医薬品情報
| 総称名 | カルベニン |
| 一般名 | パニペネム, ベタミプロン |
| 欧文一般名 | Panipenem, Betamipron |
| 薬効分類名 | カルバペネム系抗生物質製剤 |
| 薬効分類番号 | 6139 |
| ATCコード | J01DH55 |
| KEGG DRUG |
D02509
注射用パニペネム・ベタミプロン
商品一覧 相互作用情報 |
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報
禁忌 原則禁忌 効能・効果及び用法・用量 使用上の注意 薬物動態 臨床成績 薬効薬理 理化学的知見 包装 主要文献
商品情報 詳細
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| カルベニン点滴用0.25g | CARBENIN FOR INTRAVENOUS DRIP INFUSION | 第一三共 | 6139503D1027 | 952円／瓶 | 処方箋医薬品 |
| カルベニン点滴用0.5g | CARBENIN FOR INTRAVENOUS DRIP INFUSION | 第一三共 | 6139503D2023 | 1356円／瓶 | 処方箋医薬品 |
禁忌
次の患者には投与しないこと
本剤の成分によるショックの既往歴のある患者
バルプロ酸ナトリウム投与中の患者（「相互作用」の項参照）
原則禁忌
次の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能・効果及び用法・用量
効能効果
パニペネムに感性のブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌属、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、プロビデンシア属、インフルエンザ菌、シュードモナス属、緑膿菌、バークホルデリア・セパシア、ペプトストレプトコッカス属、バクテロイデス属、プレボテラ属
＜適応症＞
敗血症、感染性心内膜炎、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肛門周囲膿瘍、骨髄炎、関節炎、咽頭・喉頭炎、扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲膿瘍を含む）、急性気管支炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、膀胱炎、腎盂腎炎、前立腺炎（急性症、慢性症）、精巣上体炎（副睾丸炎）、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、バルトリン腺炎、子宮内感染、子宮付属器炎、子宮旁結合織炎、化膿性髄膜炎、眼窩感染、眼内炎（全眼球炎を含む）、中耳炎、副鼻腔炎、化膿性唾液腺炎、顎骨周辺の蜂巣炎、顎炎
効能効果に関連する使用上の注意
咽頭・喉頭炎、扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲膿瘍を含む）、急性気管支炎、副鼻腔炎への使用にあたっては、「抗微生物薬適正使用の手引き」[1]を参照し、抗菌薬投与の必要性を判断した上で、本剤の投与が適切と判断される場合に投与すること。
用法用量
成人には通常、パニペネムとして1日1g（力価）を2回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。
なお、年齢・症状に応じて適宜増減するが、重症又は難治性感染症には、1日2g（力価）まで増量し2回に分割し投与することができる。ただし、成人に1回1g（力価）投与する場合は60分以上かけて投与すること。
小児には通常、パニペネムとして1日30〜60mg（力価）/kgを3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。
なお、年齢・症状に応じて適宜増減するが、重症又は難治性感染症には、1日100mg（力価）/kgまで増量し3〜4回に分割して投与できる。ただし、投与量の上限は1日2g（力価）までとする。
用法用量に関連する使用上の注意
本剤の使用にあたっては、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。［耐性菌の発現等を防ぐため。］
使用上の注意
慎重投与
カルバペネム系、ペニシリン系又はセフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者
本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者
高度の腎障害のある患者［痙攣、意識障害等の中枢神経障害が起こりやすい。］
肝障害のある患者［肝障害が悪化するおそれがある。］
経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者［ビタミンK欠乏症状があらわれることがあるので観察を十分に行うこと。］
高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
重要な基本的注意
本剤によるショック、アナフィラキシーの発生を確実に予知できる方法がないので、次の措置をとること。
事前に既往歴等について十分な問診を行うこと。なお、抗生物質等によるアレルギー歴は必ず確認すること。
投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。
投与開始から投与終了後まで、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行うこと。特に、投与開始直後は注意深く観察すること。
併用禁忌
| バルプロ酸ナトリウム デパケン、 バレリン等 | バルプロ酸の血中濃度が低下し、てんかんの発作が再発することがある。 | 肝臓において、本剤がバルプロ酸のグルクロン酸抱合代謝を亢進すると考えられている。 |
副作用
副作用発現状況の概要
（本項には頻度が算出できない副作用報告を含む。）
総症例20,258例中副作用（臨床検査値異常を含む）が報告されたのは2,119例（10.46％）で、その主なものはALT（GPT）上昇（3.24％）、AST（GOT）上昇（2.97％）、好酸球増多（1.13％）、ALP上昇（0.98％）、γ-GTP上昇（0.86％）、LDH上昇（0.82％）等であった。〔再審査終了時〕
重大な副作用及び副作用用語
重大な副作用
（本項には頻度が算出できない副作用報告を含む。）
ショック（0.01％未満）、アナフィラキシー（頻度不明）
ショック、アナフィラキシー（不快感、口内異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、発汗等）を起こすことがあるので観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
中毒性表皮壊死融解症（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（頻度不明）
中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
急性腎障害（0.1％未満）
急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
痙攣（0.1％未満）、意識障害（0.01％未満）
痙攣、意識障害等の中枢神経症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。特に腎障害や中枢神経障害のある患者に起こりやすいので、投与する場合には注意すること。
偽膜性大腸炎（0.1％未満）
偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎（初期症状：腹痛、頻回の下痢）があらわれることがあるので観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
肝障害（0.1％未満）
劇症肝炎等の重篤な肝障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
無顆粒球症（0.01％未満）、汎血球減少症（0.01％未満）、溶血性貧血（0.01％未満）
無顆粒球症、汎血球減少症、溶血性貧血があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
間質性肺炎（0.01％未満）、PIE症候群（頻度不明）
発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎、PIE症候群があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
重大な副作用 (類薬)
（本項には頻度が算出できない副作用報告を含む。）
血栓性静脈炎
他のカルバペネム系抗生物質において、血栓性静脈炎があらわれることがある。
その他の副作用
| 0.1〜5％未満 | 0.1％未満 | 頻度不明 | |
| 過敏症注1） | 発疹、発熱 | そう痒、蕁麻疹 | |
| 血液注2） | 貧血、好酸球増多、白血球減少、血小板増多、血小板減少 | 好塩基球増多、顆粒球減少 | |
| 肝臓注2） | AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、γ-GTP上昇、ALP上昇、LDH上昇、LAP上昇、肝機能障害 | 尿ウロビリノーゲン上昇、黄疸 | |
| 腎臓 | BUN上昇、血清クレアチニン上昇 | クレアチニンクリアランス低下 | |
| 消化器 | 下痢、嘔気 | 嘔吐、食欲不振 | |
| 菌交代症 | 口内炎、カンジダ症 | ||
| ビタミン欠乏症 | ビタミンK欠乏症状（低プロトロンビン血症、出血傾向等）、ビタミンB群欠乏症状（舌炎、口内炎、食欲不振、神経炎等） | ||
| その他注1） | 浮腫、頭痛 |
高齢者への投与
高齢者とそれ以外の成人では副作用に差がみられなかったが、高齢者には次の点に注意して投与すること。
本剤は腎排泄型薬剤であるので、高齢者では血中濃度が高く推移する傾向にある。
類薬で、高齢者ではビタミンK欠乏による出血傾向があらわれるとの報告がある。
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］
授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること。［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。］
小児等への投与
低出生体重児、新生児に対する安全性は確立していない。
臨床検査結果に及ぼす影響
テステープ反応を除くベネディクト試薬、フェーリング試薬による尿糖検査では偽陽性を呈することがあるので注意すること。
直接クームス試験陽性を呈することがある。
ウロビリノーゲンの測定では、本剤が採尿後時間の経過とともに茶色に着色し、測定に影響を及ぼす可能性があるので3時間以内に測定すること。
適用上の注意
調製後
溶解後は速やかに使用すること。本剤溶解時、溶液は無色から微黄色澄明を呈するが、色の濃淡は本剤の効力には影響しない。なお、やむを得ず保存を必要とする場合でも室温保存で6時間以内に使用すること。
その他の注意
本剤投与患者において、パニペネムが分解され、尿が茶色を呈することがある。
本剤の配合剤であるパニペネムで、モルモット皮下投与のみにPCA反応と全身アナフィラキシー反応に陽性例が認められた[2]。
薬物動態
健康成人及び腎機能正常な小児に本剤を単回点滴静注した後のパニペネムの血漿中濃度は図1及び図2に示す通りで最高血漿中濃度、血中濃度曲線下面積は投与量に比例して増加した。
健康成人における半減期は投与量に関係なく、パニペネムで約70分、ベタミプロンで約40分、小児ではパニペネムで約60分、ベタミプロンで約30分であった。
図1：カルベニン単回投与時のパニペネムの血漿中濃度（健康成人）
図2：カルベニン単回投与時のパニペネムの血漿中濃度（小児）
薬物速度論的パラメータ[5]
健康成人5例に本剤500mg（力価）/500mgを1日2回5日間、計9回（5日目のみ1日1回投与）連続点滴静注投与（点滴時間60分）した場合の薬物速度論的パラメータ
パニペネム
| Cmax（μg/mL） | Vd（L/body） | t1/2α（hr） | t1/2β（hr） | AUC（μg・hr/mL） | CL（L/hr） | 血清蛋白結合率（％） | |
| 初回投与後 | 23.32±2.90 | 20.12±3.51 | 0.37±0.18 | 1.07±0.21 | 39.42±4.72 | 12.83±1.56 | − |
| 最終回投与後 | 26.24±2.27 | 23.63±7.41 | 0.39±0.14 | 1.27±0.35 | 40.27±3.89 | 12.50±1.12 | 7.0±4.5 |
ベタミプロン
| Cmax（μg/mL） | Vd（L/body） | t1/2α（hr） | t1/2β（hr） | AUC（μg・hr/mL） | CL（L/hr） | 血清蛋白結合率注）（％） | |
| 初回投与後 | 14.10±1.56 | 34.99±13.60 | 0.13±0.05 | 0.81±0.24 | 17.70±1.74 | 28.46±2.67 | − |
| 最終回投与後 | 16.19±1.60 | 26.89±3.07 | 0.12±0.04 | 0.71±0.05 | 19.47±3.04 | 26.13±3.59 | 73.1±1.6 |
分布
喀痰[6]、前立腺[7]、胆汁[8]、子宮・卵巣・卵管[9]、骨盤死腔液[9]、前房水[10]、皮膚[11]、中耳・上顎洞粘膜・扁桃組織[12]、口腔組織[13]、唾液[5]、髄液[4]などへの移行が認められる。
パニペネムはいずれも主として腎臓から排泄され、健康成人5例に本剤500mg（力価）/500mg、60分点滴静注後24時間までの尿中排泄率は、パニペネムとして約30％、β-ラクタム環が開裂した代謝物として約50％である。
各種腎障害患者に本剤500mg（力価）/500mgを単回点滴静注投与（点滴時間60分）したところ、腎障害の程度が高度になるにつれパニペネムが血中に長く滞留し、半減期の延長、尿中排泄の遅延が認められた。
パニペネム
| Ccr（mL/min） | n | Cmax（μg/mL） | t1/2（hr） | AUC（μg・hr/mL） | 尿中排泄率注）（％） |
| 60≦Ccr | 5 | 30.76±14.94 | 1.42±0.18 | 53.46±18.78 | 35.46±8.72 |
| 30≦Ccr＜60 | 5 | 27.78±8.08 | 1.78±0.49 | 61.47±6.59 | 28.04±19.95 |
| Ccr＜30 | 6 | 25.97±8.93 | 3.94±1.09 | 126.05±33.81 | 11.86±6.83 |
ベタミプロン
| Ccr（mL/min） | n | Cmax（μg/mL） | t1/2（hr） | AUC（μg・hr/mL） | 尿中排泄率注）（％） |
| 60≦Ccr | 5 | 18.08±13.85 | 0.71±0.15 | 20.40±15.94 | 98.48±12.12 |
| 30≦Ccr＜60 | 5 | 20.46±7.72 | 1.31±0.76 | 37.61±26.67 | 73.03±12.85 |
| Ccr＜30 | 6 | 25.81±4.11 | 5.77±1.99 | 194.67±69.84 | 82.53±16.88 |
血液透析（HD）患者8例に本剤500mg（力価）/500mgを単回点滴静注投与（点滴時間60分）し、投与終了後直ちに4時間のHDを施行した場合とHDを施行しない場合の血中濃度を検討した。最高血漿中濃度（Cmax）は健康人比でPAPMが約1.9倍、BPが約3.8倍と上昇した。非HD施行時の全身クリアランス（CL）は健康人に比較し[3]減少したが、HDの施行により健康人とほぼ同程度となった。消失相半減期（t1/2）及び血中濃度曲線下面積（AUC）はHDにより大きく影響を受けた。
パニペネム
| Cmax（μg/mL） | t1/2（hr） | AUC（μg・hr/mL） | CL（L/hr） | |
| HD施行時 | 45.7±8.84 | 1.04±0.129 | 78.2±9.16 | 9.53±1.26 |
| 非HD施行時 | 46.4±5.29 | 2.84±0.248 | 172±13.9 | 2.92±0.238 |
ベタミプロン
| Cmax（μg/mL） | t1/2（hr） | AUC（μg・hr/mL） | CL（L/hr） | |
| HD施行時 | 53.0±9.18 | 2.24±0.282 | 630±439 | 4.18±0.643 |
| 非HD施行時 | 54.3±5.50 | 30.8±26.0 | 1898±1628 | 0.615±0.511 |
臨床成績
臨床効果
国内で実施された臨床試験（二重盲検比較試験を含む）中、本剤の承認適応症例を対象とした臨床成績の概要は下表の通りであり、その総有効率は84.3％（1,761/2,089）であった。
また、細菌性肺炎、慢性気道感染症、複雑性尿路感染症を対象とした比較試験の結果有用性が認められた。
| 疾患名 | 有効率（有効以上） |
| 敗血症、感染性心内膜炎 | 44/69（63.8％） |
| 浅在性化膿性疾患 | 40/47（85.1％） |
| 外科・整形外科領域感染症 | 113/151（74.8％） |
| 呼吸器感染症 | 809/932（86.8％） |
| 尿路感染症（小児） | 49/49（100.0％） |
| 尿路感染症（成人） | 293/360（81.4％） |
| 肝・胆道感染症 | 36/46（78.3％） |
| 腹膜炎、腹腔内膿瘍 | 109/122（89.3％） |
| 婦人科領域感染症 | 137/144（95.1％） |
| 髄膜炎 | 3/3（100.0％） |
| 眼科領域感染症 | 8/8（100.0％） |
| 耳鼻科領域感染症 | 77/104（74.0％） |
| 歯科・口腔外科領域感染症 | 43/54（79.6％） |
薬効薬理
パニペネムは嫌気性菌を含むグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し幅広い抗菌スペクトルを有し、その抗菌力はイミペネム水和物とほぼ同等である。
パニペネムは各種細菌の産生するβ-ラクタマーゼに対し、安定である。
マウスならびにラット実験的感染症に対する治療効果[20]
パニペネムは、黄色ブドウ球菌、緑膿菌を含む各種のグラム陽性菌及びグラム陰性菌によるマウス腹腔内感染症、また、黄色ブドウ球菌、大腸菌、緑膿菌によるラット実験的感染症に対し幅広く良好な治療成績を示し、その効果はイミペネム水和物と同等以上である。
作用機序[19]
パニペネムは、ペニシリン結合蛋白への高い親和性を示し、細菌細胞壁の合成阻害による殺菌作用を示す。
有効成分に関する理化学的知見
| 一般名 | パニペネム |
| 一般名（欧名） | Panipenem |
| 略号 | PAPM |
| 化学名 | (5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-3-[(3S)-1-(1-iminoethyl)pyrrolidin-3-ylsulfanyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| 分子式 | C15H21N3O4S |
| 分子量 | 339.41 |
| 性状 | 白色〜淡黄色の粉末又は塊である。 水に極めて溶けやすく、メタノールに溶けやすく、エタノール（99.5）に溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。 吸湿性である。 湿気によって潮解する。 |
| 分配係数 | フラスコ振とう法による本品の水とオクタノールの分配係数logPow（Pow＝オクタノール相の濃度／水相の濃度）は−2以下であり、水相にほとんど分配し、オクタノール相には分配しない。 |
| 理化学知見その他 | カルベニン（パニペネム） |
| KEGG DRUG |  |
有効成分に関する理化学的知見
| 一般名 | ベタミプロン |
| 一般名（欧名） | Betamipron |
| 略号 | BP |
| 化学名 | 3-Benzoylaminopropanoic acid |
| 分子式 | C10H11NO3 |
| 分子量 | 193.20 |
| 融点 | 132〜135℃ |
| 性状 | 白色の結晶又は結晶性の粉末である。 メタノールに溶けやすく、エタノール（99.5）にやや溶けやすく、水に溶けにくい。 水酸化ナトリウム試液に溶ける。 |
| 分配係数 | pH2.04.57.0分配係数（log Pow）注） 0.710.27−1.3注）Pow＝オクタノール相のベタミプロン濃度／水相のベタミプロン濃度 |
| 理化学知見その他 | カルベニン（ベタミプロン） |
| KEGG DRUG |  |
包装
カルベニン点滴用0.25g
10バイアル
カルベニン点滴用0.5g
10バイアル
（日本薬局方注射用パニペネム・ベタミプロン）
主要文献
| 1. | 厚生労働省健康局結核感染症課編：抗微生物薬適正使用の手引き |
| 2. | 社内資料：抗原性試験（モルモット） |
| 3. | 中島光好ほか, 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3), 242-264, (1991) »J-STAGE |
| 4. | 藤井良知ほか, Jpn J Antibiotics., 45 (2), 208-227, (1992) »J-STAGE |
| 5. | 中島光好ほか, 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3), 265-288, (1991) »J-STAGE |
| 6. | 高橋 淳ほか, 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3), 428-440, (1991) »J-STAGE |
| 7. | 鈴木恵三ほか, 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3), 773-777, (1991) »J-STAGE |
| 8. | 古畑 久ほか, 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3), 526-533, (1991) »J-STAGE |
| 9. | 岡田弘二ほか, 産婦人科の世界, 44 (2), 113-131, (1992) |
| 10. | 大石正夫ほか, 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3), 666-673, (1991) »J-STAGE |
| 11. | 荒田次郎ほか, Jpn J Antibiotics., 45 (2), 197-207, (1992) »J-STAGE |
| 12. | 馬場駿吉ほか, 耳鼻と臨床, 38 (1), 37-55, (1992) »J-STAGE |
| 13. | 金子明寛ほか, 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3), 647-665, (1991) »J-STAGE |
| 14. | 青木信樹ほか, 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3), 372-384, (1991) »J-STAGE |
| 15. | Ohashi N,et al., J Infect Chemother., 11, 24-31, (2005) »PubMed |
| 16. | 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3) PANIPENEM／BETAMIPRON論文特集号を中心に集計 |
| 17. | 宇津井幸男ほか, 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3), 83-101, (1991) »J-STAGE |
| 18. | 福岡 隆ほか, 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3), 55-74, (1991) »J-STAGE |
| 19. | 大屋 哲ほか, 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3), 102-110, (1991) »J-STAGE |
| 20. | 安田 紘ほか, 日本化学療法学会雑誌（Chemotherapy）, 39 (S-3), 111-123, (1991) »J-STAGE |
作業情報
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2016年7月 改訂 |
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