医薬品情報
| 総称名 | ティブソボ |
|---|---|
| 一般名 | イボシデニブ |
| 欧文一般名 | Ivosidenib |
| 製剤名 | イボシデニブ錠 |
| 薬効分類名 | 抗悪性腫瘍剤 IDH1阻害剤 |
| 薬効分類番号 | 4291 |
| KEGG DRUG |
D11090
イボシデニブ
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2025年6月 改訂（第2版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| ティブソボ錠250mg | TIBSOVO Tablets | 日本セルヴィエ | 4291090F1022 | 30007.6円／錠 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
1. 警告
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
4. 効能または効果
IDH1遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病
5. 効能または効果に関連する注意
5.1 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、IDH1遺伝子変異陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
5.2 強力な寛解導入療法の適応となる急性骨髄性白血病患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。
5.3 「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1参照］
6. 用法及び用量
アザシチジンとの併用において、通常、成人にはイボシデニブとして1日1回500mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 高脂肪食摂取後に本剤を投与した場合、AUC及びCmaxの増加が認められることから、本剤は高脂肪食摂取前後の投与を避けること。［16.2参照］
7.3 本剤の投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。［1.2、8.1、8.2、9.1.1、11.1.1、11.1.2、11.1.3参照］
| 副作用 | 基準 | 処置 |
| 分化症候群 | 徴候や症状が48時間以上持続する場合 | 本剤を休薬する。回復後、副作用発現時の用量で再開できる。 |
| 非感染性の白血球増加症 | 白血球数 25×103/μL超又は ベースラインより15×103/μL超増加 | 本剤を休薬する。回復後、副作用発現時の用量で再開できる。 |
| QT間隔延長 | 480msecを超え、500msec以下の延長 | QTcF値が480msec以下に回復するまで本剤を休薬する。回復後、副作用発現時の用量で再開できる。 |
| 500msecを超える延長 | QTcF値がベースラインより30msec以内又は480msec以下に回復するまで本剤を休薬する。回復後、1回250mgで再開できる。また、患者の状態に応じて、1回500mgに増量できる。 | |
| 生命を脅かす不整脈の症状／徴候を伴うQT間隔延長 | 投与を中止する。 | |
| ギラン・バレー症候群 | − | 投与を中止する。 |
| その他の副作用 | Grade 3 | ・初発の場合：Grade 1以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬する。回復後、副作用発現時の用量で再開できる。4週間以内に回復しなかった場合、投与を中止する。再開後にGrade 4の副作用が発現した場合、投与を中止する。 ・再発（2回目）の場合：Grade 1以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬する。回復後、1回250mgで再開できる。4週間以内に回復しなかった場合、投与を中止する。また、患者の状態に応じて、1回500mgに増量できるが、再開後にGrade 4の副作用が発現した場合、投与を中止する。 ・再発（3回目）の場合：投与を中止する。 |
| Grade 4の血液学的毒性 | ・初発の場合：Grade 1以下又はベースラインに回復するまで本剤を休薬する。回復後、1回250mgで再開できる。4週間以内に回復しなかった場合、投与を中止する。 ・再発（2回目）の場合：投与を中止する。 | |
| Grade 4の非血液学的毒性 | 投与を中止する。 |
8. 重要な基本的注意
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）
本剤は主に肝代謝により消失するため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.1参照］
9.4 生殖能を有する者
9.5 妊婦
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
10. 相互作用
相互作用序文
本剤は主にCYP3Aにより代謝される。また、本剤はCYP2B6、2C8、2C9及び3Aに対する誘導作用及びP-gp、OAT3及びOATP1B1に対する阻害作用を有する。［16.4参照］
薬物代謝酵素用語
CYP3A
薬物代謝酵素用語
CYP2B6
薬物代謝酵素用語
CYP2C8
薬物代謝酵素用語
CYP2C9
薬物代謝酵素用語
P-gp
薬物代謝酵素用語
OAT3
薬物代謝酵素用語
OATP1B1
10.2 併用注意
| 強いCYP3A阻害剤 イトラコナゾール クラリスロマイシン ボリコナゾール 等 ［7.2、16.7.1参照］ | 本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。やむを得ず併用する場合は、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| 中程度のCYP3A阻害剤 エリスロマイシン ジルチアゼム フルコナゾール 等 ［16.7.2参照］ | 本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A阻害作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。やむを得ず併用する場合は、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| グレープフルーツ含有食品 | 本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、摂取しないよう注意すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| 強いCYP3A誘導剤 リファンピシン カルバマゼピン フェノバルビタール フェニトイン セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort）含有食品 等 ［16.7.2参照］ | 本剤の有効性が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、CYP3A誘導作用のない薬剤又は中程度以下のCYP3A誘導剤への代替を考慮すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤 キニジン プロカインアミド オンダンセトロン フルコナゾール モキシフロキサシン 等 | QT間隔延長を増強するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避け、他の薬剤への代替を考慮すること。やむを得ず併用する場合は、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあり、併用によりQT間隔延長作用が増強するおそれがある。 |
| CYP3Aの基質となる薬剤 イトラコナゾール エベロリムス 経口避妊薬（ノルエチステロン・エチニルエストラジオール等） 等 ［9.4、16.7.2参照］ | これらの薬剤の効果が減弱するおそれがある。 | 本剤がCYP3Aを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| CYP2B6の基質となる薬剤 エファビレンツ 等 ［16.7.2参照］ | これらの薬剤の効果が減弱するおそれがある。 | 本剤がCYP2B6を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| CYP2C8の基質となる薬剤 パクリタキセル ピオグリタゾン レパグリニド 等 ［16.7.2参照］ | これらの薬剤の効果が減弱するおそれがある。 | 本剤がCYP2C8を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| CYP2C9の基質となる薬剤 フェニトイン ワルファリン 等 ［16.7.2参照］ | これらの薬剤の効果が減弱するおそれがある。 | 本剤がCYP2C9を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。 |
| P-gpの基質となる薬剤 ダビガトラン ジゴキシン フェキソフェナジン 等 ［16.7.2参照］ | これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がP-gpを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| OAT3の基質となる薬剤 ベンジルペニシリン フロセミド メトトレキサート 等 ［16.7.2参照］ | これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がOAT3を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
| OATP1B1の基質となる薬剤 ロスバスタチン アトルバスタチン プラバスタチン 等 ［16.7.2参照］ | これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がOATP1B1を阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は本剤の休薬、減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。
11.1.1 分化症候群（11.1％）
11.1.3 ギラン・バレー症候群（頻度不明）［7.3参照］
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 5％未満 | |
| 臨床検査 | 血中フィブリノゲン減少、C-反応性蛋白増加、好中球数減少、血小板数減少、白血球数減少 | |
| 血液およびリンパ系障害 | 白血球増加症 | 貧血、好中球減少症、好中球増加症、白血球減少症、血小板減少症 |
| 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） | 骨髄線維症 | |
| 胃腸障害 | 下痢、悪心、上腹部痛、便秘 | |
| 代謝および栄養障害 | 高尿酸血症、低アルブミン血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症 | |
| 神経系障害 | 末梢性感覚ニューロパチー、浮動性めまい、頭痛 | |
| 皮膚および皮下組織障害 | 点状出血、そう痒症、発疹、皮膚病変 | |
| 精神障害 | 不眠症、錯乱状態 | |
| 一般・全身障害および投与部位の状態 | 発熱 | |
| 筋骨格系および結合組織障害 | 骨痛 | |
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 | 鼻出血、胸水 | |
| 心臓障害 | 第一度房室ブロック | |
| 耳および迷路障害 | 回転性めまい | |
| 感染症および寄生虫症 | 感染 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
14.1.1 湿気を避けるため、乾燥剤を同封したボトル包装品のまま患者に交付すること。
14.1.2 湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓するよう患者に指導すること。
15. その他の注意
15.2 非臨床試験に基づく情報
ラット反復経口投与毒性試験において、子宮萎縮及び精巣変性が、臨床曝露量の1.7倍及び1.2倍に相当する用量で認められた2)。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 反復投与
強力な寛解導入療法の適応とならない未治療のIDH1遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病患者（日本人2例を含む）に、アザシチジン併用下で、本剤500mgを反復経口投与したときの初回及び反復投与後のイボシデニブの薬物動態パラメータ及び平均血漿中濃度推移を以下に示す3)。
| 例数 | tmax注1）（hr） | Cmax（ng/mL） | AUC0-4h（hr・ng/mL） | AUC0-24h注2）（hr・ng/mL） | |
| 初回投与 | 59 | 2.57（0.50，4.25） | 4,821（38.7） | 12,683（54.9）注3） | NA |
| 反復投与 | 34 | 2.22（0.52，4.67） | 6,145（33.8） | 20,111（36.9） | 106,326（40.9）注4） |
図1 アザシチジン併用下で、急性骨髄性白血病患者に本剤500mgを経口投与したときのイボシデニブの血漿中濃度推移（平均値＋標準偏差）
16.2 吸収
16.3 分布
イボシデニブのヒト血漿蛋白結合率は92〜96％であった5)（in vitro）。
16.4 代謝
16.5 排泄
健康成人（8例）に放射性標識したイボシデニブ500mgを単回経口投与したとき、投与後15日間までに投与量の77.4％が糞中、16.9％が尿中から回収され、未変化体の排泄率は糞中で67.4％、尿中で9.96％であった7)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 肝機能障害患者における薬物動態
16.7 薬物相互作用
16.7.1 イトラコナゾール
健康成人（21例）に、イトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回18日間経口投与し、本剤250mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾールの併用投与時のイボシデニブのCmax及びAUC0-inf注5）の幾何平均値の比はそれぞれ1.02及び2.69であった9)（外国人データ）。［7.2、10.2参照］
注5）20例
16.7.2 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション
(1)フルコナゾール
(2)リファンピシン
(3)ブプロピオン、レパグリニド、ワルファリン、ミダゾラム
(4)ジゴキシン、メトトレキサート、ロスバスタチン
16.7.3 その他
イボシデニブはP-gpの基質であることが示された11)（in vitro）。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国際共同第III相試験（AG120-C-009試験）
強力な寛解導入療法の適応とならない未治療のIDH1遺伝子変異陽性注1）の急性骨髄性白血病患者を対象に無作為化二重盲検群間比較試験を実施した。被験者146例注2）（日本人患者6例を含む）を1：1の割合で本剤＋アザシチジン（本剤＋AZA）群又はプラセボ＋アザシチジン（プラセボ＋AZA）群に無作為に割り付けた。1サイクルを28日間とし、本剤500mg又はプラセボは1日1回連日経口投与、AZAは75mg/m2/日を1日1回7日間静脈内又は皮下投与した。本剤の臨床効果を十分に確認するため、疾患進行又は許容できない有害事象が発現しない限り、投与は最低6サイクル継続した。
主要評価項目である無イベント生存期間注3）（データカットオフ日：2021年3月18日）及び副次評価項目である全生存期間（データカットオフ日：2022年6月30日注4））は、下表及び図のとおりであった。なお、副次評価項目である修正国際ワーキンググループ（IWG）基準12)に基づく治験責任医師判定による[1]完全寛解（CR）率並びに[2]CR又は血液学的回復が部分的なCR（CRh）率［95％信頼区間］（％）（データカットオフ日：2021年3月18日）について、本剤＋AZA群で[1]47.2［35.3，59.3］（34／72例）、プラセボ＋AZA群で14.9［7.7，25.0］（11／74例）、以下、同順、[2]52.8［40.7，64.7］（38／72例）、17.6［9.7，28.2］（13／74例）であった3)。
主要評価項目である無イベント生存期間注3）（データカットオフ日：2021年3月18日）及び副次評価項目である全生存期間（データカットオフ日：2022年6月30日注4））は、下表及び図のとおりであった。なお、副次評価項目である修正国際ワーキンググループ（IWG）基準12)に基づく治験責任医師判定による[1]完全寛解（CR）率並びに[2]CR又は血液学的回復が部分的なCR（CRh）率［95％信頼区間］（％）（データカットオフ日：2021年3月18日）について、本剤＋AZA群で[1]47.2［35.3，59.3］（34／72例）、プラセボ＋AZA群で14.9［7.7，25.0］（11／74例）、以下、同順、[2]52.8［40.7，64.7］（38／72例）、17.6［9.7，28.2］（13／74例）であった3)。
注1）中央測定機関における骨髄穿刺検体又は末梢血検体を用いたPCR法による検査で、IDH1遺伝子にR132変異を有する患者が対象とされた。
注2）2021年3月18日データカットオフ
注3）無作為化日を始点とし、治療不成功、寛解からの疾患の再発又は死亡の各イベントのうち、最初に発生したイベントの記録日までの期間。なお、第24週までに完全寛解が達成されなかった場合、無作為化第1日目にイベントが発生したとみなし、治療不成功とした。
注4）2例（本剤＋AZA群1例、プラセボ＋AZA群1例）が追加された。
| 本剤＋AZA | プラセボ＋AZA | |
| 無イベント生存期間 | ||
| 症例数 | 72 | 74 |
| イベント発現例数（％） | 46（63.9） | 62（83.8） |
| 治療不成功 | 42（58.3） | 59（79.7） |
| 寛解からの再発 | 3（4.2） | 2（2.7） |
| 死亡 | 1（1.4） | 1（1.4） |
| 中央値（月） （95％信頼区間） | 0.03 （0.03，11.01） | 0.03 （NE，NE） |
| ハザード比注5） （95％信頼区間） | 0.33（0.16，0.69） | |
| 全生存期間 | ||
| 症例数 | 73 | 75 |
| イベント発現例数（％） | 37（50.7） | 58（77.3） |
| 中央値（月） （95％信頼区間） | 29.3 （13.2，NE） | 7.9 （4.1，11.3） |
| ハザード比注5） （95％信頼区間） | 0.42（0.27，0.65） | |
図1 無イベント生存期間のKaplan-Meier曲線
図2 全生存期間のKaplan-Meier曲線
本剤＋AZA群72例のうち、30例（41.7％）に本剤の副作用が認められた。主な副作用は、心電図QT延長16.7％（12／72例）、分化症候群11.1％（8／72例）、白血球増加症8.3％（6／72例）、下痢4.2％（3／72例）、貧血2.8％（2／72例）、好中球減少症2.8％（2／72例）、好中球増加症2.8％（2／72例）、悪心2.8％（2／72例）、末梢性感覚ニューロパチー2.8％（2／72例）、不眠症2.8％（2／72例）、発熱2.8％（2／72例）、骨痛2.8％（2／72例）等であった（データカットオフ日：2022年6月30日）。［5.3参照］
17.3 その他
17.3.1 薬物濃度とQT間隔の関連性
海外第I相試験3試験（314例）の併合解析によりイボシデニブの濃度とQT間隔の関連性を評価した。IDH1遺伝子変異陽性の血液腫瘍患者（173例）に本剤500mgを1日1回反復経口投与したときの定常状態でのCmax（6,551ng/mL）における、QTc間隔のベースライン値からの延長は17.2msec、その90％信頼区間の上限は19.7msecと推定された13)。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
イボシデニブは、変異型IDH1に対する阻害作用を有する低分子化合物である。イボシデニブは、変異型IDH1の酵素活性を阻害することで、腫瘍細胞における2-ヒドロキシグルタル酸（2-HG）産生を阻害し、IDH1遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病（AML）細胞の分化を誘導することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている14)。
18.2 分化誘導作用
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. イボシデニブ
| 一般的名称 | イボシデニブ |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Ivosidenib |
| 化学名 | (2S)-N-{(1S)-1-(2-Chlorophenyl)-2-[(3,3-difluorocyclobutyl)amino]-2-oxoethyl}-1-(4-cyanopyridin-2-yl)-N-(5-fluoropyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide |
| 分子式 | C28H22ClF3N6O3 |
| 分子量 | 582.96 |
| 物理化学的性状 | 白色〜淡黄色の粉末又は塊を含む粉末である。メタノール又はアセトニトリルに溶けやすく、エタノールにやや溶けやすく、水にほとんど溶けない。 |
| KEGG DRUG |
|
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装
14錠［プラスチックボトル、バラ、乾燥剤入り］
23. 主要文献
- 社内資料：胚・胎児発生に関する試験（2025年3月27日承認、CTD2.6.6.6.2）
- 社内資料：反復毒性試験における生殖器官に及ぼす影響（2025年3月27日承認、CTD2.6.6.9.1）
- 社内資料：国際共同第III相試験（AG120-C-009試験）（2025年3月27日承認、CTD2.7.6.2）
- 社内資料：海外第I相試験（AG120-C-004試験）（2025年3月27日承認、CTD2.7.6.3）
- 社内資料：血漿蛋白結合（2025年3月27日承認、CTD2.6.4.4.2.1）
- 社内資料：In vitro代謝（2025年3月27日承認、CTD2.6.4.5.1）
- 社内資料：海外第I相試験（AG120-C-003試験）（2025年3月27日承認、CTD2.7.2.2.2.1.1）
- 社内資料：海外第I相試験（AG120-C-012試験）（2025年3月27日承認、CTD2.7.2.2.2.2.1）
- 社内資料：海外第I相試験（AG120-C-007試験）（2025年3月27日承認、CTD2.7.2.2.2.1.4）
- 社内資料：生理学的薬物動態モデル（2025年3月27日承認、CTD2.7.2.2.4）
- 社内資料：P-gp基質性（2025年3月27日承認、CTD2.6.4.7.7）
- Cheson BD,et al., J Clin Oncol., 21 (24), 4642-4649, (2003) »PubMed
- 社内資料：薬物濃度とQT間隔の関連性（2025年3月27日承認、CTD2.7.2.3.4）
- 社内資料：作用機序（2025年3月27日承認、CTD2.4.1）
- 社内資料：In vitro分化誘導作用（2025年3月27日承認、CTD2.6.2.2.5）
- 社内資料：In vivo分化誘導作用（2025年3月27日承認、CTD2.6.2.2.7.1）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
日本セルヴィエ株式会社
お問い合わせ窓口
〒113-0033
東京都文京区本郷1-28-34 本郷MKビル
電話：0120-841-002 月〜金 9：00-17：00（祝祭日、弊社休業日を除く）
製品情報問い合わせ先
日本セルヴィエ株式会社
お問い合わせ窓口
〒113-0033
東京都文京区本郷1-28-34 本郷MKビル
電話：0120-841-002 月〜金 9：00-17：00（祝祭日、弊社休業日を除く）
25. 保険給付上の注意
本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第107号（平成18年3月6日付）に基づき、2026年5月末日までは、投薬は1回14日分を限度とされている。
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
日本セルヴィエ株式会社
東京都文京区本郷1-28-34 本郷MKビル