医療用医薬品 : セロクエル

9.1.1　心・血管疾患、脳血管障害、低血圧又はそれらの疑いのある患者

9.1.2　てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者

9.1.3　不整脈又はその既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者

9.1.4　自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

9.1.5　糖尿病の家族歴、高血糖あるいは肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者［1.1、1.2、8.1、8.3、11.1.1参照］

9.1.6　不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の危険因子を有する患者

本剤は主に肝臓により代謝されるため、クリアランスが減少し、血漿中濃度が上昇することがある。［7.1、16.6.1参照］

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット及びウサギ）で胎児への移行が報告されている。また、妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

非高齢者に比べてクエチアピンの経口クリアランスが30〜50％低く、AUCは約1.5倍であり、高い血漿中濃度が持続する傾向が認められている。また、海外臨床試験において非高齢者と比較し、起立性低血圧の発現頻度が増加する傾向が認められている。［7.2、8.5、9.1.1、16.6.2参照］

本剤の代謝に関与する主なP450酵素はCYP3A4である。［16.4.1参照］

CYP3A4

アドレナリン （アナフィラキシーの救急治療に使用する場合を除く） （ボスミン） ［2.3、13.2参照］

アドレナリンの作用を逆転させ、重篤な血圧降下を起こすことがある。

アドレナリンはアドレナリン作動性α、β-受容体の刺激剤であり、本剤のα-受容体遮断作用により、β-受容体の刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される。

中枢神経抑制剤 アルコール	中枢神経抑制作用が増強することがあるので、個々の患者の症状及び忍容性に注意し、慎重に投与すること。	薬力学的相互作用を起こすことがある。
CYP3A4誘導作用を有する薬剤注） フェニトイン カルバマゼピン バルビツール酸誘導体 リファンピシン 等 ［16.7.1参照］	本剤の作用が減弱することがある。	本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4の誘導により、本剤のクリアランスが増加することがある。
強いCYP3A4阻害作用を有する薬剤 イトラコナゾール 等 ［16.7.2参照］	本剤の作用を増強するおそれがあるので、個々の患者の症状及び忍容性に注意し、本剤を減量するなどして慎重に投与すること。 併用により本剤の血漿中濃度が高値となり、QT間隔が延長するおそれがある。	本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を強く阻害するため、血漿中濃度が上昇する可能性がある。
CYP3A4阻害作用を有する薬剤 エリスロマイシン 等	本剤の作用を増強するおそれがあるので、個々の患者の症状及び忍容性に注意し、慎重に投与すること。	本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を阻害するため、血漿中濃度が上昇する可能性がある。
QT延長を起こすことが知られている薬剤 ［9.1.3参照］	QT延長があらわれるおそれがある。	併用によりQT延長作用が相加的に増加するおそれがある。

11.1　重大な副作用

	5％以上	1〜5％未満	1％未満	頻度不明
精神神経系	不眠（19.3％）、易刺激性、傾眠（14.2％）、不安、頭痛、めまい		幻覚の顕在化、健忘、攻撃的反応、昏迷、神経症、妄想の顕在化、リビドー亢進、感情不安定、激越、錯乱、思考異常、自殺企図、人格障害、躁病反応、多幸症、舞踏病様アテトーシス、片頭痛、悪夢、うつ病、独語、衝動行為、自動症	統合失調性反応、協調不能、レストレスレッグス症候群、軽躁、注意力障害、過眠症、自殺念慮、自傷行動、焦躁感、鎮静、意識レベルの低下、せん妄、敵意
錐体外路症状	アカシジア、振戦、構音障害	筋強剛、流涎過多、運動緩慢、歩行障害、ジスキネジア、嚥下障害	ジストニア、眼球回転発作	構語障害、錐体外路障害、パーキンソン症候群
血液			顆粒球減少	白血球数増加、好酸球増加症、貧血、血小板減少
循環器系	頻脈	起立性低血圧、心悸亢進、心電図異常	低血圧、高血圧、徐脈、不整脈、失神	血管拡張、動悸、心電図QT延長
肝臓	AST上昇、ALT上昇、LDH上昇	Al-P上昇、γ-GTP上昇	ビリルビン血症	肝機能検査異常
呼吸器系			去痰困難、鼻炎	咳増加、鼻閉
消化器系	便秘、食欲減退	悪心	食欲亢進、嘔吐、腹痛、下痢、消化不良	鼓腸放屁、消化管障害、吐血、直腸障害、過食、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、膵炎、胃炎、胃不快感
眼			瞳孔反射障害	弱視、結膜炎
代謝・内分泌	高プロラクチン血症、T4減少	高コレステロール血症	月経異常、甲状腺疾患、高脂血症、高カリウム血症、肥満症	T3減少、痛風、低ナトリウム血症、水中毒、多飲症、TSH減少、TSH上昇、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、尿糖陽性、FT4減少、乳汁漏出症
過敏症			発疹	血管浮腫、そう痒、湿疹
泌尿器系			排尿障害、排尿困難、尿失禁、尿閉、BUN上昇	持続勃起、射精異常、インポテンス、頻尿、膀胱炎、尿蛋白陽性
その他	倦怠感、無力症、CK上昇	口内乾燥、体重増加	多汗、発熱、体重減少、胸痛、筋肉痛、舌麻痺、しびれ感、背部痛、浮腫、ほてり、歯痛	顔面浮腫、頸部硬直、腫瘤、過量投与、骨盤痛、歯牙障害、関節症、滑液包炎、筋無力症、痙縮、悪化反応、偶発外傷、耳の障害、味覚倒錯、ざ瘡、脱毛症、薬剤離脱症候群（不眠、悪心、頭痛、下痢、嘔吐）、口渇、回転性めまい、悪寒、靭帯捻挫、意欲低下、末梢性浮腫、関節痛

主な症状は傾眠、鎮静、頻脈、低血圧等である。まれに昏睡、死亡に至る症例が報告されている。

低血圧の処置を行う場合、アドレナリン、ドパミンは、本剤のα-受容体遮断作用により低血圧を悪化させる可能性があるので投与しないこと。［2.3、10.1参照］

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

15.1.1　本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。

15.1.2　国内臨床試験において、本剤と因果関係が不明の心筋梗塞、出血性胃潰瘍が報告されている。また、申請時に用いた外国長期投与試験において、急性腎障害が報告されている。

15.1.3　外国で実施された認知症に関連した精神病症状（承認外効能・効果）を有する高齢患者を対象とした17の臨床試験において、本剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6〜1.7倍高かったとの報告がある。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。

15.2.1　イヌで長期大量（100mg/kg/日を6及び12カ月間）経口投与により、コレステロール合成阻害によると考えられる三角状後白内障が認められた。しかし、カニクイザル（最大225mg/kg/日を56週間）及びげっ歯類に投与しても白内障は認められなかった。また、臨床試験においても、本剤と関連した角膜混濁は認められなかった。

15.2.2　ラットに24カ月間経口投与したがん原性試験において、20mg/kg/日以上の雌の投与群で乳腺腫瘍の発現頻度の上昇が報告されている。これらの腫瘍の所見は、げっ歯類においてプロラクチンと関連した所見として報告されているが[1]、ヒトではプロラクチン濃度の上昇と腫瘍形成の関連性は明確にされていない。

(1)統合失調症患者にクエチアピンを1回用量25〜100mgの範囲で漸増して1日2回反復経口投与した。100mgの用量で7回反復投与した後の血漿中クエチアピン濃度推移及び薬物動態パラメータは図1及び表1のとおりである[2]。
非高齢者では、投与約2.6時間後に最高血漿中濃度（平均397ng/mL）に達した。血漿中からのクエチアピンの消失は速やかであり、半減期は3.5時間であった。［16.6.2参照］

図1　統合失調症患者にクエチアピン100mgを1日2回反復投与時の血漿中クエチアピン濃度推移（平均値±標準誤差、非高齢者：n＝12、高齢者：n＝11）

表1　統合失調症患者にクエチアピン100mgを1日2回反復投与時の薬物動態パラメータ

群	n	Cmax（ng/mL）	Tmax（h）	AUC0-12h（μg・h/mL）	t1/2（h）	CL/F（L/h）
非高齢者	12	397±57	2.6±0.7	1.69±0.19	3.5±0.2	67.1±7.1
高齢者	11	483±96	2.9±0.3	2.59±0.54	3.6±0.3	50.9±6.7

（平均値±標準誤差）

(2)外国人統合失調症患者にクエチアピンを1回用量25〜250mgの範囲で漸増して1日3回反復経口投与した。1回用量を75mg、150mg及び250mgとしたときの定常状態における薬物動態パラメータは表2のとおりである。血漿中クエチアピン濃度は用量に比例して増加し、男女差は認められなかった。

表2　外国人統合失調症患者にクエチアピンを1日3回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ

用量	性	Cmax（ng/mL）	Tmax（h）a）	AUC0-8h（μg・h/mL）	t1/2（h）	CL/F（L/h）
75mg tid	男	277±54	1.0（0.5-3.0）	1.07±0.19	2.7±0.1b）	89±12
	女	294±41	1.0（0.5-3.0）	1.20±0.17	3.4±0.3b）	86±16
150mg tid	男	625±121	1.0（0.5-4.0）	2.30±0.33	3.0±0.3b）	78±10
	女	572±63	1.5（0.5-4.0）	2.41±0.34	4.4±0.8b）	73±8
250mg tid	男	778±108	1.5（0.5-4.0）	3.38±0.46	5.8±0.3c）	87±10
	女	879±72	1.5（1.0-3.0）	4.08±0.53	6.6±0.8c）	72±9

（平均値±標準誤差、n＝11〜13）a）中央値（範囲）、b）投与後3〜8時間の半減期、c）終末相の半減期

健康成人男子にクエチアピン25mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは表3のとおりである[3]。

表3　健康成人にクエチアピン25mgを単回投与したときの薬物動態パラメータ

Cmax（ng/mL）	Tmax（h）	AUC0-24h（ng・h/mL）	t1/2（h）
65.29±31.43	0.72±0.19	172.0±77.1	2.88±0.59

（平均値±標準偏差、n＝38）

肝機能障害患者（アルコール性肝硬変）にクエチアピン25mgを単回経口投与したところ、クエチアピンのCmax及びAUCinfは健康成人よりも高く（約1.5倍）、t1/2は健康成人よりも長かった（約1.8倍）[8]（外国人データ）。（錠剤投与時のデータ）［7.1、9.3参照］

表4　外国人肝機能障害患者にクエチアピン25mgを単回投与したときの薬物動態パラメータ

被験者	Cmax（ng/mL）	Tmax（h）a）	AUCinf（μg・h/mL）	t1/2（h）	CL/F（L/h）
肝機能障害患者	78.5±14.4	1.0（0.5-1.5）	0.386±0.077	5.5±1.0	79.4±10.7
健康成人	53.0±3.5	1.25（0.6-3.0）	0.248±0.020	3.1±0.2	105±8

（平均値±標準誤差、n＝8）a）中央値（範囲）

高齢者における血漿中濃度は非高齢者よりも高く推移し、高齢者のAUC0-12h（平均2.59μg・h/mL）は非高齢者（平均1.69μg・h/mL）の約1.5倍であった。［7.2、9.8、16.1.1参照］

外国人におけるフェニトイン併用投与例において、本剤の経口クリアランスが約5倍に増加し、Cmax及びAUCはそれぞれ66％及び80％低下した[9]。［10.2参照］

外国人に強いCYP3A4阻害剤であるケトコナゾール（経口剤：国内未発売）を併用投与したとき、クエチアピンのCmax及びAUCはそれぞれ単独投与の3.35倍及び6.22倍であった[9]。［10.2参照］

統合失調症患者197例を対象としてクエチアピンの有効性及び安全性についてハロペリドールを対照に多施設二重盲検比較試験を行った。投与期間は8週とした。その結果、最終全般改善度を指標とした改善率はクエチアピン群38.1％（37／97例）、ハロペリドール群25.8％（24／93例）であり、同等性（非劣性）が検証された。副作用の発現率はクエチアピン群67.0％（67／100例）、ハロペリドール群82.5％（80／97例）であり、本剤投与群で有意に低かった（p＝0.014）。本剤投与群における主な副作用は、不眠症21例（21.0％）、傾眠19例（19.0％）、倦怠感15例（15.0％）、神経過敏症14例（14.0％）、振戦12例（12.0％）、不安10例（10.0％）、無力症10例（10.0％）であった[10]。

統合失調症患者181例を対象としてクエチアピンの有効性及び安全性についてモサプラミンを対照に多施設二重盲検比較試験を行った。投与期間は8週とした。その結果、最終全般改善度を指標とした改善率はクエチアピン群37.2％（32／86例）、モサプラミン群28.8％（23／80例）であり、同等性（非劣性）が検証された。副作用の発現率はクエチアピン群61.1％（55／90例）、モサプラミン群81.1％（73／90例）であり、本剤投与群で有意に低かった（p＝0.004）。本剤投与群における主な副作用は、神経過敏症22例（24.4％）、不眠症19例（21.1％）、不安17例（18.9％）、めまい11例（12.2％）、振戦10例（11.1％）、倦怠感10例（11.1％）、無力症10例（11.1％）、アカシジア9例（10.0％）であった[11]。

他の抗精神病薬において寛解を示さなかった（治療抵抗性）統合失調症患者32例を対象とし、有効性及び安全性を検討することを目的とした多施設オープン試験を実施した。投与期間は8週とした。その結果、最終全般改善度を指標とした改善率は40.9％（9／22例）であった。副作用の発現率は46.9％（15／32例）であった。主な副作用は、不眠症8例（25.0％）、神経過敏症7例（21.9％）、不安5例（15.6％）、振戦3例（9.4％）であった[12]。

統合失調症患者を対象とした海外のプラセボ対照二重盲検比較試験において、錐体外路障害の発現頻度には、プラセボ投与群との間に有意な差を認めなかった。

サルにおけるジストニア惹起作用及びラットにおけるカタレプシー惹起作用は、ハロペリドールに比べて弱かった。ラットでの電気生理学的試験では辺縁系に対し選択的な作用を示し、錐体外路症状との関連が深いとされる黒質線条体系に対しては作用を示さなかった[13]。

統合失調症患者を対象とした海外のプラセボ対照二重盲検比較試験において、プロラクチン濃度には、プラセボ投与群との間に有意な差を認めなかった。

ラットにおいて、血漿中プロラクチン濃度推移はハロペリドールと異なり、持続的な上昇を示さなかった[13]。