医療用医薬品 : フィルデシン

List   Top

医薬品情報


総称名 フィルデシン
一般名 ビンデシン硫酸塩
欧文一般名 Vindesine Sulfate
製剤名 注射用ビンデシン硫酸塩
薬効分類名 抗悪性腫瘍剤
薬効分類番号 4240
ATCコード L01CA03
KEGG DRUG D01769 ビンデシン硫酸塩
商品一覧 相互作用情報
JAPIC 添付文書(PDF)

添付文書情報 2019年4月 改訂(承継に伴う改訂) (第8版)


禁忌 効能・効果及び用法・用量 使用上の注意 薬物動態 臨床成績 薬効薬理 理化学的知見 包装 主要文献

商品情報 組成・性状

販売名 欧文商標名 製造会社 YJコード 薬価 規制区分
注射用フィルデシン1mg Fildesin 日医工 4240402D1021 4259円/瓶 劇薬 , 処方箋医薬品
注射用フィルデシン3mg Fildesin 日医工 4240402D2028 11532円/瓶 劇薬 , 処方箋医薬品

禁忌

次の患者又は部位には投与しないこと

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

髄腔内[「適用上の注意」の項参照]

効能・効果及び用法・用量

効能効果

下記疾患の自覚的並びに他覚的症状の寛解

用法用量

急性白血病,悪性リンパ腫

通常,成人にはビンデシン硫酸塩として1回3mg(0.06mg/kg),小児には1回0.07〜0.1mg/kgを1週間間隔で静脈内に注射する。
なお,年齢,症状により,適宜増減する。

肺癌,食道癌

通常,成人にはビンデシン硫酸塩として1回3〜4.5mg(0.06〜0.09mg/kg)を1週間間隔で静脈内に注射する。
なお,年齢,症状により,適宜増減する。

使用上の注意

慎重投与

肝障害のある患者[肝障害のある患者では本剤の排泄が遅延し,血中濃度の上昇に伴い,副作用発現の可能性が高くなる。]

腎障害のある患者[腎障害が増悪するおそれがある。]

骨髄抑制のある患者[骨髄抑制が増悪するおそれがある。]

感染症を合併している患者[骨髄抑制作用により,感染症が増悪するおそれがある。]

神経・筋疾患の既往歴のある患者[末梢神経障害・筋力低下が強くあらわれることがある。]

虚血性心疾患のある患者[心筋虚血症状が強くあらわれることがある。]

水痘患者[致命的な全身障害があらわれることがある。]

高齢者[「高齢者への投与」の項参照]

重要な基本的注意

骨髄抑制,末梢神経障害等の重篤な副作用が起こることがあるので,頻回に臨床検査(血液検査,肝機能・腎機能検査等)を行うなど,患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には,減量,休薬等の適切な処置を行うこと。また,使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ,遷延性に推移することがあるので,投与は慎重に行うこと。

感染症・出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。

小児等に投与する場合には,副作用の発現に特に注意し,慎重に投与すること。

小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には,性腺に対する影響を考慮すること。

本剤は血液脳関門を十分に通過しないと考えられるので,白血病性中枢神経障害の合併が認められる症例に使用する場合には,他の療法を併用するなど適切な処置を行うこと。

相互作用

併用注意

他の抗悪性腫瘍剤骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので,異常が認められた場合には,減量,休薬等の適切な処置を行うこと。共に骨髄抑制作用を有する。
他の抗悪性腫瘍剤心筋梗塞,脳梗塞等が発現したとの報告がある。機序は不明
放射線照射骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので,異常が認められた場合には,減量,休薬等の適切な処置を行うこと。共に骨髄抑制作用を有する。
マイトマイシンC息切れ及び気管支痙攣が発現しやすいとの報告がある。機序は不明
アゾール系抗真菌剤
イトラコナゾール等
本剤の筋神経系の副作用が増強するとの報告があるので,副作用が発現した場合には,減量,休薬,投与中止等の適切な処置を行うこと。本剤の代謝は肝代謝酵素CYP3Aが関与しているとの報告がある。アゾール系抗真菌剤は肝代謝酵素CYP3Aを阻害するため,併用により本剤の代謝を抑制する可能性がある。
フェニトインフェニトインの血中濃度が低下し,痙攣が増悪するとの報告があるので,フェニトインの投与量を調節することが望ましい。機序は不明
類薬のビンブラスチンでは,フェニトインの吸収の減少又は代謝が亢進するとの報告がある。

副作用

副作用発現状況の概要

承認時における安全性評価対象例は,単独投与例390例及び併用投与例650例であり,副作用はそれぞれ225例(57.7%),382例(58.8%)に認められた。
再審査終了時における安全性評価対象例は2868例であり,臨床検査値の異常変動を含む副作用は1951例(68.03%)に認められた。主なものは白血球減少1228件,ヘモグロビン減少528件,血小板減少420件,脱毛357件等であった1)

重大な副作用及び副作用用語

重大な副作用

骨髄抑制(頻度不明)

汎血球減少,貧血,白血球減少,血小板減少,また,出血(0.1〜5%未満)等があらわれることがあるので,本剤投与期間中には末梢血液の観察を十分に行い,異常が認められた場合には,投与間隔の延長,減量,休薬等の適切な処置を行うこと。

抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)(0.1〜5%未満)

低ナトリウム血症,低浸透圧血症,尿中ナトリウム排泄量の増加,高張尿,意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)があらわれることがあるので,このような症状があらわれた場合には水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

麻痺性イレウス(頻度不明),消化管出血(0.1〜5%未満)

腸管麻痺(食欲不振,悪心・嘔吐,著しい便秘,腹痛,腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状)を来し,麻痺性イレウスに移行することがあるので,腸管麻痺があらわれた場合には投与を中止し,腸管減圧法等の適切な処置を行うこと。また,消化管出血があらわれることがある。

間質性肺炎(0.1〜5%未満)

間質性肺炎があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。

心筋虚血(頻度不明)

心筋梗塞,狭心症があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。

脳梗塞(頻度不明)

脳梗塞があらわれることがあるので,観察を十分に行い,異常が認められた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。

神経麻痺,痙攣,聴覚異常,筋力低下(起立障害,歩行障害,階段昇降障害,手指連動障害等),知覚異常,末梢神経障害(0.1〜5%未満)

これらの副作用が発現した場合には減量又は休薬,投与中止等の適切な処置を行うこと。

アナフィラキシー(頻度不明)

アナフィラキシー(蕁麻疹,呼吸困難,血管浮腫等)があらわれることがあるので,このような症状があらわれた場合には投与を中止し,適切な処置を行うこと。

その他の副作用

 5%以上又は頻度不明0.1〜5%未満0.1%未満
消化器食欲不振(13.9%),悪心・嘔吐(11.2%),口内炎,便秘腹痛,下痢,味覚低下味覚異常等
肝臓AST(GOT)上昇(14.7%),ALT(GPT)上昇(23.9%),Al-P上昇(13.3%)等黄疸 
腎臓BUN上昇,クレアチニン上昇等蛋白尿 
過敏症発疹等  
皮膚脱毛(25.6%)等  
精神神経系 倦怠感,脱力感,複視,眩暈,抑うつ,振戦,失神,頭痛等 
神経・筋症状しびれ感(13.0%),知覚低下深部腱反射減弱,疼痛,筋痛,顎痛,排尿障害,尿閉等 
呼吸器注1 息切れ,気管支痙攣  
循環器 狭心症発作様の症状(胸部痛,息切れ,発汗亢進),不整脈,心電図異常等 
その他悪寒,発熱,静脈炎等  
注1:マイトマイシンCとの併用時に発現しやすいことが報告されている2)

高齢者への投与

高齢者では,生理機能が低下していることが多く,副作用があらわれやすいので,用量並びに投与間隔に留意すること。

妊婦,産婦,授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。[動物試験(ラット)で催奇形作用が報告されている。]

授乳婦に投与する場合には,授乳を中止させること。[動物試験(ラット)で乳汁中への移行が報告されている。(「薬物動態」の項参照)]

小児等への投与

低出生体重児,新生児,乳児,幼児又は小児に投与する場合には,副作用の発現に特に注意し,慎重に投与すること。

小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には,性腺に対する影響を考慮すること。

過量投与

ビンデシン硫酸塩の過量投与により,重篤あるいは致死的な結果をもたらすとの報告3)があるため,投与量の決定及び投与に際しては慎重に行うことが望ましい。
支持療法として次の処置を考慮する。

SIADH(抗利尿ホルモン不適合分泌症候群)の予防(水分摂取の制限及びヘンレ係蹄及び遠位尿細管の機能に作用する利尿剤の投与)

抗痙攣剤の投与

イレウスを予防するための浣腸及び下剤の使用(症例によっては腸管減圧を行う)

循環器機能のモニタリング

末梢血液検査を毎日行い,必要であれば輸血を行う。

適用上の注意

調製方法

本剤の注射液調製にあたり,注射用水又は生理食塩液以外の溶解液の使用は望ましくない。

注射液調製後は数時間以内に使用すること。[保存剤を含有していないため]

眼には接触させないこと。眼に入った場合は,直ちに水で洗浄すること。[眼に入った場合,激しい刺激や角膜潰瘍が起こることがある。]

投与経路

静脈内注射にのみ使用すること。

髄腔内には投与しないこと。[外国でビンカアルカロイド製剤を誤って髄腔内に投与し,死亡したとの報告がある4)。]

投与時

静脈内投与に際し,薬液が血管外に漏れると注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので,薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。

保存時

本剤は冷蔵庫(2〜8℃)に保存すること。

その他の注意

本剤と他の抗悪性腫瘍剤や放射線療法を併用した患者に,二次性悪性腫瘍〔急性白血病,骨髄異形成症候群(MDS)等〕が発生したとの報告がある。

薬物動態

血漿中濃度

造血器腫瘍患者4例に注射用ビンデシン硫酸塩3mgを静脈内投与したときの血漿中濃度及び薬物動態パラメータを図1・表1に示す。血漿中濃度の推移は2相性を示し,β相(第2相)の半減期は22〜29時間であった5)6)

図1 静脈内投与時の血漿中濃度

表1 薬物動態パラメータ

nAUC0-96(ng・hr/mL)T1/2β(hr)
4133.3±27.726±3
(mean±S.D.)

分布

(参考)

ラットにビンデシン硫酸塩を静脈内投与後,急速に広範囲の組織に分布し,腎臓,肺臓,肝臓,副腎等多くの組織で血漿中よりはるかに高い濃度を示した。中枢神経への移行はわずかであった。組織からの消失は全般に緩徐であり,胸腺,精巣,脾臓,骨髄等では特に緩慢であった7)

ラットにおける妊娠13日目の胎児及び羊水の濃度はそれぞれ母体血漿中濃度の3〜4%と極めて低かった7)

0.5mg/kg投与群のラットにおける乳汁中濃度は,血中濃度の79〜94%を示した。24時間後でも血中濃度の3.8倍の高濃度を示した。1.5mg/kg投与群では,各時間とも0.5mg/kg投与群のそれぞれ2.3〜3倍の乳汁中濃度を示し,ほぼ投与量に比例した8)

代謝

本剤の代謝に肝代謝酵素CYP3Aが関与することが報告されている9)。(in vitro)

(参考)

ラットの血漿,胆汁,尿,肝臓及び肺臓について,薄層クロマトグラフ法により検索したが,未変化体のほかに明らかなスポットを認めず,ビンデシン硫酸塩の大部分は未変化体として分布,排泄されるものと考えられる8)

排泄

各種悪性腫瘍患者4例にビンデシン硫酸塩1.5〜4.0mg/m2を静脈内投与した場合の24時間までの尿中排泄率は13%であった10)。(外国人によるデータ)

(参考)

ラットにビンデシン硫酸塩0.5mg/kgを静脈内投与後48時間で,投与量の約76%が胆汁を介して糞中に排泄され,尿中排泄は約16%であった。胆汁排泄後の再吸収は約5%であった7)

臨床成績

承認時における各科領域の臨床試験での有効性評価対象例は791例であり,腫瘍別奏効率は下表のとおりであった11)12)

表2 臨床成績(承認時)

腫瘍名単独投与例併用投与例
寛解例数又は奏効例数/有効性評価対象例数奏効率(%)寛解例数又は奏効例数/有効性評価対象例数奏効率(%)
急性白血病急性リンパ性白血病14/3737.891/12871.1
急性非リンパ性白血病0/649/8061.3
慢性骨髄性白血病急性転化5/1729.433/5955.9
悪性リンパ腫ホジキン病5/934/4182.9
非ホジキンリンパ腫19/4047.5108/15072.0
その他0/13/7
肺癌小細胞癌3/2114.38/1650.0
扁平上皮癌3/2015.03/1225.0
腺癌8/5215.46/3915.4
大細胞癌1/90/7
その他0/20/1
食道癌6/3716.2

再審査終了時における有効性評価対象例は2011例であり,奏効率は下表のとおりであった1)

表3 臨床成績(再審査終了時)

腫瘍名寛解例数又は奏効例数/有効性評価対象例数奏効率(%)
急性白血病180/24374.1
悪性リンパ腫351/46675.3
肺癌374/128429.1
食道癌6/1833.3

薬効薬理

薬理作用

抗腫瘍作用

実験腫瘍に対する効果(マウス)

P388白血病,ヒト由来T-ALL,B-ALL等に対してすぐれた抗腫瘍作用を示した。

細胞学的効果

細胞の有糸分裂の中期に作用して細胞分裂を中期停止させ,細胞周期のG2+M期に細胞を蓄積させた。

作用機序

細胞毒性発現に関する作用機序の詳細はまだ明らかではないが,微小管あるいはその構成蛋白であるチュブリンに関連したものであると考えられている。

有効成分に関する理化学的知見

一般名ビンデシン硫酸塩
一般名(欧名)Vindesine Sulfate
略号VDS
化学名3-Carbamoyl-4-deacetyl-3-de(methoxycarbonyl)vincaleukoblastine sulfate
分子式C43H55N5O7・H2SO4
分子量852.00
性状白色〜微黄白色の粉末又は塊である。
水,メタノール又はN,N-ジメチルホルムアミドに溶けやすく,エタノール(99.5)にやや溶けにくく,アセトニトリルに極めて溶けにくい。
吸湿性である。
分配係数18.6[pH7.4,1-オクタノール/緩衝液]
KEGG DRUGD01769

包装

注射用フィルデシン1mg

1瓶

注射用フィルデシン3mg

1瓶

主要文献


1. 厚生省薬務局:医薬品研究,  24 (5),  564,  (1993)
2. Luedke,D.et al.,  Cancer,  55 (3),  542,  (1985) »PubMed
3. Fiorentino,M.V.et al.,  Cancer Treat.Rep.,  66 (5),  1247,  (1982) »PubMed
4. Robbins,G.et al.,  Br.Med.J.,  291,  1094,  (1985) »PubMed
5. 河野昌雄ほか,  社内資料(血漿中Vindesine濃度のRadioimmunoassay),  (1983)
6. 山田秀雄ほか,  社内資料(悪性腫瘍患者における薬動力学的検討),  (1983)
7. 三次孝一ほか,  社内資料(ラットにおける分布,排泄及び代謝),  (1983)
8. 江角凱夫ほか,  社内資料(ラットの妊娠母獣組織内及び胎仔における分布,乳汁移行並びに代謝),  (1984)
9. Zhou,X.J.et al.,  Biochem.Pharmacol.,  45 (4),  853,  (1993) »PubMed
10. Owellen,R.J.et al.,  Cancer Res.,  37,  2603,  (1977) »PubMed
11. 木村禧代二ほか,  癌と化学療法,  10 (12),  2509,  (1983)  ほか(塩野義製薬集計) »PubMed
12. Iizuka,T.et al.,  Jpn.J.Clin.Oncol.,  19 (4),  380,  (1989) »PubMed

作業情報


改訂履歴

2016年7月 改訂
2019年4月 改訂(承継に伴う改訂) (第8版)

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
日医工株式会社
930-8583
富山市総曲輪1丁目6番21
0120-517-215

業態及び業者名等

製造販売元
日医工株式会社
富山市総曲輪1丁目6番21


[ KEGG | KEGG DRUG | KEGG MEDICUS ] 2020/9/16 版