医療用医薬品 : フルダラ

再発又は難治性の下記疾患

貧血又は血小板減少症を伴う慢性リンパ性白血病

通常、成人にはフルダラビンリン酸エステルとして、40mg/m2（体表面積）を1日1回5日間連日経口投与し、23日間休薬する。これを1クールとし、投与を繰り返す。
なお、体表面積により、次の投与量を1日用量とする。ただし、患者の状態により適宜減量する。

腎機能が低下している患者（クレアチニンクリアランスが30〜70mL/分の患者）［副作用が強くあらわれるおそれがある。］

感染症を合併している患者［骨髄抑制により感染症が増悪するおそれがある。］

肝障害のある患者［症状を悪化させるおそれがある。］

骨髄抑制により感染症又は出血傾向等の重篤な副作用が増悪又は発現することがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと。［「その他の注意」の項参照］

遷延性のリンパ球減少（特にCD4陽性リンパ球の減少）により、重症の免疫不全が増悪又は発現する可能性があるので、頻回に臨床検査（血液検査等）を行うなど、免疫不全の徴候について綿密な検査を行うこと。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うとともに、カンジダ等の真菌、サイトメガロウイルス等のウイルス、ニューモシスチス・カリニ等による重症日和見感染に注意すること。また、日和見感染の発現を抑制するため、あらかじめ適切な措置を講ずること。

生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること。［「その他の注意」の項参照］

B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）で、本剤の投与により、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎又は劇症肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。本剤の治療期間中及び治療終了後は継続して肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルス増殖の徴候や症状の発現に注意すること。

併用禁忌

併用注意

副作用発現状況の概要

重大な副作用及び副作用用語

その他の副作用

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、本剤投与前に患者の状態及び臓器機能を十分に検討し確認すること。投与開始後は、患者の状態を慎重に観察すること。

胎児毒性及び催奇形性が報告されているので、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。［妊娠中に注射剤の投与を受けた患者で奇形を有する児を出産したとの報告がある。］

授乳中の女性に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［動物実験で乳汁中に移行することが認められている。］

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない。］

徴候、症状

処置

薬剤交付時

フルダラビンリン酸エステルと他の抗悪性腫瘍剤で治療された患者に、骨髄異形成症候群、急性白血病、エプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患が発生したとの報告がある。

注射剤による治療中又は治療後に、皮膚癌の発生、悪化又は再燃が報告されている。

低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者を対象に本剤を用いて実施した第II相臨床試験において、白血球数が最低値に至るまでの期間（クールごとの中央値）は8〜14日、好中球数は15〜21日、リンパ球数は7日、ヘモグロビンは14〜21日、血小板数は14〜15日であり、回復までの期間（最低値から、各クール投与開始前のグレードへ改善するまでの期間、クールごとの中央値）は、白血球数：8〜14日、好中球数：7〜8日、リンパ球数：7〜15日、ヘモグロビン：6.5〜8日、血小板数：7〜11日であった。また、全クールを通じての最低値はそれぞれ、49.5日、61.5日、68.5日、72.0日及び89.5日と、投与2〜3クール目にみられた。

動物実験（ラット、イヌ）において精巣毒性が認められ、4週間の休薬期間では回復性が確認されていないので、不妊など性腺に対する影響を考慮すること。また、男性において、本剤による治療中、精子のDNA損傷が認められたという報告がある。

日本人の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者に本剤30、40及び50mg/m2を1日1回5日間連日経口投与したとき、投与1日目及び5日目の血漿中主代謝物（2F-ara-A）濃度は、30mg/m2の投与5日目の1例を除き、投与1〜2時間後に最高値に達した後、二相性に消失し、最終相半減期は8〜14時間であった。また、投与5日目のAUCは1日目の1.3〜1.4倍に増加した¹⁾。

［注：本剤の承認用量は1日量40mg/m2（体表面積）］

最終添加濃度0.2〜5μg/mLでの2F-ara-Aのヒト血漿との蛋白結合率は19.3〜29.4％であり、濃度によらずほぼ一定であった²⁾。また、2F-ara-A（最終添加濃度0.285μg/mL）のヒト血清アルブミンとの結合率は9.1％であった³⁾。

経口投与後消化管で吸収され、血液中で速やかに2F-ara-Aに代謝された後、2F-ara-Aとして主に尿中に排泄される。日本人の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者に本剤30、40及び50mg/m2/日を1日1回5日間連日投与したとき、いずれの投与群においても投与5日後までに累積投与量の約33.1〜39.0％が2F-ara-Aとして尿中に排泄された¹⁾。

［注：本剤の承認用量は1日量40mg/m2（体表面積）］

腎機能低下患者（米国人癌患者、血清クレアチニン濃度≧1.5mg/dL又はクレアチニンクリアランス＜70mL/分）に80〜260mg/m2の用量で単回静脈内投与したとき、血漿中2F-ara-A濃度の全身クリアランスは腎機能の正常な患者に比して低下した⁴⁾。さらに、腎機能低下患者（米国人白血病患者、クレアチニンクリアランス＜70mL/分）に5日間連日点滴静注したとき、血漿中2F-ara-A濃度の全身クリアランスとクレアチニンクリアランスには正の相関関係が認められた。また、AUCは、腎機能低下度がより大きい患者では腎機能の正常な患者に比して最大約2倍まで増加した⁵⁾。
これらのことから、腎機能低下患者では、血漿中2F-ara-Aの曝露量を腎機能の正常な患者と等しくするために、腎機能の低下の程度（クレアチニンクリアランス：30〜70mL/分）に応じて投与量を減量する必要があると考えられる。

治療歴を有する低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ腫患者において、総症例52例を対象に、本剤40mg/m2/日を5日間連日単独経口投与及び休薬23日間（計28日間）を1クールとして最大6クール実施した国内第II相臨床試験での有効性は以下のとおりであった。平均投与クールは4.7クールであった⁶⁾。

治療歴を有するB細胞性慢性リンパ性白血病（B-CLL）患者78例を対象とした海外第II相臨床試験及び未治療のB-CLL患者81例を対象とした海外第II相臨床試験での有効性は以下のとおりであった。なお、いずれの試験においても、本剤40mg/m2/日を5日間連日経口投与及び休薬23日間（計28日間）を1クールとして最大8クール実施した。

DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼなどを阻害し、DNA及びRNA合成並びにDNA修復を阻害することにより増殖細胞及び静止細胞のいずれにも抗腫瘍効果を発揮する^{7)8)9)10)11)12)}。

種々の培養ヒト白血病細胞株を用いた腫瘍選択性試験において、骨髄性白血病細胞に比べ慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病及び成人T細胞白血病・リンパ腫細胞で強い増殖阻害作用を示した¹³⁾。非ホジキンリンパ腫については、患者由来細胞及び株化細胞に対して増殖抑制作用を示し、マントル細胞リンパ腫患者から採取した細胞においてアポトーシス増強作用を示した^14)15)16)。（in vitro）
マウスL1210白血病細胞又はヒトJOK-1白血病細胞を腹腔内移植したマウスにおいて、静脈内投与（L1210、JOK-1）、経口投与（JOK-1）ともに延命効果を示した^17)18)19)。（in vivo）

10mg　PTP包装　10錠（5錠×2）