医療用医薬品 : ヒブサーゴ

・臓器移植を受けた患者

・自己免疫性肝炎患者

・血管炎の既往歴又は血管炎に関連する疾患（全身性エリテマトーデス、クリオグロブリン血症、関節リウマチ等）のある患者

・HBVへの免疫応答に関連する肝外合併症（ネフローゼ症候群、糸球体腎炎等）が疑われる患者又はその既往歴のある患者

投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること。本剤の投与により炎症及び免疫関連反応のリスクが高まるおそれがある。［11.1.1参照］

・高齢者

・出血傾向又は凝固障害のある患者

・出血性素因による重篤な出血の既往歴のある患者

・抗血小板薬、抗凝固薬又は血小板数を減少させる薬剤を投与中の患者

投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること。本剤の投与により出血リスクが高まるおそれがある。［8.5、9.8、10.2参照］

HIV／HBV重複感染患者を対象とした臨床試験成績は得られておらず、当該患者は免疫が抑制されている可能性があること等から、当該患者への投与に当たってはHIV感染症の担当医と相談し、投与の適否を検討すること。また、HIV／HBV重複感染患者に対して継続している治療の変更等の検討に当たっては、HIV感染症の担当医と相談すること。［7.4参照］

投与は推奨しない。ALT値が上昇するリスクが増大する可能性がある。臨床試験ではD型肝炎ウイルスに重複感染している患者は除外されていた。

投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること。HBV単独感染患者と比較してALT値が高い可能性がある。臨床試験ではC型肝炎ウイルスに重複感染している患者は除外されていた。

投与に際してはリスクとベネフィットを十分考慮すること。本剤投与により腎機能が低下するおそれがある。中等度以上の腎機能障害患者は臨床試験から除外されていた。［8.7、10.2参照］

投与しないこと。本剤投与によりALT値の上昇が認められており、非代償性肝硬変のリスクが増加する可能性がある。［2.2参照］

血管炎／皮膚血管炎の徴候又は症状があらわれ、他の要因が特定されない場合は本剤の投与を中止すること。［9.1.1参照］

血尿、腎機能低下等のIgA腎症が疑われる異常があらわれた場合は、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

倦怠感、息切れ、動悸、黄疸、褐色尿等の自己免疫性溶血性貧血が疑われる症状があらわれた場合は、血液検査等を実施し、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（21.6％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（14.8％）があらわれることがある。本剤の投与開始後24週間までに基準値上限の3倍以上のALT値の上昇が認められており、総ビリルビン値の上昇を伴う例も報告されている。肝機能検査値の著しい悪化が認められた場合には、本剤の休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［7.5参照］

血小板減少症（7.7％）及び血小板数減少（14.5％）が報告されている。本剤の投与開始後24週目までに血小板数が100,000/μL未満に減少した例が報告されている。血小板数が100,000/μL未満に減少した場合は本剤を休薬する、また、50,000/μL未満に減少した場合は本剤の投与を中止し、コルチコステロイドを投与するなど適切な処置を行うこと。［7.5、8.5参照］

母集団薬物動態解析の結果、軽度の腎機能低下者［eGFR：60以上90未満（mL/min/1.73m²）］でのベピロビルセンの薬物動態は、正常な腎機能の患者［eGFR：90以上（mL/min/1.73m²）］と比べて特段の差は認められなかった。

HBV感染のない中等度の肝機能低下者（Child-Pugh分類B）に本剤300mgを単回皮下投与した時のCmax及びAUC_0-infは、肝機能正常者に比べて、約33％及び31％低値であった（外国人データ）。軽度（Child-Pugh分類A）及び重度（Child-Pugh分類C）の肝機能低下者を対象とした薬物動態試験は実施していない。

18歳以上の肝硬変のないHBV持続感染者（6ヵ月以上安定した核酸アナログ治療を受けており、HBs抗原量が＞100かつ≦3000IU/mL及びHBV DNA量＜90IU/mL）を対象に、核酸アナログと併用で本剤300mg又はプラセボを週1回24週間投与（4日目及び11日目に負荷投与）するプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験（日本人患者72例を含む981例）を実施した。適格な患者は、48週時点で核酸アナログを投与中止した^注1）。主要評価項目であるベースラインHBs抗原量≦3000IU/mL集団における72週時の機能的治癒（FC）^注2）の達成割合は、本剤群19.5％（127／650例）及びプラセボ群0％（0／328例）であり、本剤群はプラセボ群と比較して、FC達成割合について統計的な有意差が認められた（p＜0.001、有意水準両側5％、正確CMH検定）。副次評価項目であるベースラインHBs抗原量≦1000IU/mL集団での72週時のFC達成割合は、本剤群24.6％（105／426例）及びプラセボ群0％（0／214例）、ベースラインHBs抗原量＞1000IU/mLかつ≦3000IU/mL集団での72週時のFC達成割合は、本剤群9.8％（22／224例）及びプラセボ群0％（0／114例）であった。［5.、7.4、7.7参照］

副作用は本剤群で79％（514／652例）に認められた。主な副作用は、注射部位紅斑30％（193／652例）、注射部位疼痛20％（128／652例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加22％（146／652例）であった。

18歳以上の肝硬変のないHBV持続感染者（6ヵ月以上安定した核酸アナログ治療を受けており、HBs抗原量が＞100かつ≦3000IU/mL及びHBV DNA量＜90IU/mL）を対象に、核酸アナログと併用で本剤300mg又はプラセボを週1回24週間投与（4日目及び11日目に負荷投与）するプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験（日本人患者77例を含む857例）を実施した。適格な患者は、48週時点で核酸アナログを投与中止した^注1）。主要評価項目であるベースラインHBs抗原量≦3000IU/mL集団における72週時のFC^注2）の達成割合は、本剤群18.6％（106／570例）及びプラセボ群0％（0／286例）であり、本剤群はプラセボ群と比較して、FC達成割合について統計的な有意差が認められた（p＜0.001、有意水準両側5％、正確CMH検定）。副次評価項目であるベースラインHBs抗原量≦1000IU/mL集団での72週時のFC達成割合は、本剤群27.8％（95／342例）及びプラセボ群0％（0／179例）、ベースラインHBs抗原量＞1000IU/mLかつ≦3000IU/mL集団での72週時のFC達成割合は、本剤群4.8％（11／228例）及びプラセボ群0％（0／107例）であった。［5.、7.4、7.7参照］

副作用は本剤群で82％（470／571例）に認められた。主な副作用は、注射部位紅斑33％（187／571例）、注射部位疼痛26％（146／571例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加21％（118／571例）であった。

注1）核酸アナログ投与中止基準は以下のとおりである。

注2）FCの定義は、すべてのHBV治療中止後、レスキュー薬なしで、HBs抗体の有無を問わずHBs抗原の不検出（＜0.05IU/mL）及びHBV DNA量の定量下限未満（＜20IU/mL）が24週間以上持続した状態とした。

早期の治療反応を特定するため、202009試験及び219288試験の併合解析を実施した。ベースラインHBs抗原量≦1000IU/mLの集団では本剤投与開始後12週のHBs抗原量＜1IU/mL、ベースラインHBs抗原量＞1000IU/mLの集団では本剤投与開始後12週のHBs抗原量＜0.05IU/mLを達成した場合、72週時点のFC達成割合は、それぞれ42％（179／426例）及び20.8％（22／106例）、達成しなかった場合、72週時点のFC達成割合は、それぞれ2.5％（7／280例）及び1.4％（4／287例）であった。［7.3参照］

(1)HBVゲノムを組み込んだヒト肝癌由来細胞株HepG2.2.15をベピロビルセンで処理することにより、細胞内HBV mRNAの発現量は濃度依存的に減少した（EC₅₀は122nM）。

(2)HBVを感染させた初代ヒト肝細胞をベピロビルセンで処理すると、培養上清中に分泌されるHBs抗原及びHBe抗原量が濃度依存的に減少した（EC₅₀はそれぞれ47.1及び29.8nM）。

(3)HBVゲノムを組み込んだHepG2.2.15細胞株において、ベピロビルセンをエンテカビル又はテノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩と併用すると、HBV DNA量に対する減少作用が増強した。

HBVトランスジェニックマウスにベピロビルセンを皮下投与することにより、肝臓中HBV mRNA及びDNA量、並びに血清中ウイルスマーカー（HBV DNA、HBs抗原及びHBe抗原量）が減少した。

臨床試験で本剤結合部位に同定された変異（G1588A、C1589A、T1590A、T1590G、C1595T又はC1600T）を導入したHBV感染初代ヒト肝細胞におけるベピロビルセンのEC₅₀（HBs抗原量減少作用）は、野生型HBV感染時の1.2〜4.1倍であった。これらの変異体でみられたベピロビルセンに対する感受性低下の臨床的な影響は不明である。

202009試験及び219288試験の本剤投与患者における本剤投与後に発現した本剤結合部位の塩基多型の頻度は表1のとおりであった。これら塩基多型が臨床的有効性に及ぼす影響は不明である。