区間］ | 53.1％［38.8，67.4］ | 32.7％［16.3，49.0］ | − |
| vIGA-AD 0/1達成率 | 67.4％（40/60） | 38.3％（23/60） | 11.2％（7/63） |
| プラセボ群との差［95％信頼区間］ | 55.4％［41.4，69.5］ | 26.3％［12.1，40.4］ | − |
| かゆみのNRS 4以上改善b達成率 | 51.8％（29/56） | 45.6％（26/57） | 21.3％（13/61） |
投与16週時までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を下表に示す。安全性解析対象集団において発現割合が高かった副作用（5％以上）は、本剤15mg群でざ瘡27例（9.0％）、本剤30mg群でざ瘡36例（12.1％）及び口腔ヘルペス16例（5.4％）であった。
| 本剤30mg群 | 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 72.4％（215/297） | 66.7％（200/300） | 62.7％（190/303） |
| 重篤な有害事象 | 1.3％（4/297） | 2.3％（7/300） | 3.0％（9/303） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 1.3％（4/297） | 1.3％（4/300） | 2.3％（7/303） |
| 本剤30mg群 | 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 71.7％（43/60） | 61.7％（37/60） | 51.6％（32/62） |
| 重篤な有害事象 | 0％ | 1.7％（1/60） | 0％ |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 0％ | 1.7％（1/60） | 1.6％（1/62） |
注5）EASIスコアが16以上、vIGA-ADスコアが3以上、及び体表面積に占めるAD病変の割合が10％以上、及び毎日の最悪のかゆみのNRSのベースライン時の週平均値4以上
注6）12歳以上18歳未満の場合は体重40kg以上の患者
注7）EASI 75：湿疹面積重症度指数（EASI）の75％改善
注8）vIGA-AD 0/1：バリデートされた治験責任医師による包括的評価−アトピー性皮膚炎スコア（vIGA-AD）が0又は1であり、かつベースラインと比較して2グレード以上改善
＜潰瘍性大腸炎＞
17.1.14 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：（寛解導入期試験：M14-234試験サブスタディ2及びM14-675試験）
既存治療（経口アミノサリチル酸製剤、免疫調節薬又は副腎皮質ステロイド又は生物学的製剤）で効果不十分又は不耐容であった中等症から重症（Adapted Mayoスコア5-9、かつ内視鏡サブスコアが2-3）の潰瘍性大腸炎（UC）患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。最初の8週間は、本剤45mg又はプラセボを1日1回投与した。投与8週時にAdapted Mayoスコアによる臨床的改善の基準を満たさなかった患者には、更に8週間、合計16週間本剤45mgを1日1回投与した。主要評価項目である8週時のAdapted Mayoスコアによる臨床的寛解率は下表のとおり、いずれの試験においてもプラセボ群と比較して本剤45mg群で統計学的に有意に高かった39)40)。
| M14-234試験サブスタディ2 | M14-675試験 | |||
| 本剤45mg群 | プラセボ群 | 本剤45mg群 | プラセボ群 | |
| Adapted Mayoスコアによる臨床的寛解率 | 26.1％（83/319） | 4.8％（7/154） | 33.5％（114/341） | 4.1％（7/174） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値b | 21.6％ ［15.8，27.4］ ＜0.001 | − | 29.0％ ［23.2，34.7］ ＜0.001 | − |
本剤45mg投与群における投与8週時までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を下表に示す。投与8週時までの発現割合が高かった副作用（3％以上）は、M14-234試験サブスタディ2では、血中クレアチンホスホキナーゼ増加13例（4.1％）及び好中球数減少10例（3.1％）であり、M14-675試験では、ざ瘡14例（4.1％）及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加12例（3.5％）であった。
| 投与8週時まで注12） | ||
| 本剤45mg群 | プラセボ群 | |
| M14-234試験サブスタディ2 | ||
| 有害事象 | 56.4％（180/319） | 61.9％（96/155） |
| 重篤な有害事象 | 2.5％（8/319） | 5.8％（9/155） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 1.9％（6/319） | 9.0％（14/155） |
| M14-675試験 | ||
| 有害事象 | 52.9％（182/344） | 39.5％（70/177） |
| 重篤な有害事象 | 3.2％（11/344） | 4.5％（8/177） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 1.7％（6/344） | 5.1％（9/177） |
投与16週時におけるAdapted Mayoスコアによる臨床的改善率は、M14-234試験サブスタディ2で50.8％（30／59例）、M14-675試験で45.5％（30／66例）であった注13）。投与8週時から16週時の本剤45mg/45mg群における有害事象、重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象は、M14-234試験サブスタディ2で52.5％（31／59例）、3.4％（2／59例）及び0％（0/59）、M14-675試験で41.2％（28／68例）、1.5％（1／68例）及び2.9％（2／68例）であった。投与8週時から16週時の発現割合が高かった副作用（3％以上）は、M14-234試験サブスタディ2では、血中クレアチンホスホキナーゼ増加4例（6.8％）及び帯状疱疹2例（3.4％）であり、M14-675試験では、血中クレアチンホスホキナーゼ増加3例（4.4％）であった。
17.1.15 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：（維持期試験：M14-234試験サブスタディ3）
寛解導入期試験で本剤45mgの8週間投与又は16週間投与により臨床的改善の基準を満たした被験者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。寛解導入期に本剤45mgの8週間投与を受けたITT A集団注14）において、主要評価項目である52週時のAdapted Mayoスコアによる臨床的寛解率は下表のとおりであり、プラセボ群と比較して本剤15mg群及び30mg群で統計学的に有意に高かった41)。
| 本剤30mg群 | 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| Adapted Mayoスコアによる臨床的寛解率 （主要評価項目） | 51.7％（80/154） | 42.3％（63/148） | 12.1％（18/149） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値b | 39.0％ ［29.7，48.2］ ＜0.001 | 30.7％ ［21.7，39.8］ ＜0.001 | − |
本剤15mg投与群及び30mg投与群における投与52週時までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（5％以上）は、本剤15mg群では、鼻咽頭炎8例（5.4％）であり、本剤30mg群では、血中クレアチンホスホキナーゼ増加8例（5.2％）であった。
| 本剤30mg群 | 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 78.6％（121/154） | 77.7％（115/148） | 75.8％（113/149） |
| 重篤な有害事象 | 5.8％（9/154） | 6.8％（10/148） | 12.8％（19/149） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 6.5％（10/154） | 4.1％（6/148） | 11.4％（17/149） |
寛解導入期に本剤45mgの16週間投与を受けたITT B集団注15）について、52週時のAdapted Mayoスコアによる臨床的寛解率注16）は、本剤15mg群及び本剤30mg群でそれぞれ19.0％（4／21例）、33.3％（8／24例）であった注13）。本剤15mg投与群及び30mg投与群における投与52週時までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合は、本剤15mg群で57.1％（20／35例）、2.9％（1／35例）及び2.9％（1／35例）、本剤30mg群で62.5％（25／40例）、10.0％（4／40例）及び5.0％（2／40例）であった。発現割合が高かった副作用（5％以上）は、本剤15mg群では、潰瘍性大腸炎3例（8.6％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加及び副鼻腔炎各2例（各5.7％）であった。本剤30mgでは発現割合が高かった副作用（5％以上）は認められなかった。
注9）二重盲検の導入療法期にランダム化し本剤を1回以上投与した全ての被験者
注10）生物学的製剤に対して効果不十分、効果減弱又は不耐容である被験者
注11）従来の治療に対して効果不十分、効果減弱又は不耐容を示すものの生物学的製剤は無効ではない被験者
注12）ランダム化し、投与8週時までの間に本剤を1回以上投与したすべての被験者
注13）達成率はCOVID-19による欠測データを処理するために多重補完法を組み込んだノンレスポンダー補完法を用いて算出した。達成例数（n）は達成率から算出した。
注14）本剤45mgを1日1回8週間投与の導入療法で臨床的改善を達成し、本剤15mg、30mg又はプラセボを1日1回、52週間投与する群に組み入れ、維持療法において1回以上本剤を投与した最初の451例の被験者
注15）本剤45mgを1日1回16週間投与の導入療法で臨床的改善を達成し、本剤15mg又は30mgを1日1回、52週間投与する群に組入れ、維持療法において1回以上本剤を投与した被験者
注16）Adapted Mayoスコアが2以下で、SFSが1以下、RBSが0、かつ内視鏡所見サブスコアが1以下（脆弱性を示す所見がない場合）
＜クローン病＞
17.1.16 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：U-EXCEED（寛解導入試験：M14-431試験）
生物学的製剤に対して効果不十分又は不耐容であった、中等症から重症注17）の活動期クローン病（CD）患者を対象とした12週間のプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤45mg又はプラセボを1日1回投与した。投与12週時に本剤45mg投与で臨床的改善注18）の基準を満たさなかった被験者には、更に12週間、本剤30mgを1日1回投与した（12週間の延長投与期）。
主要評価項目（co-primary endpoints）である投与12週時の臨床的寛解率及び内視鏡的改善率は下表のとおり、いずれの評価項目についてもプラセボ群と比較して本剤45mg群で統計学的に有意に高かった42)。
主要評価項目（co-primary endpoints）である投与12週時の臨床的寛解率及び内視鏡的改善率は下表のとおり、いずれの評価項目についてもプラセボ群と比較して本剤45mg群で統計学的に有意に高かった42)。
| 本剤45mg群d | プラセボ群d | |
| 臨床的寛解a率 | 39.8％（129/324） | 14.0％（24/171） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値b | 25.9％ ［18.7，33.1］ ＜0.0001 | − |
| 内視鏡的改善c率 | 34.6％（112/324） | 3.5％（6/171） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値b | 31.2％ ［25.5，37.0］ ＜0.0001 | − |
投与12週時まで（二重盲検導入療法期）の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を下表に示す。投与12週時まで（二重盲検導入療法期）の発現割合が高かった副作用（3％以上）は、本剤45mg群では、頭痛12例（3.7％）及び悪心10例（3.1％）であった。
| 本剤45mg群a | プラセボ群a | |
| 有害事象 | 68.2％（221/324） | 65.5％（112/171） |
| 重篤な有害事象 | 9.3％（30/324） | 9.9％（17/171） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 5.6％（18/324） | 4.1％（7/171） |
12週間の延長投与期に本剤30mgを投与された被験者注19）の投与24週時における臨床的寛解注20）率及び内視鏡的改善注21）率は23.2％（16／69例）及び11.6％（8／69例）であった注22）。
投与12週時から24週時の本剤30mg群における有害事象、重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象の発現割合は、65.2％（45／69例）、10.1％（7／69例）及び8.7％（6／69例）であった。投与12週時から24週時に発現割合が高かった副作用（2％以上）は、白血球減少症、クローン病、帯状疱疹及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加2例（それぞれ2.9％）であった。
投与12週時から24週時の本剤30mg群における有害事象、重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象の発現割合は、65.2％（45／69例）、10.1％（7／69例）及び8.7％（6／69例）であった。投与12週時から24週時に発現割合が高かった副作用（2％以上）は、白血球減少症、クローン病、帯状疱疹及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加2例（それぞれ2.9％）であった。
17.1.17 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：U-EXCEL（寛解導入試験：M14-433試験）
免疫調節薬又は副腎皮質ステロイド、及び／又は生物学的製剤に対して効果不十分又は不耐容であった中等症から重症注17）の活動期CD患者を対象とした12週間のプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。本剤45mg又はプラセボを1日1回投与した。投与12週時に本剤45mg投与で臨床的改善注18）の基準を満たさなかった被験者には、更に12週間、本剤30mgを1日1回投与した（12週間の延長投与期）。
主要評価項目（co-primary endpoints）である投与12週時の臨床的寛解率及び内視鏡的改善率は下表のとおり、いずれの評価項目についてもプラセボ群と比較して本剤45mg群で統計学的に有意に高かった43)。
主要評価項目（co-primary endpoints）である投与12週時の臨床的寛解率及び内視鏡的改善率は下表のとおり、いずれの評価項目についてもプラセボ群と比較して本剤45mg群で統計学的に有意に高かった43)。
| 本剤45mg群d | プラセボ群d | |
| 臨床的寛解a率 | 50.7％（178/350） | 22.2％（39/176） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値b | 28.7％ ［20.9，36.4］ ＜0.0001 | − |
| 内視鏡的改善c率 | 45.5％（159/350） | 13.1％（23/176） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値b | 33.0％ ［26.2，39.9］ ＜0.0001 | − |
投与12週時まで（二重盲検導入療法期）の有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を下表に示す。投与12週時まで（二重盲検導入療法期）の発現割合が高かった副作用（3％以上）は、本剤45mg群では、頭痛11例（3.1％）であった。
| 本剤45mg群a | プラセボ群a | |
| 有害事象 | 62.6％（219/350） | 58.5％（103/176） |
| 重篤な有害事象 | 6.9％（24/350） | 6.8％（12/176） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 4.3％（15/350） | 5.7％（10/176） |
12週間の延長投与期に本剤30mgを投与された被験者注19）の投与24週時における臨床的寛解注20）率及び内視鏡的改善注21）率は25.6％（15／59例）及び13.7％（8／59例）であった注22）。
投与12週時から投与24週時の本剤30mg群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の発現割合は、67.8％（40／59例）、10.2％（6／59例）及び5.1％（3／59例）であった。投与12週時から24週時に複数件発現した副作用は認められなかった。
投与12週時から投与24週時の本剤30mg群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の発現割合は、67.8％（40／59例）、10.2％（6／59例）及び5.1％（3／59例）であった。投与12週時から24週時に複数件発現した副作用は認められなかった。
17.1.18 国際共同試験：第III相ランダム化、二重盲検、比較試験：U-ENDURE（寛解維持試験：M14-430試験）
中等症から重症注17）のCD患者を対象に実施した先行する導入療法試験で、投与12週時に本剤45mgで臨床的改善注18）を達成した被験者を対象とした二重盲検試験を実施した。主要評価項目（co-primary endpoints）である投与52週時の臨床的寛解率及び内視鏡的改善率は下表のとおりであり、いずれの評価項目についてもプラセボ群と比較して本剤15mg群及び30mg群で統計学的に有意に高かった44)。
| 本剤30mg群d | 本剤15mg群d | プラセボ群d | |
| 臨床的寛解a率 | 46.4％（78/168） | 35.5％（60/169） | 14.4％（24/165） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値b | 31.8％ ［23.2，40.3］ ＜0.0001 | 21.9％ ［13.7，30.0］ ＜0.0001 | − |
| 内視鏡的改善c率 | 40.1％（67/168） | 27.6％（47/169） | 7.3％（12/165） |
| プラセボ群との差 ［95％信頼区間］ P値b | 33.7％ ［26.0，41.3］ ＜0.0001 | 21.0％ ［13.6，28.4］ ＜0.0001 | − |
投与52週時までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象の人数及び発現割合を以下の表に示した。発現割合が高かった副作用（2％以上）は、本剤15mg群では、上咽頭炎6例（2.7％）であり、本剤30mg群では、帯状疱疹10例（4.4％）、リンパ球数減少8例（3.5％）、ざ瘡8例（3.5％）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加6例（2.6％）及び上気道感染5例（2.2％）であった。
| SA1集団a | |||
| 本剤30mg群 | 本剤15mg群 | プラセボ群 | |
| 有害事象 | 76.9％（176/229） | 74.7％（165/221） | 75.8％（169/223） |
| 重篤な有害事象 | 10.5％（24/229） | 11.8％（26/221） | 13.9％（31/223） |
| 治験薬の投与中止に至った有害事象 | 5.7％（13/229） | 7.2％（16/221） | 3.6％（8/223） |
注17）1日平均SFが4回以上及び／又は1日平均APスコアが2以上かつSES-CDスコアが狭窄の有無の項目を除いて6以上（病変が回腸に限局している場合は4以上）
注18）1日平均SFが30％以上減少及び／又は1日平均APスコアが30％以上減少し、いずれもベースラインより悪化していない
注19）12週間の二重盲検導入療法期において、本剤45mg群で投与12週時に臨床的改善（1日平均SFが30％以上減少及び／又は1日平均APスコアが30％以上減少し、いずれもベースラインより悪化していない）を達成しなかった被験者
注20）1日平均SFが2.8以下、かつ、1日平均APスコアが1.0以下で、いずれもベースラインを超えない
注21）SES-CDがベースラインから50％超減少（ベースラインのSES-CDが4の場合、ベースラインからの減少が2ポイント以上）
注22）達成率はCOVID-19による欠測データを処理するために多重補完法を組み込んだノンレスポンダー補完法を用いて算出した。達成例数（n）は達成率から算出した。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
ヤヌスキナーゼ（JAK）は炎症応答、造血、及び免疫監視を含む広範囲の細胞プロセスに関与するサイトカインまたは増殖因子シグナルを伝達する重要な細胞内酵素である。JAKファミリーの酵素には、JAK1、JAK2、JAK3及びTyk2があり、シグナル伝達及び転写活性化因子（STAT）のリン酸化及び活性化に関わる。JAK1は炎症性サイトカインシグナルにおいて重要であるが、JAK2は赤血球成熟にとって重要であり、JAK3シグナルは免疫監視及びリンパ球機能において重要な役割を示す45)。ウパダシチニブは選択的かつ可逆的にJAKを阻害し、STATリン酸化の阻害を介して炎症性サイトカインのシグナル伝達を抑制する。
アトピー性皮膚炎の病因は、JAK1経路を介してシグナルを伝達する炎症誘発性サイトカイン（IL-4、IL-13、IL-22、TSLP、IL-31及びIFN-γを含む）によって引き起こされる。ウパダシチニブによるJAK阻害は、湿疹性皮膚病変及びそう痒症などのアトピー性皮膚炎の徴候及び症状を誘発する多くのメディエーターのシグナル伝達を減少させる46)47)48)。
炎症性サイトカイン（主にIL-6、IL-7、IL-15及びIFNγ）はJAK1経路を介してシグナルを伝達し、炎症性腸疾患の病因に関与する。ウパダシチニブによるJAK阻害は炎症性腸疾患の炎症負荷、徴候及び症状の原因であるJAK依存性サイトカインのシグナル伝達を調節する。
18.2 JAK阻害活性
ウパダシチニブは、細胞アッセイ系においてJAK1及びJAK2を阻害し、EC50はそれぞれ9nmol/L及び628nmol/Lであった。また、キナーゼアッセイにおいて、JAK1、JAK2、JAK3及びTyk2酵素活性を阻害し、IC50はそれぞれ0.043μmol/L、0.12μmol/L、2.3μmol/L及び4.69μmol/Lであった49)。
18.3 アジュバント誘導関節炎に対する足浮腫抑制作用
ウパダシチニブはアジュバント誘導ラット関節炎モデルにおいて、後足浮腫及び骨侵食を用量依存的に抑制した50)。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ウパダシチニブ水和物
| 一般的名称 | ウパダシチニブ水和物 |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Upadacitinib Hydrate |
| 化学名 | (3S,4R)-3-エチル-4-(3H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[2,3-e]ピラジン-8-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-1-カルボキサミド ヘミ水和物 |
| 分子式 | C17H19F3N6O・1/2H2O |
| 分子量 | 389.38 |
| 物理化学的性状 | 白色から淡褐色又は淡灰色の粉末又は塊を含む粉末 |
| KEGG DRUG |
|
21. 承認条件
＜効能共通＞
21.1 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
＜関節リウマチ＞
21.2 製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
22. 包装
＜リンヴォック錠45mg＞
28錠［7錠（PTP）×4］
＜リンヴォック錠30mg＞
28錠［7錠（PTP）×4］
＜リンヴォック錠15mg＞
28錠［7錠（PTP）×4］
＜リンヴォック錠7.5mg＞
28錠［7錠（PTP）×4］
23. 主要文献
- 社内資料：生殖発生毒性試験（2020年1月23日承認，CTD2.6.6.9）
- 社内資料：バイオアベイラビリティ試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.2.2）
- 社内資料：第IIb／III相試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.2.2）
- 社内資料：乾癬性関節炎患者における母集団薬物動態（2021年5月27日承認，CTD2.7.2.3.1）
- 社内資料：体軸性脊椎関節炎患者における母集団薬物動態
- 社内資料：強直性脊椎炎患者における母集団薬物動態（2022年5月26日承認，CTD2.7.2.3.2）
- 社内資料：アトピー性皮膚炎患者における母集団薬物動態（2021年8月25日承認，CTD2.7.2.3.1）
- 社内資料：潰瘍性大腸炎における母集団薬物動態（2022年9月26日承認，CTD2.7.2.3.2）
- 社内資料：クローン病における母集団薬物動態
- 社内資料：食事の影響に関する試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.2.3）
- 社内資料：食事の影響に関する試験（2022年9月26日承認，CTD2.7.1.4.1）
- 社内資料：血漿蛋白結合及び血球移行性試験（2020年1月23日承認，CTD2.6.4.4）
- 社内資料：in vitro代謝試験（2020年1月23日承認，CTD2.6.4.5）
- 社内資料：マスバランス試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.2.2）
- 社内資料：第I相試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.2.2）
- Mohamed MF,et al., J.Clin.Pharmacol., 59 (6), 856-862, (2019) »PubMed
- 社内資料：肝機能障害患者における試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.2.2）
- Mohamed MF,et al., Br.J.Clin.Pharmacol., 83 (10), 2242-2248, (2017) »PubMed
- 社内資料：メトトレキサートとの薬物相互作用試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.2.2、2.7.2.3）
- Klunder B,et al., Clin.Pharmacokinet., 58 (8), 1045-1058, (2019) »PubMed
- Klunder B,et al., Clin.Pharmacokinet., 57 (8), 977-988, (2018) »PubMed
- 社内資料：チトクロムP450基質との薬物相互作用試験（2022年9月26日承認，CTD2.7.2.2）
- 社内資料：スタチン系薬剤との薬物相互作用試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.2.2）
- Mohamed MF,et al., J.Clin.Pharmacol., 59 (4), 510-516, (2019) »PubMed
- 社内資料：ブプロピオンとの薬物相互作用試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.2.2）
- 社内資料：csDMARDに対して効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした国内第IIb／III相試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.3.2.1、2.7.4.2.1）
- 社内資料：MTXで効果不十分な関節リウマチ患者におけるウパダシチニブ単独療法の第III相試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.3.2.1、2.7.4.2.1）
- 社内資料：MTXによる治療経験のない関節リウマチ患者におけるウパダシチニブ単独療法の第III相試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.3.2.1、2.7.4.2.1）
- 社内資料：MTXで効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした第III相実薬対照試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.3.2.1、2.7.4.2.1）
- 社内資料：bDMARDで効果不十分又は不耐容であった関節リウマチ患者を対象とした第III相試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.3.2.1、2.7.4.2.1）
- 社内資料：csDMARDに対して効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした第III相試験（2020年1月23日承認，CTD2.7.3.2.1、2.7.4.2.1）
- 社内資料：csDMARD等（csDMARD及びPDE4阻害薬）で効果不十分又は不耐容であった中等症から重症の活動性乾癬性関節炎患者を対象とした第III相試験（2021年5月27日承認，CTD2.7.3.2.1、2.7.4.2.1）
- 社内資料：bDMARDで効果不十分又は不耐容であった中等症から重症の活動性乾癬性関節炎患者を対象とした第III相試験（2021年5月27日承認，CTD2.7.3.2.2、2.7.4.2.1）
- 社内資料：NSAIDsに対して効果不十分なX線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者を対象とした第III相試験
- 社内資料：NSAIDsで効果不十分又は不耐容であったbDMARDによる治療経験のない強直性脊椎炎患者を対象とした第II／III相試験（2022年5月26日承認，CTD1.8.2、2.7.3.2.3、2.7.4.2.1、2.7.6）
- 社内資料：NSAIDs及びbDMARDに対して効果不十分な強直性脊椎炎患者を対象とした第III相試験（2022年5月26日承認，CTD2.7.3.2、2.7.4.2.1）
- 社内資料：ステロイド外用剤若しくはタクロリムス外用剤等で効果不十分、全身療法歴を有する、又は外用療法が推奨できない中等症から重症の青少年及び成人アトピー性皮膚炎患者を対象とした第III相単独療法試験（2021年8月25日承認，CTD2.7.3.2.1、2.7.4.2.1）
- 社内資料：ステロイド外用剤若しくはタクロリムス外用剤等で効果不十分、又は全身療法歴を有する中等症から重症の青少年及び成人アトピー性皮膚炎患者を対象とした第III相ステロイド外用剤併用試験（2021年8月25日承認，CTD2.7.3.2.2、2.7.4.2.1）
- 社内資料：経口アミノサリチル酸製剤、副腎皮質ステロイド、免疫調節薬及び／又は生物学的製剤のいずれかひとつ以上に対して効果不十分、効果減弱、又は不耐容であった中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象とした第III相導入療法試験（2022年9月26日承認，CTD2.7.3.6、2.7.4.7）
- 社内資料：経口アミノサリチル酸製剤、副腎皮質ステロイド、免疫調節薬及び／又は生物学的製剤のいずれかひとつ以上に対して効果不十分、効果減弱、又は不耐容であった中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象とした第III相導入療法試験（2022年9月26日承認，CTD2.7.3.6、2.7.4.7）
- 社内資料：経口アミノサリチル酸製剤、副腎皮質ステロイド、免疫調節薬及び／又は生物学的製剤のいずれかひとつ以上に対して効果不十分、効果減弱、又は不耐容であった中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象とした第III相維持療法試験（2022年9月26日承認，CTD2.7.3.6、2.7.4.7）
- 社内資料：生物学的製剤に対して効果不十分又は不耐容であった中等症から重症の活動性クローン病患者を対象とした第III相寛解導入試験
- 社内資料：従来の治療（免疫調節薬又は副腎皮質ステロイド）及び／又は生物学的製剤に対して効果不十分又は不耐容であった中等症から重症の活動性クローン病患者を対象とした第III相寛解導入試験
- 社内資料：中等症から重症のクローン病患者を対象とした第III相寛解維持試験
- Clark JD,et al., J.Med.Chem., 57, 5023-5038, (2014) »PubMed
- Nobbe S,et al., Acta.Derm.Venereol., 92 (1), 24-28, (2012) »PubMed
- Yang X,et al., Autoimmun.Rev., 13 (6), 615-620, (2014) »PubMed
- Higashi,N., Journal of Nippon Medical School., 13 (1), 8-21, (2017)
- 社内資料：JAK酵素活性に対するウパダシチニブの阻害作用（2020年1月23日承認，CTD2.6.2.2.1、2.6.2.2.2）
- 社内資料：In vivo薬効薬理試験（2020年1月23日承認，CTD2.6.2.2.3）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
アッヴィ合同会社
くすり相談室
〒108-0023
東京都港区芝浦3-1-21
電話：フリーダイヤル 0120-587-874
製品情報問い合わせ先
アッヴィ合同会社
くすり相談室
〒108-0023
東京都港区芝浦3-1-21
電話：フリーダイヤル 0120-587-874
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
アッヴィ合同会社
東京都港区芝浦3-1-21