医薬品情報
| 総称名 | ジュリナ |
|---|---|
| 一般名 | エストラジオール |
| 欧文一般名 | Estradiol |
| 製剤名 | エストラジオール錠 |
| 薬効分類名 | 経口エストラジオール製剤 |
| 薬効分類番号 | 2473 |
| ATCコード | G03CA03 |
| KEGG DRUG |
D00105
エストラジオール
|
| KEGG DGROUP |
DG00462
エストラジオール
DG01986
卵胞ホルモン
DG01584
エストロゲン受容体作動薬
DG03232
骨粗鬆症治療薬
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2022年10月 改訂（第4版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| ジュリナ錠0.5mg | Julina tablets 0.5mg | バイエル薬品 | 2473001F1028 | 37.6円／錠 | 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
4. 効能または効果
○更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う下記症状
血管運動神経症状（Hot flush及び発汗）、腟萎縮症状
○生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整
○凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期
5. 効能または効果に関連する注意
＜生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整、凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期＞
6. 用法及び用量
＜更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状＞
通常、成人に対しエストラジオールとして1日1回0.5mgを経口投与する。
なお、増量する場合は、エストラジオールとして1日1回1.0mgを経口投与することができる。
なお、増量する場合は、エストラジオールとして1日1回1.0mgを経口投与することができる。
＜閉経後骨粗鬆症＞
通常、成人に対しエストラジオールとして1日1回1.0mgを経口投与する。
＜生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整＞
通常、エストラジオールとして1日1回0.5又は1.0mgを21〜28日間経口投与し、投与期間の後半に黄体ホルモン剤を併用する。
＜凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期＞
通常、エストラジオールとして1日0.5〜4.5mgを経口投与し、子宮内膜の十分な肥厚が得られた時点で、黄体ホルモン剤の併用を開始して、妊娠8週まで本剤の投与を継続する。なお、1回投与量は2.0mgを超えないこと。
7. 用法及び用量に関連する注意
＜更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症＞
7.2 他のホルモン補充療法から本剤に切り替える場合、周期的投与法では治療周期の最終日以降、また逐次的投与法では休薬の後、本剤の投与を開始すること。
＜閉経後骨粗鬆症＞
7.3 投与後6ヵ月〜1年後に骨密度を測定し、効果が認められない場合には投与を中止し、他の療法を考慮すること。
＜凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期＞
7.4 本剤の妊娠成立後の投与期間は、本剤投与により予想されるリスクと患者の状態を考慮して慎重に判断し、漫然と投与を継続せず、最長妊娠10週を超えないこと。
8. 重要な基本的注意
＜効能共通＞
＜更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症＞
8.2 外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の使用にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期使用を行わないこと。［15.1.2参照］
＜生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整、凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期＞
8.5 本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。本剤投与により予想されるリスク及び注意すべき症状について、あらかじめ患者に説明を行うこと。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 子宮内膜症のある患者
症状が増悪するおそれがある。［8.3参照］
9.1.2 子宮筋腫のある患者
子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。［8.3参照］
9.1.3 高血圧、心疾患又はその既往歴のある患者
エストロゲンの過量投与では体液貯留を来し、疾患を悪化させるおそれがある。
9.1.4 片頭痛、てんかんのある患者
観察を十分に行うこと。症状を悪化させることがある。
9.1.5 糖尿病患者
十分管理を行いながら使用すること。耐糖能を低下させるおそれがある。
9.1.6 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者
症状を悪化させるおそれがある。［8.3参照］
9.1.7 術前又は長期臥床状態の患者
9.1.8 全身性エリテマトーデスの患者
症状を悪化させるおそれがある。
9.1.9 ポルフィリン症の患者
症状を悪化させるおそれがある。
9.1.10 重篤な高トリグリセリド血症の患者
急性膵炎を発症するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 腎疾患又はその既往歴のある患者
エストロゲンの過量投与では体液貯留を来し、疾患を悪化させるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重篤な肝障害のある患者
投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。［2.7参照］
9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）
肝障害を悪化させることがある。
9.5 妊婦
＜更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症、生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整＞
9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。［2.10参照］
＜効能共通＞
9.5.2 卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の癌性変化を示唆する結果が報告されている。また新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の癌性変化を認めたとの報告がある。
9.6 授乳婦
授乳中の女性には投与しないこと。ヒトにおいて、母乳中への移行が報告されている。［2.6参照］
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。なお、臨床試験では75歳を超える高齢者は除外されている。
10. 相互作用
相互作用序文
本剤は主に薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される。
薬物代謝酵素用語
CYP3A4
10.2 併用注意
| マクロライド系抗生物質 エリスロマイシン等 イミダゾール系抗真菌剤 ケトコナゾール等 トリアゾール系抗真菌剤 イトラコナゾール等 | 本剤の血中濃度が増加し、作用が増強されるおそれがある。 | これらの薬剤等は薬物代謝酵素CYP3A4を阻害することにより、本剤の代謝を阻害すると考えられる。 |
| リファンピシン バルビツール酸系製剤 フェノバルビタール等 カルバマゼピン 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 ネビラピン、エファビレンツ セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | 本剤の血中濃度が減少し、作用が減弱されるおそれがある。 | これらの薬剤等は薬物代謝酵素CYP3A4を誘導することにより、本剤の代謝を促進すると考えられる。 |
| HIVプロテアーゼ阻害剤 リトナビル等 | 本剤の血中濃度が変化するおそれがある。 | これらの薬剤等は薬物代謝酵素CYP3A4を阻害又は誘導する可能性がある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 1〜5％未満 | 1％未満 | 頻度不明 | |
| 生殖器 | 性器分泌物 | 性器出血 | 外陰腟不快感、子宮頸管ポリープ | 月経困難症（性器出血時の腹痛）、女性陰部そう痒症、腟真菌症 |
| 乳房 | 乳房不快感 | 乳房痛、乳頭痛 | 乳房のう胞、乳房障害（乳腺症） | |
| 消化器 | 腹部膨満、腹痛、悪心 | 便秘、腹部不快感、下痢、胃炎 | ||
| 精神神経系 | 浮動性めまい | 頭痛、不眠症、感覚減退（四肢のしびれ感等） | ||
| 循環器 | 血圧上昇、動悸 | |||
| 電解質代謝 | 浮腫 | |||
| 内分泌・代謝系 | 血中トリグリセリド増加 | TSH増加 | ||
| 筋・骨格系 | 背部痛、筋骨格硬直（肩又は手のこわばり等） | |||
| 皮膚 | 湿疹 | |||
| その他 | 倦怠感 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 ホルモン補充療法（HRT）と子宮内膜癌の危険性
15.1.2 HRTと乳癌の危険性
15.1.3 HRTと冠動脈性心疾患の危険性
15.1.4 HRTと脳卒中の危険性
15.1.5 HRTと認知症の危険性
15.1.6 HRTと卵巣癌の危険性
(2)米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.58）との報告がある14)。
15.1.7 卵胞ホルモン剤の長期投与により、肝腫瘍が発生したとの報告がある。
15.1.8 高用量の卵胞ホルモン剤の投与により、プロラクチン分泌性の下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）が増大したとの報告がある。
15.1.9 HRTと胆のう疾患の危険性
米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆のう疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.59）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆のう疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.67）との報告がある15)。
15.1.10 更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状、閉経後骨粗鬆症における黄体ホルモン剤の併用投与については、以下のいずれかの方法で行うことが望ましい。［7.1参照］
＜参考＞
(1)持続的投与
連続して本剤と黄体ホルモン剤を投与する。
(2)周期的投与
黄体ホルモン剤を併用して毎月12〜14日間投与する。
15.1.11 調節卵巣刺激の前周期に低用量黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤を投与した場合の生産率や継続妊娠率は、投与しなかった場合と比較して低かったとの報告がある16)。［5.参照］
15.1.12 ホルモン補充周期での凍結融解胚移植は自然排卵周期での凍結融解胚移植と比較して妊娠率及び生産率が低く、流産率が高かったとの報告がある17)。［5.参照］
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
閉経後の健康女性10例に、エストラジオール（E2）1.0mgを単回経口投与したとき、E2は経口投与後2時間以内に速やかに吸収され、血漿中E2濃度は投与後6〜8時間後に最高血漿中濃度（Cmax）に達した。その後12時間後までその血漿中濃度はほぼ一定であった。血漿中E2濃度は投与48時間後には、ほぼ投与前値まで減少した。また、血漿中エストロン（E1）濃度の経時的変化はE2で認められたものと類似していた18)。
| 測定物質 | Cmax（pg/mL） | tmax（h） | AUC（0-48h）（ng・h/mL） | t1/2（h） |
| E2（10例） | 37.2±13.0 | 8.1±6.9 | 1.01±0.49 | 23.9±10.7 |
| E1（10例） | 193.1±72.0 | 4.8±2.5 | 4.22±1.55 | 17.2±6.8 |
16.1.2 反復投与
閉経後の健康女性9例にE2 1.0mgを1日1回28日間反復経口投与したとき、血漿中E2濃度は投与開始後第17日目までに定常状態に達し、定常状態のE2の血漿中平均トラフ濃度は約30pg/mLであった。28日間反復経口投与した場合のE2の蓄積係数は2.2であった。血漿中E1濃度は、血漿中E2の6〜8倍の濃度で、E2と類似した血漿中濃度推移を示した19)。
| 測定物質 | 投与第1日目 ＜初回投与＞ | 投与第28日目 ＜最終投与＞ | |
| Cmax（pg/mL） | E2（9例） | 33.08±16.33 | 57.66±17.20 |
| E1（9例） | 197.99±57.38 | 485.60±175.81 | |
| tmax（h） | E2（9例） | 6.22±3.23 | 4.44±1.94 |
| E1（9例） | 6.22±2.73 | 4.22±1.56 | |
| AUC（0-12h）（pg・h/mL） | E2（9例） | 276.10±99.46 | 576.50±187.02 |
| E1（9例） | 1660±560 | 4300±1610 |
更年期障害及び卵巣欠落症状を有する患者にエストラジオール（E2）0.5mg及び1.0mgを1日1回、8週間反復経口投与したとき、平均血清中E2濃度は0.5mg投与群（72例）で投与前値（3.10pg/mL）から投与8週後（又は中止時）で21.41pg/mL、1.0mg投与群（71例）で投与前値（2.25pg/mL）から44.95pg/mLに上昇した20)。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
＜更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状＞
17.1.1 国内後期第II相試験
更年期障害及び卵巣欠落症状を有する患者211例にプラセボ、エストラジオール0.5mg及び1.0mgを1日1回、8週間反復経口投与した無作為化二重盲検試験において、投与8週後（又は中止時）の血管運動神経症状（Hot flush、発汗）及び腟乾燥感の各症状は、プラセボに比して0.5mg群及び1.0mg群で有意に改善した。また、投与8週後（又は中止時）のHot flushの1日平均回数の投与前値からの減少率は、0.5mg群で79.6％、1.0mg群で82.5％であり、プラセボ群の57.9％と比して有意差が認められた20)。
副作用（臨床検査値異常を含む）はエストラジオール0.5mgあるいは1.0mg投与した143例中44例（30.8％）に認められた。主な副作用は、性器分泌物24例（16.8％）、乳房腫脹9例（6.3％）、腹痛7例（4.9％）、性器出血6例（4.2％）、腹部膨満6例（4.2％）等であった。
＜閉経後骨粗鬆症＞
17.1.2 国内後期第II／III相試験
自然閉経又は両側卵巣摘出に伴う骨粗鬆症患者309例（子宮摘出例を含む）を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検試験（基礎治療薬としてカルシウム500mg、ビタミンD3 200IU/日を全例投与）において、エストラジオール1.0mg含有製剤を投与した患者（下表脚注参照）の腰椎骨密度はプラセボ対照群に比して有意に増加した（下表参照）。骨代謝マーカーは閉経前女性の基準値内に回復し、最小有意変化を超える投与前からの変化率を示した21)。
| 28週 | 52週 | 80週 | 104週 | ||
| 腰椎骨密度 （L2-4、DEXA法） | プラセボ投与 | ＋0.80 | ＋0.11 | − | − |
| E2 1.0mg投与 | ＋6.16 | ＋7.95 | ＋9.60 | ＋10.15 |
副作用（臨床検査値異常を含む）はエストラジオール1.0mg単剤投与した56例（プラセボからの切り替え症例を含む）中34例（60.7％）に認められた。主な副作用は、乳房不快感12例（21.4％）、乳頭痛8例（14.3％）、性器分泌物5例（8.9％）、乳房痛5例（8.9％）等であった。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
＜更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う症状＞
18.1.1 卵巣機能の急激な低下に伴いエストロゲンの分泌が低下すると、エストロゲン依存性の機能及び組織の変化が引き起こされる。この持続的なエストロゲン低下による障害の代表的なものとして、のぼせ、発汗などがあげられる。本剤はエストラジオール（E2）を経口投与することにより血中エストロゲン濃度を上昇させ、これらの症状を軽減させる。
＜閉経後骨粗鬆症＞
18.1.2 閉経に伴うエストロゲンの欠乏により、骨形成を上回る骨吸収の亢進が生じ、骨量が減少する。本剤はE2を経口投与することにより血中エストロゲン濃度を上昇させ、骨密度の減少を抑制させる。
＜生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整＞
18.1.3 E2による子宮内膜の増殖は、黄体ホルモンにより抑制され、子宮内膜が分泌期像へと変化する。その後、E2及び黄体ホルモンの血中濃度を急激に低下させることにより子宮内膜がはく落し、生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期を規定する消退出血が生じる。
＜凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期＞
18.1.4 ホルモン補充周期において、E2により子宮内膜を肥厚させた後、黄体ホルモンにより子宮内膜を分泌期像へと変化させることで、妊娠の成立及び維持が可能な子宮内膜が形成される。
18.2 卵胞ホルモン作用
E2は腟上皮の角化、腟及び子宮のシアル酸含有量の減少、腟及び子宮重量の増加を引き起こし、黄体化ホルモンや卵胞刺激ホルモンの分泌や排卵及び着床を抑制した。
18.3 骨に対する作用
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. エストラジオール
| 一般的名称 | エストラジオール |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Estradiol |
| 化学名 | Estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol |
| 分子式 | C18H24O2 |
| 分子量 | 272.38 |
| 融点 | 175〜180℃ |
| 物理化学的性状 | 本品は白色〜微黄色の結晶又は結晶性の粉末で、においはない。 本品は1,4-ジオキサン又はN,N-ジメチルホルムアミドに溶けやすく、アセトンにやや溶けやすく、エタノール（95）にやや溶けにくく、ジエチルエーテルに溶けにくく、水にほとんど溶けない。 本品は硫酸に溶ける。 本品は吸湿性である。 |
| KEGG DRUG |
|
22. 包装
140錠［28錠（PTP）×5］
23. 主要文献
- Grady D,et al., Obstet Gynecol., 85, 304-313, (1995) »PubMed »DOI
- Chlebowski RT,et al., JAMA., 289, 3243-3253, (2003) »PubMed »DOI
- Anderson GL,et al., JAMA., 291, 1701-1712, (2004) »PubMed »DOI
- Stefanick ML,et al., JAMA., 295, 1647-1657, (2006) »PubMed »DOI
- Beral V,et al., Lancet., 362, 419-427, (2003) »PubMed »DOI
- Manson JE,et al., New Engl J Med., 349, 523-534, (2003) »PubMed »DOI
- Wassertheil-Smoller S,et al., JAMA., 289, 2673-2684, (2003) »PubMed »DOI
- Hendrix SL,et al., Circulation., 113, 2425-2434, (2006) »PubMed »DOI
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- Farquhar C,et al., Cochrane Database Syst Rev., 5, (2017) »PubMed
- Saito K,et al., Hum Reprod., 34, 1567-1575, (2019) »PubMed
- 社内資料：薬物動態（単回投与）（2008年4月16日承認、CTD2.7.2.2.2.1）
- 社内資料：薬物動態（反復投与）（2008年4月16日承認、CTD2.7.2.2.2.2）
- 社内資料：更年期障害及び卵巣欠落症状を有する患者を対象とした二重盲検試験（2008年4月16日承認、CTD2.7.6.3.1）
- 社内資料：骨粗鬆症患者を対象とした二重盲検試験（2008年10月16日承認、CTD2.7.6.3.1）
- 社内資料：薬効薬理（2008年10月16日承認、CTD2.6.2.2.4.2.1）
- 社内資料：薬効薬理（2008年10月16日承認、CTD2.6.2.2.4.2.2）
- 社内資料：薬効薬理（2008年10月16日承認、CTD2.6.2.2.4.2.4）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
バイエル薬品株式会社
メディカルインフォメーション
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大阪市北区梅田二丁目4番9号
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