医薬品情報
| 総称名 | ダサチニブ |
|---|---|
| 一般名 | ダサチニブ |
| 欧文一般名 | Dasatinib |
| 製剤名 | ダサチニブ錠 |
| 薬効分類名 | 抗悪性腫瘍剤 チロシンキナーゼインヒビター |
| 薬効分類番号 | 4291 |
| ATCコード | L01EA02 |
| KEGG DRUG |
D03658
ダサチニブ
|
| KEGG DGROUP |
DG00714
ダサチニブ
DG03161
BCR-ABL阻害薬
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2024年1月 改訂（第1版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| ダサチニブ錠20mg「JG」 （後発品） | Dasatinib Tablets | 日本ジェネリック | 4291020F1035 | 1386円／錠 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| ダサチニブ錠50mg「JG」 （後発品） | Dasatinib Tablets | 日本ジェネリック | 4291020F2031 | 2860.4円／錠 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
1. 警告
本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］
4. 効能または効果
○慢性骨髄性白血病
○再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病
5. 効能または効果に関連する注意
＜効能共通＞
5.1 「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
＜慢性骨髄性白血病＞
5.2 染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診断された患者に使用すること。
5.3 イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病患者に本剤を使用する際には、イマチニブに効果不十分又は忍容性のない患者を選択すること。
6. 用法及び用量
＜慢性骨髄性白血病＞
(1)慢性期
通常、成人にはダサチニブとして1日1回100mgを経口投与する。
なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回140mgまで増量できる。
なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回140mgまで増量できる。
(2)移行期又は急性期
通常、成人にはダサチニブとして1回70mgを1日2回経口投与する。
なお、患者の状態により適宜増減するが、1回90mgを1日2回まで増量できる。
なお、患者の状態により適宜増減するが、1回90mgを1日2回まで増量できる。
＜再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病＞
通常、成人にはダサチニブとして1回70mgを1日2回経口投与する。
なお、患者の状態により適宜増減するが、1回90mgを1日2回まで増量できる。
なお、患者の状態により適宜増減するが、1回90mgを1日2回まで増量できる。
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 本剤の用法・用量は、「17.臨床成績」の項の内容を熟知した上で、患者の状態や化学療法歴に応じて選択すること。
7.2 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
7.3 副作用により、本剤を休薬、減量又は中止する場合には、副作用の症状、重症度等に応じて以下の基準を考慮すること。
| 疾患及び病期 | 好中球数／血小板数 | 投与量調節 |
| 慢性期慢性骨髄性白血病（CML） （初回用量1日1回100mg） | 好中球数＜1,000/mm3 又は 血小板数＜50,000/mm3 | [1]好中球数1,000/mm3以上及び血小板数50,000/mm3以上に回復するまで休薬する。 [2]1日1回100mgで治療を再開する。 [3]血小板数が25,000/mm3を下回るか、再び好中球数が7日間を超えて1,000/mm3を下回った場合は、[1]へ戻り、2回目の発現時は1日1回80mgで治療を再開する。3回目の発現時は，初発の慢性期CML患者では1日1回50mgで治療を再開し、イマチニブに効果不十分又は忍容性のない慢性期CML患者では投与を中止する。 |
| 移行期CML、急性期CML又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph＋ALL） （初回用量1回70mgを1日2回） | 注1）好中球数＜500/mm3 又は 血小板数＜10,000/mm3 | [1]血球減少が白血病に関連しているかを確認（骨髄穿刺又は生検）する。 [2]白血病に関連しない場合は、好中球数1,000/mm3以上及び血小板数20,000/mm3以上に回復するまで休薬する。 [3]1回70mgを1日2回で治療を再開する。 [4]再度発現した場合には、[1]へ戻り、2回目の発現時は1回50mgを1日2回、3回目の発現時は1回40mgを1日2回で治療を再開する。 [5]白血病に関連する場合は、1回90mgを1日2回までの増量を考慮する。 |
| 注1：原則として、患者の全身状態に十分注意し、少なくとも投与開始（第1日）から第14日までは治療を継続した後の検査値 | ||
7.3.2 非血液系の副作用と投与量調節の基準
| 疾患及び病期 | 副作用の重症度 | 投与量調節 |
| 慢性期慢性骨髄性白血病（CML） （初回用量1日1回100mg） | グレード3又は4 | [1]グレード1以下又はベースラインに回復するまで休薬する。 [2]1日1回80mgで治療を再開する。 [3]再び同じ副作用（グレード3又は4）が発現した場合には、初発の慢性期CML患者では[1]へ戻り、1日1回50mgで治療を再開し、イマチニブに効果不十分又は忍容性のない慢性期CML患者では原則として投与を中止する。 |
| 移行期CML、急性期CML又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph＋ALL） （初回用量1回70mgを1日2回） | グレード3又は4 | [1]グレード1以下又はベースラインに回復するまで休薬する。 [2]1回50mgを1日2回で治療を再開する。 [3]再び同じ副作用（グレード3又は4）が発現した場合には、原則として投与を中止する。 |
| グレードはNCI-CTCに準じる。 | ||
7.4 患者の安全性と忍容性を考慮して下記に該当する場合は、「6.用法及び用量」に従って、慢性期慢性骨髄性白血病では1回140mgまで、移行期慢性骨髄性白血病、急性期慢性骨髄性白血病又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病では1回90mgまで増量することができる。
・病状が進行した場合
・少なくとも1ヵ月以上投与しても、十分な血液学的効果がみられない場合
8. 重要な基本的注意
8.1 骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与中は、定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うこと。
血液検査は投与開始前と投与後の2ヵ月間は毎週、その後は1ヵ月毎に、また、患者の状態に応じて適宜行うこと。
これらの血球減少は疾患の病期にも依存し、慢性期慢性骨髄性白血病に比べて移行期・急性期慢性骨髄性白血病やフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の患者での頻度が高い。本剤の投与にあたってはG-CSF製剤の適切な使用に関しても考慮すること。［7.3.1、11.1.1参照］
血液検査は投与開始前と投与後の2ヵ月間は毎週、その後は1ヵ月毎に、また、患者の状態に応じて適宜行うこと。
これらの血球減少は疾患の病期にも依存し、慢性期慢性骨髄性白血病に比べて移行期・急性期慢性骨髄性白血病やフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の患者での頻度が高い。本剤の投与にあたってはG-CSF製剤の適切な使用に関しても考慮すること。［7.3.1、11.1.1参照］
8.3 感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施し、観察を十分に行うこと。［11.1.4参照］
8.5 Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。［9.1.6、11.1.4参照］
8.6 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.6参照］
8.7 心不全、心筋梗塞があらわれることがあるので、適宜心機能検査を行うなど観察を十分に行うこと。［11.1.8参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 イマチニブに忍容性のない慢性骨髄性白血病患者
前治療の副作用の内容を確認してから投与すること。本剤を使用する際には、慎重に経過観察を行い、副作用発現に注意すること。イマチニブの投与中止の原因となった副作用と同様の副作用が起こるおそれがある。
9.1.2 間質性肺疾患の既往歴のある患者
間質性肺疾患を増悪させるおそれがある。
9.1.3 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者
9.1.4 血小板機能を抑制する薬剤あるいは抗凝固剤を投与中の患者
9.1.5 心疾患の既往歴又は危険因子を有する患者
心臓の副作用（急性心不全、うっ血性心不全、心筋症、拡張機能障害、駆出率低下、左室機能不全及び致死的な心筋梗塞等）が発現するおそれがある。
9.1.6 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
9.3 肝機能障害患者
肝機能障害患者に投与する場合には十分注意すること。本剤は主に肝臓で代謝されるため、肝機能障害患者では高い血中濃度が持続するおそれがある。肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性に対しては、投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］
9.5 妊婦
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。本剤のヒト乳汁中への移行については不明である。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。なお、臨床試験において、65歳未満の患者と比較し、65歳以上の患者で胸水、呼吸困難、疲労、食欲障害、咳嗽、下部消化管出血、心嚢液貯留、体重減少、浮動性めまい、腹部膨満、及びうっ血性心不全の発現頻度が高かった。
10. 相互作用
相互作用序文
CYP3A4を時間依存的に阻害し、CYP3A4で主に代謝される薬剤の代謝クリアランスを低下させる可能性がある。
薬物代謝酵素用語
CYP3A4
10.2 併用注意
| CYP3A4阻害剤 アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ケトコナゾール等） マクロライド系抗生剤（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン等） HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビル、アタザナビル硫酸塩、ネルフィナビルメシル酸塩等） エンシトレルビル フマル酸 グレープフルーツジュース | 本剤とケトコナゾールの併用により、本剤のCmax及びAUCはそれぞれ4倍及び5倍増加した。CYP3A4阻害作用のない又は低い代替薬の使用が推奨される。CYP3A4阻害作用の強い薬剤との併用が避けられない場合は、有害事象の発現に十分注意して観察を行い、本剤を減量して投与することを考慮すること。 | これらの薬剤等がCYP3A4活性を阻害し、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。 |
| CYP3A4誘導剤 デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、フェノバルビタール等 セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort，セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | 本剤の血中濃度が低下する可能性がある。リファンピシン8日間投与後に本剤を投与した場合、本剤のCmax及びAUCはそれぞれ81％及び82％低下した。CYP3A4誘導作用の強い薬剤との併用は推奨されない。CYP3A4誘導剤を処方する場合、誘導作用のない又は低い代替薬を考慮すること。 | これらの薬剤等がCYP3A4を誘導し、本剤の血中濃度を低下させる可能性がある。 |
| 制酸剤（水酸化アルミニウム・水酸化マグネシウム含有製剤） | 本剤と制酸剤の同時投与は避けること。 制酸剤の投与が必要な場合には、本剤投与の少なくとも2時間前又は2時間後に投与すること。 | 本剤の吸収が抑制され、血中濃度が低下する可能性がある。 |
| H2受容体拮抗剤 ファモチジン等 プロトンポンプ阻害剤 オメプラゾール等 | H2受容体拮抗剤又はプロトンポンプ阻害剤との併用は推奨されない。ファモチジン投与10時間後に本剤を投与したときの本剤のCmax及びAUCはそれぞれ63％及び61％低下し、オメプラゾールを4日間投与し、最終投与22時間後に本剤を投与したときの本剤のCmax及びAUCはそれぞれ42％及び43％低下した。本剤投与中は、これらの薬剤に替えて制酸剤の投与を考慮すること。 | 本剤の吸収が抑制され、血中濃度が低下する可能性がある。 |
| CYP3A4の基質となる薬剤 シンバスタチン シクロスポリン ピモジド キニジン硫酸塩水和物 タクロリムス水和物 エルゴタミン酒石酸塩 ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩等 | CYP3A4の基質となる薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。本剤とシンバスタチンの併用により、シンバスタチンのCmax及びAUCはそれぞれ37％及び20％上昇した。本剤を治療係数が低いCYP3A4の基質となる薬剤と併用する場合には注意すること。 | 本剤のCYP3A4阻害作用によりこれら薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。 |
| QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤 イミプラミン塩酸塩 ピモジド等 | QT間隔延長作用を増強する可能性がある。 | 本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強する可能性がある。 |
| 抗不整脈薬 キニジン硫酸塩水和物 プロカインアミド塩酸塩 ジソピラミド ソタロール塩酸塩等 | QT間隔延長作用を増強する可能性がある。 | 本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により作用が増強する可能性がある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 骨髄抑制
11.1.2 出血（脳出血・硬膜下出血（頻度不明）、消化管出血（3.3％））
11.1.3 体液貯留（胸水（17.3％）、肺水腫（0.6％）、心嚢液貯留（3.0％）、腹水（0.3％）、全身性浮腫（頻度不明）等）
呼吸困難、乾性咳嗽等の胸水を示唆する症状が認められた場合には胸部X線の検査を実施すること。重篤な胸水は、必要に応じて胸腔穿刺、酸素吸入を行うこと。本剤投与中は患者の状態を十分に観察し、体液貯留が認められた場合には、利尿剤又は短期間の副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な支持療法を行うこと。
11.1.4 感染症
11.1.5 間質性肺疾患（0.9％）
発熱、咳嗽、呼吸困難及び胸部X線検査異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
11.1.6 腫瘍崩壊症候群（0.9％）
異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［8.6参照］
11.1.7 心電図QT延長（2.7％）
11.1.8 心不全（0.6％）、心筋梗塞（頻度不明）［8.7参照］
11.1.9 急性腎障害
急性腎障害（0.3％）、ネフローゼ症候群（頻度不明）等があらわれることがある。
11.1.10 肺動脈性肺高血圧症（頻度不明）
本剤を長期にわたり投与した際に発現した例も報告されている。観察を十分に行い、呼吸困難、胸痛等の症状があらわれた場合には投与を中止するとともに、他の病因（胸水、肺水腫等）との鑑別診断を実施した上で、適切な処置を行うこと。
11.2 その他の副作用
| 10％以上 | 10％未満 | 頻度不明 | |
| 感染症 | 感染、鼻咽頭炎、気管支炎、膀胱炎、サイトメガロウイルス感染、毛包炎、胃腸炎、ヘルペスウイルス感染、眼感染、インフルエンザ、膣カンジダ症、尿路感染、気管支肺炎、蜂巣炎、帯状疱疹、爪白癬、外耳炎、足部白癬、上気道感染、歯肉感染、感染性腸炎、副鼻腔炎 | 感染性小腸結腸炎 | |
| 血液 | リンパ球数減少 | 網状赤血球数減少、発熱性好中球減少症、播種性血管内凝固、CD4リンパ球数増加、プロトロンビン時間延長、網状赤血球数増加、APTT延長、白血球数増加、好中球数増加、血小板数増加、リンパ球数増加、好酸球数増加、INR増加、単球数減少、プロトロンビン時間短縮、CD4リンパ球数減少、リンパ節症、鉄欠乏性貧血、血中フィブリノゲン増加、フィブリン分解産物増加 | 赤芽球癆 |
| 免疫系 | 移植片対宿主病、過敏症 | 結節性紅斑 | |
| 代謝 | 電解質異常（リン、カリウム、カルシウム注）、マグネシウム、ナトリウム、クロール） | 甲状腺機能低下症、血中甲状腺刺激ホルモン増加、BNP増加、CRP増加、脱水、総蛋白増加、食欲不振、血中尿酸増加、血中アルブミン減少、総蛋白減少、糖尿病 | 高コレステロール血症 |
| 精神 | 不眠症、抑うつ気分、無感情 | 不安、感情不安定、錯乱状態、リビドー減退 | |
| 神経系 | 頭痛 | 味覚異常、浮動性めまい、意識消失、傾眠、肋間神経痛、感覚鈍麻、振戦、手根管症候群、体位性めまい、頚椎症性神経炎、頚腕症候群、片頭痛、脳腫瘤、大脳石灰化 | 失神、健忘、痙攣、脳血管発作、一過性脳虚血発作、末梢性ニューロパチー、視神経炎 |
| 眼 | 霧視、角膜炎、眼球乾燥、結膜充血、羞明、アレルギー性結膜炎、結膜炎、白内障、眼脂、後嚢部混濁、網膜症、飛蚊症、眼圧上昇 | 流涙増加 | |
| 耳 | 耳不快感、耳管閉塞、耳鳴、聴力低下 | 回転性めまい | |
| 心臓 | 心拡大、動悸、頻脈、大動脈弁閉鎖不全症、僧帽弁閉鎖不全症、洞性徐脈、上室性期外収縮、心室性期外収縮、左室肥大、不整脈、第一度房室ブロック、心房頻脈、脚ブロック、心肥大、心筋症、左房拡張、心電図ST部分下降 | 心機能障害、狭心症、心膜炎、心室性不整脈、心室性頻脈、心筋炎、急性冠動脈症候群、肺性心、心房細動、心房粗動、心電図異常T波 | |
| 血管 | 出血（肺出血、歯肉出血、結膜出血、鼻出血、皮下出血、点状出血、カテーテル留置部位出血） | 低血圧、高血圧、ほてり、血腫 | 血栓性静脈炎、網状皮斑、血栓症／塞栓症（肺塞栓症、深部静脈血栓症） |
| 呼吸器 | 咳嗽 | 呼吸困難、低酸素症、発声障害、咽喉頭疼痛、上気道の炎症、咽頭紅斑、咽喉頭不快感、湿性咳嗽、鼻漏、痰貯留、鼻炎、胸膜炎、鼻痛 | 肺浸潤、肺臓炎、肺高血圧症、喘息、気管支痙攣、急性呼吸窮迫症候群 |
| 消化器 | 下痢（24.2％）、悪心 | 腹痛、腹部膨満、口唇炎、歯肉炎、胃不快感、異常便、変色便、胃炎、痔核、口唇水疱、心窩部不快感、口内乾燥、歯肉腫脹、口唇乾燥、口の感覚鈍麻、便秘、嘔吐、口内炎、びらん性胃炎、歯痛、裂肛、齲歯、腸炎、腸憩室、消化不良、胃潰瘍、歯肉痛、裂孔ヘルニア、鼡径ヘルニア、歯周炎、肛門周囲痛、逆流性食道炎、唾液腺痛、胃異形成、痔出血、口の錯感覚、腹壁障害、口腔粘膜びらん、腹部不快感、食道炎、歯根嚢胞 | 粘膜炎、大腸炎、嚥下障害、上部消化管潰瘍、膵炎、タンパク漏出性胃腸症 |
| 肝臓 | AST上昇、ALT上昇、LDH上昇 | 胆嚢炎、ビリルビン上昇、Al-P上昇、γ-GTP上昇、脂肪肝 | 胆汁うっ滞、肝炎 |
| 皮膚 | 発疹 | 紅斑、ざ瘡、脱毛症、湿疹、そう痒症、紫斑、皮膚乾燥、多汗症、爪の障害、丘疹、皮膚剥脱、皮膚肥厚、全身性そう痒症、蕁麻疹、皮膚色素脱失、皮膚嚢腫、皮膚炎、皮脂欠乏性湿疹、結節性紅斑、毛髪変色、脂漏性皮膚炎、皮膚潰瘍、皮下結節、手掌・足底発赤知覚不全症候群 | 水疱形成、色素沈着障害、光線過敏性反応、急性熱性好中球性皮膚症、脂肪織炎、手足症候群 |
| 筋・骨格系 | 筋痛、CK上昇 | 関節痛、四肢痛、背部痛、筋力低下、筋骨格硬直、側腹部痛、関節腫脹、骨関節炎、滑液嚢腫、腱痛、CK減少、筋痙縮、頚部痛、筋骨格痛、変形性脊椎炎、滑膜炎、顎関節症候群、腱鞘炎、椎間板突出、骨痛 | 筋肉の炎症、横紋筋融解、腱炎、投与中止に伴う筋骨格系疼痛 |
| 腎臓 | 血尿、蛋白尿、夜間頻尿、クレアチニン上昇、血中尿素増加、頻尿、血中クレアチニン減少 | ||
| 生殖器 | 乳房痛、女性化乳房、月経困難症、不正子宮出血、性器潰瘍形成、不規則月経、腟分泌物 | ||
| 全身 | 発熱、表在性浮腫（浮腫、眼瞼浮腫、咽頭浮腫、顔面腫脹、末梢性浮腫、顔面浮腫、腫脹、口腔浮腫）（26.3％）、倦怠感 | 胸痛、悪寒、疲労、熱感、疼痛、胸部不快感、口渇、異常感、末梢冷感、限局性浮腫、インフルエンザ様疾患 | 無力症、温度変化不耐症 |
| その他 | 体重増加 | 腫瘍熱、体重減少、尿沈渣異常、潜血、血中アミラーゼ増加、尿中ウロビリン陽性、尿中ブドウ糖陽性、血中トリグリセリド増加、血中葉酸減少、ビタミンB12減少 | 挫傷 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
14.1.1 本剤は、かまずにそのまま服用するように注意すること。
14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
15. その他の注意
15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.1 サルの9ヵ月間投与試験では腎臓の変化として、自然発症病変である腎臓の鉱質沈着の出現頻度及び程度の上昇がみられた。
15.2.2 ラットを用いた2年間がん原性試験において、臨床曝露量と同等あるいはそれ以下の用量で、子宮の乳頭腫及び扁平上皮癌、前立腺の腺腫及び腺癌の発生頻度の増加が認められたとの報告がある。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 反復投与
慢性期慢性骨髄性白血病の日本人患者にダサチニブ50mg、70mg又は90mgを1日2回＊反復経口投与後、ダサチニブは速やかに吸収され、血漿中濃度は投与後1時間付近で最高血漿中濃度（Cmax）に到達した。Cmax到達後、血漿中濃度はおおむね4〜5時間の消失半減期（t1/2）で比較的速やかに低下した。Cmax及び投与間隔当たりの血漿中濃度時間曲線下面積（AUC0-12h）は投与量に依存して増加した1)。
＊：慢性期慢性骨髄性白血病の承認用法用量は1日1回100mgである。
| 1回投与量（mg） | 投与日 | n | Cmaxa（ng/mL） | AUC0-12ha（ng・h/mL） | t1/2b（h） | Tmaxc（h） |
| 50 | 1 | 7 | 94.10（37） | 283.17（28） | 4.90（1.86） | 0.97（0.50，1.05） |
| 28 | 5 | 117.83（50） | 342.87（41） | 4.53（1.30） | 0.93（0.50，1.07） | |
| 70 | 1 | 7 | 113.89（53） | 304.78（53） | 3.85（0.36） | 0.95（0.50，1.97） |
| 28 | 7 | 129.14（72） | 398.80（55） | 3.99（1.17） | 0.98（0.50，1.97） | |
| 90 | 1 | 4 | 150.55（57） | 384.75（30） | 3.51（0.65） | 0.75（0.48，1.00） |
| 28 | 2 | 65.90 | 285.95 | 11.70 | 0.52（0.50，0.53） |
固形癌の日本人患者にダサチニブ100mg、150mg又は200mg＊を1日1回反復経口投与後、ダサチニブは速やかに吸収され、血漿中濃度は投与後0.5〜3.3時間で最高血漿中濃度（Cmax）に到達した2)。
＊：承認1日最大用量は180mgである。
| 1回投与量（mg） | 投与日 | n | Cmaxa（ng/mL） | AUCa（ng・h/mL） | t1/2b（h） | Tmaxc（h） |
| 100 | 1 | 9 | 139.83（54） | 537.98（33） | 4.77（0.61） | 1.0（0.5，4.0） |
| 14 | 5 | 137.03（55） | 499.69（36） | 5.75（1.67） | 1.0（0.5，3.0） | |
| 150 | 1 | 3 | 127.10（83） | 544.36（54） | 4.68（0.84） | 1.0（1.0，1.0） |
| 14 | 4 | 166.43（109） | 694.90（77） | 5.04（1.19） | 1.0（1.0，1.0） | |
| 200 | 1 | 4 | 124.48（69） | 595.62（56） | 7.62（4.11） | 1.3（0.5，3.0） |
| 14 | 2 | 102.61（127） | 716.27（114） | 7.95（5.62） | 2.3（1.5，3.0） |
16.1.2 母集団薬物動態解析
慢性骨髄性白血病患者及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者1216例を対象とした母集団薬物動態解析の結果、初発の慢性期慢性骨髄性白血病の日本人患者26例に対する100mg1日1回経口投与時の定常状態におけるCmax、AUC0-24h及びトラフ濃度（Cmin）の推定値は、それぞれ91.0ng/mL、456ng・h/mL及び2.21ng/mLであった3)。
| 例数 | 平均値（変動係数％） | ||
| Cmin（ng/mL） | Cmax（ng/mL） | AUC0-24h（ng・h/mL） | |
| 26 | 2.21（46％） | 91.0（64％） | 456（49％） |
16.1.3 生物学的同等性試験
ダサチニブ錠50mg「JG」とスプリセル錠50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ダサチニブとして50mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)〜log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された4)。
| 判定パラメータ | 参考パラメータ | |||
| AUC0-36（ng・hr/mL） | Cmax（ng/mL） | Tmax（hr） | T1/2（hr） | |
| ダサチニブ錠50mg「JG」 | 292.59±94.55 | 116.24±53.59 | 0.99±0.75 | 5.22±1.37 |
| スプリセル錠50mg | 272.95±101.21 | 108.46±42.93 | 0.88±0.49 | 5.13±1.18 |
血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
健康成人54例を対象に薬物動態に及ぼす食事の影響を検討した結果、絶食時投与と比較して高脂肪食を摂取30分後に100mgを単回経口投与した時のAUCの平均値は、14％増加した5)（海外データ）。
16.3 分布
白血病患者における見かけの分布容積は大きく、ダサチニブは血管外に広く分布することが示唆された。In vitro試験において、ヒト血漿に対するダサチニブ及び活性代謝物の蛋白結合率は、100〜500ng/mLの濃度範囲でそれぞれ約96％及び93％であり、濃度に依存しなかった6)。
16.4 代謝
16.5 排泄
主要な消失経路は糞便中への排泄である。［14C］ダサチニブを単回経口投与後、10日以内に投与放射能の約4％が尿中に、約85％が糞便中に排泄された。尿中及び糞便中に排泄された未変化体は、投与放射能のそれぞれ0.1％及び19％であり、尿中及び糞便中に排泄された放射能の大部分が代謝物であった9)（海外データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
ダサチニブの薬物動態に対する年齢及び性別の影響は認められていない10)（海外データ）。
16.8 その他
ダサチニブ錠20mg「JG」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号 別紙2）」に基づき、ダサチニブ錠50mg「JG」を標準製剤とした溶出試験の結果、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた11)。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
＜初発の慢性期慢性骨髄性白血病＞
17.1.1 国際共同臨床第III相試験
初発の慢性期慢性骨髄性白血病患者を対象とした日本を含む国際共同臨床第III相試験の成績を以下に示す。
| ダサチニブ | イマチニブ | |
| 例数（例） | 259 | 260 |
| 投与量 | 100mg1日1回 | 400mg1日1回 |
| 確定した細胞遺伝学的完全寛解注2 （12ヵ月間以内） | 76.8％（199/259） | 66.2％（172/260） |
| 細胞遺伝学的完全寛解注2 （12ヵ月間以内） | 85.3％（221/259） | 73.5％（191/260） |
| 分子遺伝学的Major寛解注3 | 52.1％（135/259） | 33.8％（88/260） |
ダサチニブ錠（初回用量100mg1日1回）の投与を受けた初発の慢性期慢性骨髄性白血病患者258例（日本人安全性評価対象26例を含む）の副作用発現頻度は、79.8％（206/258例）であった。主な副作用は、下痢17.4％（45/258例）、頭痛11.6％（30/258例）、胸水10.1％（26/258例）であった。また、主なグレード3又は4の臨床検査値異常は、好中球減少症20.7％（53/256例）、血小板減少症19.1％（49/256例）、貧血10.2％（26/256例）であった。
＜イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病＞
17.1.2 国内臨床試験
イマチニブに対し治療抵抗性又は忍容性のない慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者を対象とした国内臨床第I／II相試験及び臨床第II相試験の成績を以下に示す。
| 慢性骨髄性白血病 | フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病 | ||
| 慢性期 | 移行期・急性期 | ||
| 例数（例） | 11 | 11 | 13 |
| 投与量 | 100mg1日1回 | 70mg1日2回 | 70mg1日2回 |
| 血液学的完全寛解注1 | 90.9％（10/11） | 54.5％（6/11） | 15.4％（2/13） |
| 血液学的Major寛解注1 | − | 72.7％（8/11） | 46.2％（6/13） |
| 細胞遺伝学的完全寛解注2 | 36.4％（4/11） | 18.2％（2/11） | 46.2％（6/13） |
| 細胞遺伝学的Major寛解注2 | 54.5％（6/11） | 27.3％（3/11） | 53.8％（7/13） |
イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の患者77例＊の副作用の概要を以下に示す。副作用発現頻度は、98.7％（76/77例）であった。主な副作用は、血小板数減少75.3％（58/77例）、好中球数減少74.0％（57/77例）、白血球数減少64.9％（50/77例）、リンパ球数減少58.4％（45/77例）、ALT増加51.9％（40/77例）、LDH増加50.6％（39/77例）、AST増加48.1％（37/77例）、下痢46.8％（36/77例）、貧血44.2％（34/77例）、胸水41.6％（32/77例）、発疹40.3％（31/77例）、頭痛、発熱各39.0％（30/77例）、血中リン減少37.7％（29/77例）、CK増加、ヘモグロビン減少、赤血球数減少各36.4％（28/77例）、ヘマトクリット減少33.8％（26/77例）、倦怠感、咳嗽各32.5％（25/77例）、尿中蛋白陽性31.2％（24/77例）、血中アルブミン減少29.9％（23/77例）、鼻咽頭炎、γ-GTP増加各28.6％（22/77例）、浮腫、便秘、悪心、ALP増加各26.0％（20/77例）、体重増加23.4％（18/77例）、筋痛22.1％（17/77例）、CD4リンパ球減少、血中尿酸増加、総蛋白減少、尿中血陽性各20.8％（16/77例）であった。
＊：安全性評価症例77例。慢性期慢性骨髄性白血病の承認用法用量は1日1回100mgである。承認外用法用量の50mg、70mg又は90mg1日2回の投与を受けた慢性期慢性骨髄性白血病患者を含む。
17.1.3 海外臨床試験
イマチニブに対し治療抵抗性又は忍容性のない慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者を対象として、海外の臨床第II相試験（2年間成績）及び臨床第III相試験の成績を以下に示す12)13)14)15)16)。
| 慢性骨髄性白血病 | フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病 | ||||
| 慢性期 | 移行期 | 骨髄芽球性急性期 | リンパ芽球性急性期 | ||
| 例数（例） | 167 | 174 | 109 | 48 | 46 |
| 投与量 | 100mg1日1回 | 70mg1日2回 | 70mg1日2回 | 70mg1日2回 | 70mg1日2回 |
| 血液学的完全寛解注1 | 89.8％（150/167） | 50.0％（87/174） | 25.7％（28/109） | 29.2％（14/48） | 34.8％（16/46） |
| 血液学的Major寛解注1 | − | 64.4％（112/174） | 33.0％（36/109） | 35.4％（17/48） | 41.3％（19/46） |
| 細胞遺伝学的完全寛解注2 | 41.3％（69/167） | 33.3％（58/174） | 26.6％（29/109） | 45.8％（22/48） | 54.3％（25/46） |
| 細胞遺伝学的Major寛解注2 | 58.7％（98/167） | 40.2％（70/174） | 33.9％（37/109） | 52.1％（25/48） | 56.5％（26/46） |
［評価項目の判定基準］
注1 血液学的効果の判定基準（いずれも4週間以上持続した場合）
血液学的完全寛解
慢性期慢性骨髄性白血病
白血球数が施設基準値上限以下、血小板数が450,000/mm3未満、末梢血中の骨髄球と後骨髄球の和が5％未満、末梢血中に芽球又は前骨髄球を認めない、末梢血中の好塩基球が20％未満、髄外白血病所見なし
移行期・急性期慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病
白血球数が基準値上限以下、好中球数が1,000/mm3以上、血小板数が100,000/mm3以上、末梢血中に芽球又は前骨髄球を認めない、骨髄中の芽球が5％以下、末梢血中の骨髄球及び後骨髄球の和が5％未満、末梢血中の好塩基球が20％未満、髄外白血病所見なし
血液学的Major寛解
血液学的完全寛解と異なるのは、好中球数が500/mm3以上1,000/mm3未満又は血小板数が、20,000/mm3以上100,000/mm3未満
注2 細胞遺伝学的効果の判定基準
確定した細胞遺伝学的完全寛解
4週間以上持続した細胞遺伝学的完全寛解
細胞遺伝学的完全寛解
骨髄中のフィラデルフィア染色体陽性分裂中期細胞観察（20以上の細胞分析）において、フィラデルフィア染色体陽性細胞を認めない
細胞遺伝学的Major寛解
骨髄中フィラデルフィア染色体陽性分裂中期細胞観察（20以上の細胞分析）において、フィラデルフィア染色体陽性細胞の割合が35％以下
注3 分子遺伝学的効果の判定基準
分子遺伝学的Major寛解
末梢血のリアルタイム定量的PCR（RQ-PCR）検査によってBCR-ABL転写産物が標準化ベースラインから3-logの減少（0.1％以下）
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
ダサチニブは特定の蛋白チロシンキナーゼのキナーゼドメインにあるATP結合部位においてATPと競合する。BCR-ABLのみならずSRCファミリーキナーゼ（SRC、LCK、YES、FYN）、c-KIT、EPH（エフリン）A2受容体及びPDGF（血小板由来増殖因子）β受容体を阻害する（IC50＝0.2〜28nM）17)。
18.2 抗腫瘍作用
18.2.1 In vitro試験
(1)ダサチニブは、慢性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病の両細胞型を含む4種のヒトBCR-ABL依存性白血病細胞に対し細胞障害作用又は増殖阻害作用を示した（IC50≦1nM）18)。
(2)ダサチニブは、BCR-ABLの過剰発現、BCR-ABLキナーゼドメインの変異、SRCファミリーキナーゼ（FYN、LYN、HCK）を含む代替情報伝達経路の活性化及び多剤耐性遺伝子の過剰発現がその要因である非臨床及び臨床由来の広範なイマチニブ耐性慢性骨髄性白血病細胞株に対しても増殖阻害活性を示した18)。
18.2.2 In vivo試験
ダサチニブ（5〜50mg/kg）は、イマチニブ感受性及び耐性のヒト慢性骨髄性白血病細胞を皮下移植した重症複合免疫不全症（SCID）マウスにおいて、治癒あるいは腫瘍増殖遅延作用を示した19)。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ダサチニブ
| 一般的名称 | ダサチニブ |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Dasatinib |
| 化学名 | N-(2-Chloro-6-methylphenyl)-2-({6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl}amino)-1,3-thiazole-5-carboxamide |
| 分子式 | C22H26ClN7O2S |
| 分子量 | 488.01 |
| 物理化学的性状 | 白色〜微黄色の粉末である。 メタノール又はエタノール（99.5）に溶けにくく、水にほとんど溶けない。 |
| KEGG DRUG |
|
22. 包装
＜ダサチニブ錠20mg「JG」＞
30錠［10錠（PTP）×3］
＜ダサチニブ錠50mg「JG」＞
30錠［10錠（PTP）×3］
23. 主要文献
- 日本人における反復経口投与試験（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.7.2.2）
- Takahashi, S. et al., Cancer Sci., 102 (11), 2058-2064, (2011) »PubMed
- 母集団薬物動態解析（スプリセル錠:2011年6月16日承認、審査報告書）
- 社内資料：生物学的同等性試験（錠50mg）
- 外国人における薬物動態に及ぼす低脂肪食及び高脂肪食の影響（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.7.6.2.13）
- 分布（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.7.2.3）
- 外国人における単回経口投与試験（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.7.2.3）
- 代謝（動物間の比較）（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.6.4.5）
- 排泄（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.7.2.2、2.7.2.3）
- ダサチニブの薬物動態に対する特殊集団の影響（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.7.2.3）
- 社内資料：生物学的同等性試験（錠20mg）
- イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病患者におけるダサチニブ100mg1日1回投与法設定のための海外臨床第III相無作為化試験（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.7.6.2）
- イマチニブに抵抗性又は不耐容の移行期慢性骨髄性白血病患者における海外臨床第II相試験（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.7.6.2）
- イマチニブに抵抗性又は不耐容の骨髄芽球性急性期慢性骨髄性白血病患者における海外臨床第II相試験（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.7.6.2）
- イマチニブに抵抗性又は不耐容のリンパ芽球性急性期慢性骨髄性白血病又はPhiladelphia染色体陽性急性リンパ性白血病患者における海外臨床第II相試験（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.7.6.2）
- 2年間投与による有効性のまとめ−EU clinical summary of efficacy（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.7.3 Appendix 1）
- In vitroでの生化学的及び構造学的実験（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.6.2.2.1）
- 細胞アッセイ（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.4.2.1.1、2.6.2.2.2）
- CMLモデルにおける抗腫瘍活性（In vivo）（スプリセル錠:2009年1月21日承認、申請資料概要 2.6.2.2.3）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
日本ジェネリック株式会社
お客さま相談室
〒100-6739
東京都千代田区丸の内一丁目9番1号
電話：0120-893-170
FAX：0120-893-172
製品情報問い合わせ先
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26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
日本ジェネリック株式会社
東京都千代田区丸の内一丁目9番1号