医薬品情報
| 総称名 | ウゴービ |
|---|---|
| 一般名 | セマグルチド（遺伝子組換え） |
| 欧文一般名 | Semaglutide(Genetical Recombination) |
| 製剤名 | セマグルチド（遺伝子組換え） |
| 薬効分類名 | 肥満症・MASH治療剤 持続性GLP-1受容体作動薬 |
| 薬効分類番号 | 2499 |
| ATCコード | A10BJ06 |
| KEGG DRUG |
D10025
セマグルチド
|
| KEGG DGROUP |
DG01493
GLP-1受容体作動薬
DG02044
血糖降下薬
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2026年6月 改訂（効能変更）（第5版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| ウゴービ皮下注0.25mgペン1.0MD | Wegovy Subcutaneous Injection MD | ノボノルディスクファーマ | 2499418P1028 | 6049円／キット | 劇薬, 処方箋医薬品 |
| ウゴービ皮下注0.5mgペン2.0MD | Wegovy Subcutaneous Injection MD | ノボノルディスクファーマ | 2499418P2024 | 10590円／キット | 劇薬, 処方箋医薬品 |
| ウゴービ皮下注1.0mgペン4.0MD | Wegovy Subcutaneous Injection MD | ノボノルディスクファーマ | 2499418P3020 | 19051円／キット | 劇薬, 処方箋医薬品 |
| ウゴービ皮下注1.7mgペン6.8MD | Wegovy Subcutaneous Injection MD | ノボノルディスクファーマ | 2499418P4027 | 30194円／キット | 劇薬, 処方箋医薬品 |
| ウゴービ皮下注2.4mgペン9.6MD | Wegovy Subcutaneous Injection MD | ノボノルディスクファーマ | 2499418P5023 | 40861円／キット | 劇薬, 処方箋医薬品 |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない。］
2.3 2型糖尿病を有する患者における重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。］
4. 効能または効果
○肥満症
ただし、高血圧、脂質異常症又は2型糖尿病のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、以下に該当する場合に限る。
ただし、高血圧、脂質異常症又は2型糖尿病のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、以下に該当する場合に限る。
・BMIが27kg/m2以上であり、2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する
・BMIが35kg/m2以上
○肝硬変を伴わない代謝機能障害関連脂肪肝炎
ただし、中等度又は高度の線維化を有する場合に限る。
ただし、中等度又は高度の線維化を有する場合に限る。
5. 効能または効果に関連する注意
＜肥満症＞
5.1 本剤の適用にあたっては、あらかじめ肥満症治療の基本である食事療法・運動療法を行っても、十分な効果が得られない場合で、薬物治療の対象として適切と判断された患者のみを対象とすること。肥満に関連する健康障害は、臨床試験に組み入れられた患者背景を参考に判断すること。［17.1.1参照］
＜代謝機能障害関連脂肪肝炎＞
5.2 本剤の肝疾患関連アウトカムの改善効果は検証されていない。［17.1.5参照］
5.3 本剤は、代謝機能障害関連脂肪肝炎の診断及び治療に精通した医師の下で、NASH Clinical Research Network（CRN）分類に基づく線維化ステージF2又はF3の患者に投与すること。線維化ステージの判定にあたり、肝生検の実施が適切ではないと判断される場合には、非侵襲的な検査法に基づき判定することができる。
5.4 非侵襲的な検査法に基づき線維化ステージを判定する場合、2つ以上の検査法の結果等に基づき総合的に判定することが望ましい。また、非侵襲的な検査法に基づく線維化ステージの判定に係る不確実性及びそのリスクについて、患者に説明すること。［17.3.1参照］
5.5 本剤は、代謝機能障害関連脂肪肝炎治療の基本である食事療法・運動療法と併用して投与すること。
5.6 「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者のBMI等の背景並びに本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。［17.1.5参照］
6. 用法及び用量
通常、成人には、セマグルチド（遺伝子組換え）として0.25mgから投与を開始し、週1回皮下注射する。その後は4週間の間隔で、週1回0.5mg、1.0mg、1.7mg及び2.4mgの順に増量し、以降は2.4mgを週1回皮下注射する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 本剤は週1回投与する薬剤であり、同一曜日に投与させること。
7.2 胃腸障害等の発現により忍容性が得られない場合は減量又は漸増の延期を検討すること。
7.3 投与を忘れた場合は、次回投与までの期間が2日間（48時間）以上であれば、気づいた時点で直ちに投与し、その後はあらかじめ定めた曜日に投与すること。次回投与までの期間が2日間（48時間）未満であれば投与せず、次のあらかじめ定めた曜日に投与すること。なお、週1回投与の定めた曜日を変更する必要がある場合は、前回投与から少なくとも3日間（72時間）以上間隔を空けること。
8. 重要な基本的注意
＜効能共通＞
8.1 本剤は持続性製剤であり、本剤中止後も効果が持続する可能性があるため、副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること。［16.1.1参照］
8.4 下痢、嘔吐から脱水を続発し、急性腎障害に至るおそれがあるので、患者の状態に注意すること。
8.5 本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること。［15.2参照］
8.6 胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること。［11.1.3参照］
8.7 本剤の自己注射にあたっては、以下の点に留意すること。
・投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。
・全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
・添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。
8.8 本剤は血糖降下作用を有するが、インスリンの代替薬ではない。2型糖尿病を有する患者に対する本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること。インスリン依存状態の患者で、インスリンからGLP-1受容体作動薬に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている。
8.10 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。［11.1.1参照］
8.11 急激な血糖コントロールの改善に伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は増悪があらわれることがあるので、注意すること。
8.12 本剤はセマグルチド（遺伝子組換え）を含有しているため、オゼンピック等他のセマグルチド（遺伝子組換え）含有製剤あるいはその他のGLP-1受容体作動薬等のGLP-1受容体に対するアゴニスト作用を有する薬剤と併用しないこと。
8.13 本剤とDPP-4阻害剤はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。2型糖尿病を有する患者において両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
8.14 2型糖尿病を有する患者において1.0mgを超えるセマグルチド（遺伝子組換え）皮下投与製剤とインスリン製剤との併用における有効性及び安全性は検討されていない。
＜肥満症＞
8.15 本剤投与中は食事療法・運動療法を継続すること。定期的に体重、血糖、血圧、脂質等を確認し、3〜4ヵ月間投与しても改善傾向が認められない場合には、本剤の投与を中止すること。その後も定期的に体重、血糖、血圧、脂質等を確認して患者の状態を十分に観察し、効果が不十分な場合には本剤の投与中止を検討すること。
＜代謝機能障害関連脂肪肝炎＞
8.16 本剤投与中は食事療法・運動療法を継続すること。定期的に肝臓の状態（肝硬変の有無、肝酵素、肝硬度等）及び代謝関連指標（体重、血糖、血圧、脂質等）を確認して患者の状態を十分に観察すること。以下のような場合には、本剤の投与中止を検討すること。
・3〜4ヵ月間投与しても代謝関連指標及び肝酵素に改善が認められない場合
・12ヵ月間投与しても肝臓の状態に改善が認められない場合
・肝硬変等の疾患進行が認められた場合
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.2 重度胃不全麻痺等、重度の胃腸障害のある患者
十分な使用経験がなく、胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。
9.1.3 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態
9.1.4 腹部手術の既往又はイレウスの既往のある患者
腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。［11.1.4参照］
9.1.5 全身麻酔又は深い鎮静下の患者
GLP-1受容体作動薬又はGIP/GLP-1受容体作動薬を投与中の患者において、術前の絶食指示を遵守したにもかかわらず、全身麻酔又は深い鎮静下で誤嚥が生じた症例が報告されている。本剤は胃内容排出遅延作用があり、胃内容物残留リスクが高まるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
2ヵ月以内に妊娠を予定する女性では本剤の投与を中止すること。［9.5参照］
9.5 妊婦
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
ラットで乳汁中への移行が報告されている。ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない。
ラットで乳汁中への移行が報告されている。ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。［16.6.3参照］
10. 相互作用
10.2 併用注意
| 糖尿病用薬 ビグアナイド系薬剤 スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進剤 α-グルコシダーゼ阻害剤 チアゾリジン系薬剤 DPP-4阻害剤 SGLT2阻害剤 インスリン製剤 等 ［11.1.1参照］ | 低血糖症の発現に注意すること。特に、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるため、定期的な血糖測定を行い、必要に応じ、これらの薬剤の減量を検討すること。 | 血糖降下作用が増強される。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 低血糖（頻度不明）
11.1.2 急性膵炎（0.3％）
11.1.3 胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（頻度不明、0.1％、頻度不明）［8.6参照］
11.1.4 イレウス（0.3％）
腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［9.1.4参照］
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 1〜5％未満 | 0.5〜1％未満 | 頻度不明 | |
| 感染症 | 胃腸炎 | |||
| 代謝及び栄養障害 | 食欲減退 | |||
| 神経系障害 | 頭痛 | 浮動性めまい、味覚不全 | 異常感覚 | |
| 眼障害 | 糖尿病網膜症 | |||
| 心臓障害 | 心拍数増加注1 | |||
| 血管障害 | 低血圧、起立性低血圧 | |||
| 胃腸障害 | 悪心、下痢、嘔吐、便秘、消化不良、おくび、腹痛、腹部膨満 | 腹部不快感、胃食道逆流性疾患、鼓腸、胃炎、胃酸過多 | 胃腸障害、口内乾燥 | 胃排出遅延 |
| 肝胆道系障害 | 胆石症 | |||
| 全身障害及び投与部位状態 | 注射部位反応、疲労、無力症、早期満腹 | 倦怠感 | ||
| 皮膚及び皮下組織障害 | 脱毛症 | そう痒症 | ||
| 精神障害 | 不眠症 | |||
| 臨床検査注2 | リパーゼ増加 | アミラーゼ増加 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤投与前の注意
注入器の破損又は異常がないこと、薬液が無色澄明で浮遊物がないことを確認した上で使用すること。
14.2 薬剤投与時の注意
14.2.1 投与時
(1)本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をペンニードルプラスで行っている。
(2)本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れが認められた場合には、新しい注射針に取り替えること。
(3)1本の本剤を複数の患者に使用しないこと。
14.2.2 投与部位
皮下注射は、腹部、大腿、上腕に行う。注射箇所は毎回変更し、少なくとも前回の注射箇所より2〜3cm離すこと。
14.2.3 投与経路
静脈内及び筋肉内に投与しないこと。
14.2.4 その他
(1)本剤は他の製剤との混合により、成分が分解するおそれがあるため、本剤と他の製剤を混合しないこと。
(2)注射後は必ず注射針を外すこと。注射針は毎回新しいものを、必ず注射直前に取り付けること。
針を付けたままにすると、液漏れや針詰まりにより正常に注射できないおそれがある。また、薬剤の濃度変化や感染症の原因となることがある。
針を付けたままにすると、液漏れや針詰まりにより正常に注射できないおそれがある。また、薬剤の濃度変化や感染症の原因となることがある。
(3)カートリッジの内壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられることがある。また、使用中に液が変色することがある。これらのような場合は使用しないこと。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
本剤との因果関係は明らかではないが、海外で実施された2型糖尿病患者を対象とした複数の観察研究において、セマグルチド投与後に非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の発現リスクの上昇が報告されている。
15.2 非臨床試験に基づく情報
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 肥満者における薬物動態プロファイル
肥満者を対象に本剤を週1回、21週間反復皮下投与後の薬物動態プロファイルを検討した。本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、4週間間隔で0.5mg、1.0mg、1.7mg及び2.4mgへ増量した。定常状態における本剤1.0mg及び2.4mg投与時の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示す7)（外国人データ）。［8.1参照］
| 用量 | N | AUC0-168h（nmol・h/L） | Cmax（nmol/L） | tmax注）（h） | t1/2（h） | CL/F（L/h） | Vss/F（L） |
| 1.0mg | 33 | 5783（20.7） | 46.8（29.1） | 18（6-42） | − | 0.042（20.7） | − |
| 2.4mg | 29 | 14698（22.6） | 119（26.3） | 24（3-48） | 155（9.8） | 0.040（22.6） | 9.8（23.4） |
16.1.2 生物学的同等性
健康被験者28例を対象に、セマグルチド（遺伝子組換え）の濃度が異なる、2種類の複数回使用の製剤（濃度1.0mg/mL及び濃度0.68mg/mL）を用い、それぞれ0.25mgを単回皮下投与したときの生物学的同等性を検討した。濃度1.0mg/mLの製剤に対する濃度0.68mg/mLの製剤（本剤）の曝露量の幾何平均値の比の点推定値及び90％信頼区間は、濃度−時間曲線下面積（AUC）及び最高血中濃度（Cmax）でそれぞれ1.02［1.01；1.04］及び1.02［1.00；1.04］であり、両製剤は生物学的に同等であることが確認された8)（外国人データ）。
16.2 吸収
外国人健康成人10例に本剤0.5mgを単回皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、89％であった9)。
肥満症等の被験者2366例（日本人408例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、本剤を異なる投与部位（腹部、大腿部及び上腕部）に投与したとき、腹部への投与に対する大腿部及び上腕部への投与での定常状態の本剤曝露量の比の推定値及び90％信頼区間は、0.99［0.96；1.01］及び0.99［0.95；1.03］であった。
16.3 分布
16.4 代謝
16.5 排泄
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害被験者における薬物動態
腎機能障害の程度の異なる被験者（クレアチニンクリアランス（Ccr）による分類）における本剤0.5mg単回皮下投与後の薬物動態を、腎機能が正常な被験者（Ccr 80mL/min超）と比較検討した結果を以下に示す10)（外国人データ）。
| 腎機能 | AUC0-inf | Cmax |
| 比の推定値 ［95％信頼区間］ | 比の推定値 ［90％信頼区間］ | |
| 軽度／正常 （軽度：Ccr 50超〜80mL/min） | 0.99 ［0.85；1.16］ | 0.90 ［0.73；1.11］ |
| 中等度／正常 （中等度：Ccr 30超〜50mL/min） | 1.07 ［0.91；1.27］ | 0.79 ［0.64；0.99］ |
| 重度／正常 （重度：Ccr 30mL/min以下） | 1.13 ［0.97；1.32］ | 0.86 ［0.70；1.06］ |
| 末期／正常 （末期：血液透析を必要とする被験者） | 1.10 ［0.94；1.28］ | 0.82 ［0.66；1.01］ |
肥満症等の被験者2366例（日本人408例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、腎機能が正常な被験者に対する軽度腎機能障害を有する被験者及び中等度腎機能障害を有する被験者の定常状態の本剤曝露量の比の推定値及び90％信頼区間は、1.04［1.02；1.06］及び1.07［1.02；1.11］であった。
16.6.2 肝機能障害被験者における薬物動態
肝機能障害の程度の異なる被験者（Child-Pugh scoresに基づく分類）における本剤0.5mg単回皮下投与後の薬物動態を、肝機能が正常な被験者と比較検討した結果を以下に示す11)（外国人データ）。
| 肝機能 | AUC0-inf | Cmax |
| 比の推定値 ［90％信頼区間］ | 比の推定値 ［90％信頼区間］ | |
| 軽度／正常 （軽度：Child-Pugh分類A） | 0.95 ［0.77；1.16］ | 0.99 ［0.80；1.23］ |
| 中等度／正常 （中等度：Child-Pugh分類B） | 1.02 ［0.93；1.12］ | 1.02 ［0.88；1.18］ |
| 重度／正常 （重度：Child-Pugh分類C） | 0.97 ［0.84；1.12］ | 1.15 ［0.89；1.48］ |
16.6.3 高齢者における薬物動態
肥満症等の被験者2366例（日本人408例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、18歳以上〜65歳未満の被験者に対する65歳以上〜75歳未満及び75歳以上の被験者の定常状態の本剤曝露量の比の推定値及び90％信頼区間は、0.98［0.96；1.01］及び0.96［0.89；1.02］であった。［9.8参照］
16.7 薬物相互作用
本剤1.0mg又は2.4mgの定常状態において、メトホルミン、ワルファリン、ジゴキシン、アトルバスタチン、経口避妊薬及びアセトアミノフェンを併用投与したときの薬物動態の結果を以下に示す16)17)18)19)（外国人データ）。
| 経口薬 | 用量amg | 対象 | N | AUCb比c ［90％信頼区間］e | Cmax比c ［90％信頼区間］e | tmax差d ［90％信頼区間］ | |
| 併用薬 | 本剤 | ||||||
| メトホルミン | 500 | 1.0 | 健康被験者 | 22 | 1.03 ［0.96；1.11］ | 0.90 ［0.83；0.98］ | 0.50 ［−0.38；1.25］ |
| S-ワルファリン | 25 | 健康被験者 | 22 | 1.05 ［0.99；1.11］ | 0.91 ［0.85；0.98］ | 2.00 ［1.25；2.75］ | |
| R-ワルファリン | 25 | 健康被験者 | 22 | 1.04 ［0.98；1.10］ | 0.93 ［0.87；1.00］ | 1.75 ［0.88；2.50］ | |
| ジゴキシン | 0.5 | 健康被験者 | 26 | 1.02 ［0.97；1.08］ | 0.93 ［0.84；1.03］ | 0.25 ［0.00；0.25］ | |
| アトルバスタチン | 40 | 健康被験者 | 26 | 1.02 ［0.93；1.12］ | 0.62 ［0.47；0.82］ | 1.75 ［1.00；2.50］ | |
| エチニルエストラジオール | 0.03 | 2型糖尿病 | 37 | 1.11 ［1.06；1.15］ | 1.04 ［0.98；1.10］ | 0.50 ［0.00；0.50］ | |
| レボノルゲストレル | 0.15 | 2型糖尿病 | 40 | 1.20 ［1.15；1.26］ | 1.05 ［0.99；1.12］ | 0.50 ［0.25；0.75］ | |
| パラセタモール （アセトアミノフェン） | 1500 | 1.0 | 肥満被験者 | 28 | 0.94 ［0.88；1.01］ | 0.77 ［0.67；0.88］ | 0.25 ［0.13；0.25］ |
| 1500 | 2.4 | 肥満被験者 | 35 | 1.08 ［1.02；1.14］ | 0.94 ［0.82；1.07］ | 0.00 ［0.00；0.02］ | |
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
＜肥満症＞
17.1.1 プラセボ対照二重盲検比較試験（高血圧、脂質異常症又は2型糖尿病を有する肥満症患者、国際共同第III相試験）
高血圧、脂質異常症又は2型糖尿病を有し、かつBMIが27.0kg/m2以上で高血圧、脂質異常症もしくは2型糖尿病も含めて2つ以上の肥満に関連する健康障害注1）を有する又はBMIが35.0kg/m2以上の肥満症患者401例を対象に無作為割り付けを行い、本剤2.4mg、本剤1.7mg又はプラセボを週1回、68週間皮下投与した（本剤2.4mg：199例（日本人：179例）、本剤1.7mg：101例（日本人：92例）、プラセボ：101例（日本人：89例））。なお、2型糖尿病患者については、糖尿病網膜症又は黄斑症の状態が不安定となる可能性があると判断された患者は除外された。試験期間中、被験者は食事のカロリー制限及び身体活動の増加を並行して行った。
注1）肥満症診療ガイドライン2016で定義される肥満症の診断基準に必須の11の疾患とされ、組み入れられた被験者の割合は次のとおり。（1）耐糖能障害（2型糖尿病・耐糖能異常など）：2型糖尿病24.7％、2型糖尿病以外41.6％、（2）脂質異常症：86.3％、（3）高血圧：74.6％、（4）高尿酸血症・痛風：35.2％、（5）冠動脈疾患：2.5％、（6）脳梗塞：1.5％、（7）非アルコール性脂肪性肝疾患：44.6％、（8）月経異常・不妊：2.5％、（9）閉塞性睡眠時無呼吸症候群・肥満低換気症候群：10.0％、（10）運動器疾患：10.2％、（11）肥満関連腎臓病：0.2％
本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、本剤1.7mg群では4週間ごとに段階的に0.5mg、1.0mg、1.7mgへ、本剤2.4mg群では4週間ごとに段階的に0.5mg、1.0mg、1.7mg、2.4mgへ増量した。
主要評価項目であるベースラインから投与68週時までの体重変化率及び投与68週時に5％以上の体重減少を達成した被験者の割合に関して、プラセボに対する本剤2.4mgの優越性が示された（p＜0.0001、下表参照）。
主要評価項目であるベースラインから投与68週時までの体重変化率及び投与68週時に5％以上の体重減少を達成した被験者の割合に関して、プラセボに対する本剤2.4mgの優越性が示された（p＜0.0001、下表参照）。
| 本剤1.7mg群 （101例） | 本剤2.4mg群 （199例） | プラセボ群 （101例） | |
| ベースラインの体重（kg） | 86.1±11.9 （101例） | 86.9±16.5 （199例） | 90.2±15.1 （101例） |
| 投与68週時の体重（kg） | 77.8±13.9 （98例） | 75.1±17.0 （193例） | 88.6±15.5 （100例） |
| 投与68週時までの体重変化率（％） | −9.9±7.8 （98例） | −13.4±8.6 （193例） | −1.9±5.9 （100例） |
| プラセボ群との群間差a） ［95％信頼区間］ | −7.52 ［−9.62；−5.43］ | −11.06 ［−12.88；−9.24］ | − |
| 5％以上体重減少達成割合b） | 72.4 （71/98） | 82.9 （160/193） | 21.0 （21/100） |
| プラセボ群とのオッズ比c） ［95％信頼区間］ | 11.08 ［5.53；22.22］ | 21.72 ［11.27；41.86］ | − |
体重に関するその他の評価項目、血糖、血圧及び脂質パラメータに関する評価項目の結果を下表に示す。
| 投与68週時 | 本剤1.7mg群 （101例） | 本剤2.4mg群 （199例） | プラセボ群 （101例） |
| 10％以上体重減少達成割合a） | 41.8 （41/98） | 60.6 （117/193） | 5.0 （5/100） |
| 15％以上体重減少達成割合b） | 24.5 （24/98） | 40.9 （79/193） | 3.0 （3/100） |
| 本剤1.7mg群 （101例） | 本剤2.4mg群 （199例） | プラセボ群 （101例） | ||
| HbA1c（％） | ベースライン | 6.4±1.1 （101例） | 6.4±1.2 （199例） | 6.4±1.1 （101例） |
| 投与68週時までの変化量 | −0.9±0.8 （98例） | −1.0±1.0 （193例） | 0.0±0.8 （100例） | |
| 空腹時血糖（mg/dL） | ベースライン | 111.7±26.2 （101例） | 111.2±27.2 （199例） | 112.7±29.5 （100例） |
| 投与68週時までの変化量 | −18.3±21.9 （97例） | −19.3±22.6 （192例） | 1.7±26.1 （98例） | |
| 収縮期血圧（mmHg） | ベースライン | 135±13 （101例） | 133±14 （199例） | 133±14 （101例） |
| 投与68週時までの変化量 | −12±13 （98例） | −11±15 （193例） | −5±15 （100例） | |
| 拡張期血圧（mmHg） | ベースライン | 85±10 （101例） | 83±11 （199例） | 86±12 （101例） |
| 投与68週時までの変化量 | −5±10 （98例） | −5±10 （193例） | −3±9 （100例） | |
| 総コレステロール（mg/dL） | ベースライン | 207.1±39.9 （101例） | 200.4±35.6 （199例） | 206.2±36.4 （101例） |
| 投与68週時までの変化率（％） | −6.0±16.1 （98例） | −7.8±12.3 （193例） | 1.2±12.2 （100例） | |
| LDLコレステロール（mg/dL） | ベースライン | 124.89±33.53 （101例） | 120.60±31.77 （199例） | 126.96±31.50 （101例） |
| 投与68週時までの変化率（％） | −7.1±28.8 （98例） | −11.8±20.3 （193例） | −2.8±18.5 （99例） | |
| HDLコレステロール（mg/dL） | ベースライン | 51.7±12.3 （101例） | 52.2±12.3 （199例） | 49.8±10.9 （101例） |
| 投与68週時までの変化率（％） | 8.0±18.3 （98例） | 9.5±15.9 （193例） | 7.1±13.2 （100例） | |
| トリグリセリド（mg/dL） | ベースライン | 163.65±120.06 （101例） | 140.83±68.20 （199例） | 154.70±108.98 （101例） |
| 投与68週時までの変化率（％） | −12.2±54.7 （98例） | −13.6±39.0 （193例） | 13.3±42.4 （99例） | |
副作用は、本剤2.4mg群108例（54.3％）、本剤1.7mg群68例（68.0％）、プラセボ群20例（19.8％）で報告された。主な副作用（発現した被験者の割合5％以上）は、本剤2.4mg群では便秘24.1％、悪心15.6％、下痢13.1％、嘔吐7.5％、食欲減退6.5％、腹部不快感6.0％、本剤1.7mg群では下痢19.0％、便秘18.0％、悪心15.0％、腹部不快感9.0％、嘔吐8.0％、腹部膨満7.0％、消化不良6.0％、食欲減退5.0％であった。プラセボ群では、発現した被験者の割合が5％以上の副作用は認められなかった。
2型糖尿病を有さない被験者では低血糖に関する有害事象は報告されなかった。2型糖尿病を有する被験者では重大な又は血糖値確定（56mg/dL未満）症候性低血糖注2）は報告されなかった20)。［5.1、11.1.1参照］
2型糖尿病を有さない被験者では低血糖に関する有害事象は報告されなかった。2型糖尿病を有する被験者では重大な又は血糖値確定（56mg/dL未満）症候性低血糖注2）は報告されなかった20)。［5.1、11.1.1参照］
注2）重大な低血糖（米国糖尿病学会分類による）又は低血糖症状を伴う血糖値（血漿）が56mg/dL未満の低血糖。
17.1.2 プラセボ対照二重盲検比較試験（国際共同第III相試験）
BMIが27.0kg/m2以上で高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群もしくは心血管系疾患を有する又はBMIが30.0kg/m2以上の被験者1961例を対象に無作為割り付けを行い、本剤2.4mg又はプラセボを週1回、68週間皮下投与した（本剤2.4mg：1306例（日本人：67例）、プラセボ：655例（日本人：33例））。試験期間中、被験者は食事のカロリー制限及び身体活動の増加を並行して行った。
本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、4週間ごとに段階的に0.5mg、1.0mg、1.7mg、2.4mgへ増量した。
主要評価項目であるベースラインから投与68週時までの体重変化率及び投与68週時に5％以上の体重減少を達成した被験者の割合に関して、プラセボに対する本剤2.4mgの優越性が示された（p＜0.0001、下表参照）。
本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、4週間ごとに段階的に0.5mg、1.0mg、1.7mg、2.4mgへ増量した。
主要評価項目であるベースラインから投与68週時までの体重変化率及び投与68週時に5％以上の体重減少を達成した被験者の割合に関して、プラセボに対する本剤2.4mgの優越性が示された（p＜0.0001、下表参照）。
| 本剤2.4mg群 （1306例） | プラセボ群 （655例） | |
| ベースラインの体重（kg） | 105.4±22.1 （1306例） | 105.2±21.5 （655例） |
| 投与68週時の体重（kg） | 89.0±22.7 （1212例） | 101.9±22.0 （577例） |
| 投与68週時までの体重変化率（％） | −15.6±10.1 （1212例） | −2.8±6.5 （577例） |
| プラセボ群との群間差a） ［95％信頼区間］ | −12.44 ［−13.37；−11.51］ | − |
| 5％以上体重減少達成割合b） | 86.4 （1047/1212） | 31.5 （182/577） |
| プラセボ群とのオッズ比c） ［95％信頼区間］ | 11.22 ［8.88；14.19］ | − |
体重に関するその他の評価項目、血糖、血圧及び脂質パラメータに関する評価項目の結果を下表に示す。
| 投与68週時 | 本剤2.4mg群 （1306例） | プラセボ群 （655例） |
| 10％以上体重減少達成割合a） | 69.1 （838/1212） | 12.0 （69/577） |
| 15％以上体重減少達成割合b） | 50.5 （612/1212） | 4.9 （28/577） |
| 本剤2.4mg群 （1306例） | プラセボ群 （655例） | ||
| HbA1c（％） | ベースライン | 5.7±0.3 （1306例） | 5.7±0.3 （655例） |
| 投与68週時までの変化量 | −0.5±0.3 （1197例） | −0.2±0.3 （563例） | |
| 空腹時血糖（mg/dL） | ベースライン | 95.4±10.7 （1291例） | 94.7±10.5 （649例） |
| 投与68週時までの変化量 | −9.2±10.9 （1175例） | −0.4±12.7 （557例） | |
| 収縮期血圧（mmHg） | ベースライン | 126±14 （1306例） | 127±14 （655例） |
| 投与68週時までの変化量 | −7±14 （1210例） | −1±13 （574例） | |
| 拡張期血圧（mmHg） | ベースライン | 80±10 （1306例） | 80±10 （655例） |
| 投与68週時までの変化量 | −3±9 （1210例） | −1±9 （574例） | |
| 総コレステロール（mg/dL） | ベースライン | 193.4±38.7 （1301例） | 195.8±39.0 （649例） |
| 投与68週時までの変化率（％） | −2.6±14.8 （1196例） | 1.3±15.0 （561例） | |
| LDLコレステロール（mg/dL） | ベースライン | 115.30±33.23 （1300例） | 117.14±33.33 （648例） |
| 投与68週時までの変化率（％） | 0.0±28.1 （1192例） | 4.4±25.9 （558例） | |
| HDLコレステロール（mg/dL） | ベースライン | 51.0±13.2 （1300例） | 51.0±12.7 （648例） |
| 投与68週時までの変化率（％） | 6.6±17.2 （1192例） | 3.0±15.5 （558例） | |
| トリグリセリド（mg/dL） | ベースライン | 140.99±80.54 （1300例） | 146.36±131.68 （649例） |
| 投与68週時までの変化率（％） | −17.5±32.1 （1194例） | −2.8±33.9 （561例） | |
17.1.3 プラセボ対照二重盲検比較試験（国際共同第III相試験）
2型糖尿病を有するBMIが27.0kg/m2以上の被験者1210例を対象に無作為割り付けを行い、本剤2.4mg、本剤1.0mg又はプラセボを週1回、68週間皮下投与した（本剤2.4mg：404例（日本人：42例）、本剤1.0mg：403例（日本人：36例）、プラセボ：403例（日本人：47例））。なお、糖尿病網膜症又は黄斑症の状態が不安定となる可能性があると判断された患者は除外された。試験期間中、被験者は食事のカロリー制限及び身体活動の増加を並行して行った。
本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、本剤1.0mg群では4週間ごとに段階的に0.5mg、1.0mgへ、本剤2.4mg群では4週間ごとに段階的に0.5mg、1.0mg、1.7mg、2.4mgへ増量した。
主要評価項目であるベースラインから投与68週時までの体重変化率及び投与68週時に5％以上の体重減少を達成した被験者の割合に関して、プラセボに対する本剤2.4mgの優越性が示された（p＜0.0001、下表参照）。
本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、本剤1.0mg群では4週間ごとに段階的に0.5mg、1.0mgへ、本剤2.4mg群では4週間ごとに段階的に0.5mg、1.0mg、1.7mg、2.4mgへ増量した。
主要評価項目であるベースラインから投与68週時までの体重変化率及び投与68週時に5％以上の体重減少を達成した被験者の割合に関して、プラセボに対する本剤2.4mgの優越性が示された（p＜0.0001、下表参照）。
| 本剤1.0mg群 （403例） | 本剤2.4mg群 （404例） | プラセボ群 （403例） | |
| ベースラインの体重（kg） | 99.0±21.1 （403例） | 99.9±22.5 （404例） | 100.5±20.9 （403例） |
| 投与68週時の体重（kg） | 92.3±20.7 （380例） | 89.6±21.0 （388例） | 96.8±20.3 （376例） |
| 投与68週時までの体重変化率（％） | −7.2±6.6 （380例） | −9.9±8.0 （388例） | −3.3±5.5 （376例） |
| プラセボ群との群間差a） ［95％信頼区間］ | − | −6.21 ［−7.28；−5.15］ | − |
| 本剤1.0mg群との群間差a） ［95％信頼区間］ | − | −2.65 ［−3.66；−1.64］ | − |
| 5％以上体重減少達成割合b） | 57.1 （217/380） | 68.8 （267/388） | 28.5 （107/376） |
| プラセボ群とのオッズ比c） ［95％信頼区間］ | − | 4.88 ［3.58；6.64］ | − |
| 本剤1.0mg群とのオッズ比c） ［95％信頼区間］ | − | 1.62 ［1.21；2.18］ | − |
体重に関するその他の評価項目、血糖、血圧及び脂質パラメータに関する評価項目の結果を下表に示す。
| 投与68週時 | 本剤1.0mg群 （403例） | 本剤2.4mg群 （404例） | プラセボ群 （403例） |
| 10％以上体重減少達成割合a） | 28.7 （109/380） | 45.6 （177/388） | 8.2 （31/376） |
| 15％以上体重減少達成割合b） | 13.7 （52/380） | 25.8 （100/388） | 3.2 （12/376） |
| 本剤1.0mg群 （403例） | 本剤2.4mg群 （404例） | プラセボ群 （403例） | ||
| HbA1c（％） | ベースライン | 8.1±0.8 （403例） | 8.1±0.8 （404例） | 8.1±0.8 （403例） |
| 投与68週時までの変化量 | −1.5±1.1 （376例） | −1.7±1.2 （381例） | −0.3±1.3 （374例） | |
| 空腹時血糖（mg/dL） | ベースライン | 155.7±41.5 （395例） | 152.7±40.9 （396例） | 157.9±42.1 （400例） |
| 投与68週時までの変化量 | −36.5±45.1 （367例） | −37.9±45.9 （375例） | −2.3±53.1 （370例） | |
| 収縮期血圧（mmHg） | ベースライン | 130±14 （403例） | 130±13 （404例） | 130±13 （403例） |
| 投与68週時までの変化量 | −3±15 （379例） | −4±14 （387例） | 0±15 （376例） | |
| 拡張期血圧（mmHg） | ベースライン | 80±9 （403例） | 80±9 （404例） | 80±9 （403例） |
| 投与68週時までの変化量 | −1±9 （379例） | −2±9 （387例） | −1±9 （376例） | |
| 総コレステロール（mg/dL） | ベースライン | 177.0±42.5 （399例） | 175.1±38.8 （402例） | 175.4±40.8 （402例） |
| 投与68週時までの変化率（％） | −1.2±19.6 （372例） | 0.2±18.4 （380例） | 1.8±19.0 （373例） | |
| LDLコレステロール（mg/dL） | ベースライン | 96.60±35.90 （399例） | 95.87±33.23 （402例） | 95.87±33.35 （402例） |
| 投与68週時までの変化率（％） | 11.2±170.1 （372例） | 4.8±32.5 （376例） | 4.5±28.5 （369例） | |
| HDLコレステロール（mg/dL） | ベースライン | 44.2±10.9 （399例） | 46.0±10.8 （402例） | 45.1±11.4 （402例） |
| 投与68週時までの変化率（％） | 7.1±18.2 （372例） | 8.2±17.0 （375例） | 5.1±16.3 （369例） | |
| トリグリセリド（mg/dL） | ベースライン | 196.74±136.93 （399例） | 177.67±111.72 （402例） | 181.70±105.21 （402例） |
| 投与68週時までの変化率（％） | −12.3±35.6 （372例） | −14.0±40.5 （380例） | 1.7±57.3 （373例） | |
副作用は、本剤2.4mg群257例（63.8％）、本剤1.0mg群222例（55.2％）、プラセボ群129例（32.1％）で報告された。主な副作用（発現した被験者の割合5％以上）は、本剤2.4mg群では悪心33.3％、嘔吐19.1％、下痢16.9％、便秘13.9％、食欲減退9.4％、消化不良5.7％、腹部膨満5.5％、本剤1.0mg群では悪心31.8％、下痢17.9％、嘔吐12.2％、便秘10.0％、食欲減退7.0％、消化不良5.5％、プラセボ群では下痢7.7％、悪心6.7％であった。
重大な低血糖は、本剤2.4mg群で1件報告された。重大な又は血糖値確定（56mg/dL未満）症候性低血糖は、本剤2.4mg群で23例（5.7％）51件、本剤1.0mg群で22例（5.5％）29件、プラセボ群で12例（3.0％）18件報告された22)。［11.1.1参照］
重大な低血糖は、本剤2.4mg群で1件報告された。重大な又は血糖値確定（56mg/dL未満）症候性低血糖は、本剤2.4mg群で23例（5.7％）51件、本剤1.0mg群で22例（5.5％）29件、プラセボ群で12例（3.0％）18件報告された22)。［11.1.1参照］
17.1.4 プラセボ対照二重盲検比較試験（国際共同第III相試験）
心血管系疾患（心筋梗塞、脳卒中又は末梢動脈疾患）の既往注1）を有し、BMIが27.0kg/m2以上かつ45歳以上の被験者17604例注2）を本剤2.4mg群又はプラセボ群に無作為割り付けし（本剤2.4mg：8803例（日本人：177例）、プラセボ：8801例（日本人：180例））、本剤2.4mg又はプラセボを投与するイベント主導型試験を実施した。なお、1型糖尿病又は2型糖尿病の既往歴がある患者は除外された。
注1）11906例（67.6％）が心筋梗塞の既往のみ、3134例（17.8％）が脳卒中の既往のみ、777例（4.4％）が末梢動脈疾患のみ、及び1437例（8.2％）が2つ以上の心血管系疾患の既往を有していた。
注2）ベースライン時において高血圧を合併していた患者は14392例（81.8％）、脂質異常症を合併していた患者は5157例（29.3％）であった。
試験期間中、食事・運動療法や、各国のガイドラインに従った薬物療法等の心血管系疾患に対する治療が並行して行われた。本剤は週1回0.24mg注3）で投与を開始し、4週間ごとに段階的に0.5mg、1.0mg、1.7mg、2.4mgへ増量した。
注3）本邦で承認された用法・用量の初回投与量は0.25mgである。
試験期間（in-trial観察期間）の中央値は41.8ヵ月であった。主要評価項目である無作為割り付けから主要な心血管系事象（心血管死、非致死性心筋梗塞又は非致死性脳卒中のいずれか）の最初の発現までの時間について、プラセボに対する本剤2.4mgの優越性が示された（p＜0.0001、片側有意水準0.02281、下表及び下図参照）。
| 本剤2.4mg群（8803例） | プラセボ群（8801例） | ハザード比［95％信頼区間］ | |
| イベント数（/100人・年） | |||
| 主要評価項目 | |||
| 主要な心血管系事象a） | 569（2.0） | 701（2.5） | 0.80［0.72；0.90］ |
| 主要な心血管系事象の構成要素 | |||
| 心血管死 | 223（0.8） | 262（0.9） | 0.85［0.71；1.01］ |
| 非致死性心筋梗塞a） | 234（0.8） | 322（1.1） | 0.72［0.61；0.85］ |
| 非致死性脳卒中a） | 154（0.5） | 165（0.6） | 0.93［0.74；1.15］ |
累積発現率プロット−無作為割り付けから主要な心血管系事象の発現までの時間
体重に関する評価項目の結果を下表に示す。
| 本剤2.4mg群 （8803例） | プラセボ群 （8801例） | |
| ベースラインの体重（kg） | 96.5±17.5 （8803例） | 96.8±17.8 （8801例） |
| 投与104週時の体重（kg） | 87.4±17.7 （7474例） | 95.5±18.1 （7378例） |
| 投与104週時までの体重変化率（％） | −9.4±8.6 （7474例） | −0.9±6.1 （7378例） |
重篤な副作用は、本剤2.4mg群で253例（2.87％）、プラセボ群で214例（2.43％）に認められた。主な重篤な副作用（発現した被験者の割合0.15％以上）は、本剤2.4mg群では胆石症0.18％、急性胆嚢炎0.15％、下痢0.15％、プラセボ群では急性胆嚢炎0.18％であった。また、重篤な低血糖は、本剤2.4mg群で3例3件、プラセボ群で1例1件に認められた。
なお、本試験では、すべての重篤な有害事象、及び事前規定した特定の有害事象（治験薬の投与中止に至った有害事象、COVID-19に関連する有害事象、特定の注目すべき有害事象、イベント判定の対象となる事象及び妊娠に関連する有害事象）のみを収集した23)。［11.1.1参照］
なお、本試験では、すべての重篤な有害事象、及び事前規定した特定の有害事象（治験薬の投与中止に至った有害事象、COVID-19に関連する有害事象、特定の注目すべき有害事象、イベント判定の対象となる事象及び妊娠に関連する有害事象）のみを収集した23)。［11.1.1参照］
＜代謝機能障害関連脂肪肝炎＞
17.1.5 非アルコール性脂肪肝炎（NASH）患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（国際共同第III相試験）（jRCT2031210033）
NASH CRN分類に基づく肝線維化ステージが2又は3、NAS（non-alcoholic fatty liver disease Activity Score）が4以上かつ脂肪化、小葉内炎症及び肝細胞風船様変性のいずれのスコアも1以上（病理専門医による中央評価に基づく）の被験者1197例を無作為割り付けし、本剤2.4mg又はプラセボを投与した〔本剤群：802例（日本人：95例）及びプラセボ群：395例（日本人：46例）〕。なお、組み入れられた被験者のBMI中央値は33.6kg/m2であり、19.0kg/m2未満の被験者は組み入れられなかった。
本剤は、週1回0.25mgで投与を開始し、4週間ごとに段階的に0.5mg、1.0mg、1.7mg、2.4mgへ増量した。
主要評価項目は、72週時点の「肝線維化の悪化を伴わないNASHの消失」が認められた被験者の割合及び「NASHの悪化を伴わない肝線維化の改善」が認められた被験者の割合であり、少なくともどちらか1つの評価項目で優越性が示されれば試験成功と判断することとされた。無作為割り付けされた最初の800例〔本剤群：534例（日本人：78例）及びプラセボ群：266例（日本人：38例）〕を対象とした中間解析の結果、両方の主要評価項目でプラセボに対する本剤の優越性が示された（下表参照）。
なお、本試験は、240週時点の肝疾患関連アウトカム注）の改善効果の評価を目的として、継続中である。
なお、本試験は、240週時点の肝疾患関連アウトカム注）の改善効果の評価を目的として、継続中である。
注）組織学的所見に基づく肝硬変への進展、あらゆる原因による死亡、肝疾患に関連するMELD（model for end-stage liver disease）スコア≧15、肝移植又は非代償性肝硬変イベント［利尿薬、穿刺排液又は経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術による治療を要する腹水、腹水の分析により特定された特発性細菌性腹膜炎（腹水中の多形核白血球数≧250/mm3又は腹水細菌培養陽性）又は特発性細菌性腹膜炎と一致する臨床評価、West Haven基準でグレード2以上の肝性脳症、又は胃食道静脈瘤出血による入院］
| 本剤群 （534例） | プラセボ群 （266例） | |
| 肝線維化の悪化を伴わないNASHの消失の達成割合（％）a | 62.9 | 34.3 |
| プラセボ群との群間差［95％信頼区間］、p値b，c | 28.6［21.1；36.2］、p＜0.0001 | |
| NASHの悪化を伴わない肝線維化の改善の達成割合（％）d | 36.8 | 22.4 |
| プラセボ群との群間差［95％信頼区間］、p値b，e | 14.4［7.5；21.3］、p＜0.0001 | |
Lean NASH（BMIが非アジア人で25kg/m2未満、アジア人で23kg/m2未満）の有無別の主要評価項目の結果は下表のとおりであった。
| 本剤群 | プラセボ群 | ||
| 肝線維化の悪化を伴わないNASHの消失の達成割合（％）a） | |||
| Lean NASHの有無 | 無 | 59.3（304／513） | 29.3（75／256） |
| 有 | 35.7（5／14） | 25.0（2／8） | |
| NASHの悪化を伴わない肝線維化の改善の達成割合（％）a） | |||
| Lean NASHの有無 | 無 | 34.9（179／513） | 19.1（49／256） |
| 有 | 14.3（2／14） | 12.5（1／8） | |
安全性に関連する評価は、中間解析に係るデータカットオフ日までに本剤又はプラセボの投与を受けたすべての被験者（1195例）のデータに基づいている。副作用は、本剤群549例（68.6％）、プラセボ群161例（40.8％）で報告された。主な副作用（発現した被験者の割合5％以上）は、本剤群では悪心34.1％、下痢20.3％、便秘17.3％、嘔吐15.9％、食欲減退13.6％、消化不良6.9％、腹部膨満6.5％、疲労6.4％、胃食道逆流性疾患5.9％、腹痛5.6％、プラセボ群では悪心10.9％、下痢10.4％、便秘5.3％、腹痛5.1％であった。Lean NASH（BMIが非アジア人で25kg/m2未満、アジア人で23kg/m2未満）を有する被験者（本剤群：23例、プラセボ群：12例）及び有さない被験者（本剤群：769例、プラセボ群：380例）において、副作用は、本剤群18例（78.3％）及び524例（68.1％）、プラセボ群6例（50.0％）及び152例（40.0％）で報告された。
2型糖尿病を有さない被験者において、本剤群で1例（0.3％）1件、プラセボ群で1例（0.6％）1件の低血糖に関する有害事象が報告された。2型糖尿病を有する被験者においては、本剤群で10例（2.2％）11件、プラセボ群で1例（0.5％）1件の重大な低血糖（レベル3）が報告された。また、本剤群で33例（7.4％）62件、プラセボ群で12例（5.4％）43件の重大な低血糖又は臨床的に問題となる低血糖（レベル3又はレベル2）が報告された24)。
17.3 その他
＜代謝機能障害関連脂肪肝炎＞
17.3.1 非侵襲的な検査（NIT）
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）患者を対象とした国際共同第III相試験［17.1.5参照］の事前適格性基準で規定された各非侵襲的な検査法（NIT）の測定結果及び組入れのために実施された肝生検に基づく線維化ステージの分布は下表のとおりであった（Visit1より前に肝生検によりF2又はF3のNASHと診断されていた参加候補者を除く）。
| 検査項目 | 例数 | 生検に基づく肝線維化ステージ％（例数） | ||||
| F0 | F1 | F2 | F3 | F4 | ||
| ELF≧9.8 | 45 | 15.6％（7） | 26.7％（12） | 24.4％（11） | 24.4％（11） | 8.9％（4） |
| VCTE≧9.1kPa | 2740 | 14.4％（394） | 19.4％（531） | 28.3％（775） | 27.6％（757） | 10.3％（283） |
| MRE≧3.2kPa | 68 | 4.4％（3） | 17.6％（12） | 20.6％（14） | 38.2％（26） | 19.1％（13） |
| FAST≧0.67 | 26 | 11.5％（3） | 26.9％（7） | 7.7％（2） | 38.5％（10） | 15.4％（4） |
肝生検に基づき線維化ステージがF1、F2又はF3であることが確認されたNASH患者320例を対象とした本剤の国際共同第II相試験におけるNITの検討結果は以下のとおりであった。
・ベースラインにおいてNITの結果を有し、肝生検で線維化ステージがF2又はF3と診断された被験者のうち、ベースラインにおいて「VCTE 8kPa以上、FIB-4 1.3（66歳以上では2.0）以上かつ血小板数20万/μL未満」に該当する被験者は23.1％（34／147例）であった。
・ベースラインにおいてNITの結果を有し、肝生検で線維化ステージがF1と診断された被験者のうち、ベースラインにおいて「VCTE 8kPa以上、FIB-4 1.3（66歳以上では2.0）以上かつ血小板数20万/μL未満」に該当しない被験者は90.0％（54／60例）であった。
肝生検に基づき線維化ステージがF2、F3又はF4であることが確認されたNASH患者698例を対象としたヒトFGF21受容体作動薬（zalfermin、国内未承認）の国際共同第II相試験におけるNITの検討結果は以下のとおりであった。
・ベースラインにおいてNITの結果を有し、肝生検で線維化ステージがF2又はF3と診断された被験者のうち、ベースラインにおいて「VCTE 15kPa未満かつ血小板数15万/μL以上」に該当する被験者は64.2％（230／358例）であった。
・ベースラインにおいてNITの結果を有し、肝生検で線維化ステージがF4と診断された被験者のうち、ベースラインにおいて「VCTE 15kPa未満かつ血小板数15万/μL以上」に該当しない被験者は75.6％（204／270例）であった。
［5.4参照］
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
本剤はヒトGLP-1アナログであり、内因性GLP-1が標的とするGLP-1受容体と選択的に結合し、cAMP放出量を増加させるGLP-1受容体作動薬として作用する。
本剤はアルブミンと結合して代謝による分解の遅延及び腎クリアランスの低下を示すと考えられており、またアミノ酸置換によりDPP-4による分解に対して抵抗性を示すことにより、作用が持続する。
本剤はアルブミンと結合して代謝による分解の遅延及び腎クリアランスの低下を示すと考えられており、またアミノ酸置換によりDPP-4による分解に対して抵抗性を示すことにより、作用が持続する。
18.2 薬理作用
18.2.1 肥満症に対する作用
非臨床試験から、本剤はGLP-1受容体を介して食事摂取の恒常的調節に関与する脳領域である視床下部及び脳幹に直接作用するものと考えられる。また、中隔、視床及び扁桃体を含む脳領域における直接的及び間接的作用を介して、報酬系にも作用する可能性もある25)。
食餌誘発性肥満モデル（マウス及びラット）に本剤をそれぞれ投与した結果、溶媒群に比較して体重及び摂餌量の減少が認められた25)。
過体重又は肥満の外国人被験者において、本剤2.4mg（週1回投与）を68週間投与した結果、プラセボ群に比較して本剤群で体重の減少が認められ、脂肪量の減少が除脂肪体重の減少よりも大きかった21)。
また、肥満の外国人被験者において、本剤2.4mg（週1回投与）を20週間投与した結果、自由裁量の食事時のエネルギー摂取量がプラセボ群に比較して35％低下した19)。
18.2.2 代謝機能障害関連脂肪肝炎に対する作用
NASHマウスモデルを用いた薬理試験において、本剤によりNASHの特徴である肝臓の脂肪化、炎症及び線維化などのエンドポイントにおいて改善が認められた26)。また、マウスモデルにおいて本剤による体重減少、肝酵素（ALT及びAST）の低下、脂質代謝（トリグリセリド及びコレステロール）の改善、炎症（TNFα）の軽減など、代謝関連因子の改善が認められた。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. セマグルチド（遺伝子組換え）
| 一般的名称 | セマグルチド（遺伝子組換え） |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Semaglutide(Genetical Recombination) |
| 分子式 | C187H291N45O59 |
| 分子量 | 4113.58 |
| 理化学知見その他 | セマグルチドは、遺伝子組換えヒトグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）類縁体であり、ヒトGLP-1の7〜37番目のアミノ酸に相当し、2番目のAla及び28番目のLysは、それぞれ2-アミノ-2-メチルプロパン酸及びArgに置換され、1,18-オクタデカン二酸が1個のGlu及び2個の8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸で構成されるリンカーを介して20番目のLysに結合している。セマグルチドは、31個のアミノ酸残基からなる修飾ペプチドである。 |
| KEGG DRUG |
|
20. 取扱い上の注意
使用開始後は遮光にて室温（冷蔵庫（2〜8℃）も含む）に保管し、6週間以内に使用すること。
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装
＜0.25mg＞
1.5mL×2本
＜0.5mg＞
1.5mL×2本
＜1.0mg＞
3.0mL×2本
＜1.7mg＞
3.0mL×2本
＜2.4mg＞
3.0mL×2本
23. 主要文献
- 社内資料：ラットを用いた受胎能及びEFD試験（2018年3月23日承認，CTD2.6.6.6.1）
- 社内資料：ウサギを用いたEFD試験（2018年3月23日承認，CTD2.6.6.6.2）
- 社内資料：カニクイザルを用いたEFD試験（2018年3月23日承認，CTD2.6.6.6.3）
- 社内資料：カニクイザルを用いたEFD及びPPND試験（2018年3月23日承認，CTD2.6.6.6.3）
- 社内資料：ラットを用いた104週間反復皮下投与がん原性試験（2018年3月23日承認，CTD2.6.6.5）
- 社内資料：マウスを用いた104週間反復皮下投与がん原性試験（2018年3月23日承認，CTD2.6.6.5）
- 社内資料：第1相臨床試験（NN9536-4590）（2023年3月27日承認，CTD2.7.6.1）
- 社内資料：第1相臨床試験（NN9536-4649）（2025年1月15日承認，CTD2.7.6.1）
- 社内資料：第1相臨床試験（NN9535-3687）（2018年3月23日承認，CTD2.7.2.3）
- Marbury T.C.,et al., Clin Pharmacokinet., 56 (11), 1381-90, (2017) »PubMed
- Jensen L.,et al., Diabetes Obes Metab., 20 (4), 998-1005, (2018) »PubMed
- Jensen L.,et al., Eur J Pharm Sci, 104, 31-41, (2017) »PubMed
- 社内資料：酵素誘導（2018年3月23日承認，CTD2.6.4.7）
- 社内資料：酵素阻害（2018年3月23日承認，CTD2.6.4.7）
- 社内資料：トランスポーター阻害（2018年3月23日承認，CTD2.6.4.7）
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- 社内資料：第3相臨床試験（NN9536-4382）（2023年3月27日承認，CTD2.7.3，CTD2.7.4）
- Wilding JPH.,et al., N Engl J Med., 384, 989-1002, (2021) »PubMed
- Davies M.,et al., Lancet., 397 (10278), 971-84, (2021) »PubMed
- 社内資料：第3相臨床試験（EX9536-4388）
- 社内資料：第3相臨床試験（NN9931-4553）（2026年6月19日承認，CTD2.7.3，CTD2.7.4）
- Gabery S.,et al., JCI insight., 5 (6), e133429, (2020), (https://doi.org/10.1172/jci.insight.133429) »PubMed
- 社内資料：In vivo薬理試験（2026年6月19日承認，CTD2.6.2.2.2）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
ノボノルディスクファーマ株式会社
カスタマーセンター
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26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
26.2 プロモーション提携
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大阪市中央区道修町2-6-8