医療用医薬品 : サーバリックス |
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| 総称名 | サーバリックス |
| 薬効分類名 | ウイルスワクチン類 |
| 薬効分類番号 | 6313 |
| ATCコード | J07BM02 |
| KEGG DRUG |
D10212
組換え沈降2価ヒトパピローマウイルス様粒子ワクチン
商品一覧 相互作用情報 |
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| サーバリックス | Cervarix | グラクソ・スミスクライン | 631340QG1022 | 生物由来製品 , 劇薬 , 処方箋医薬品 |
予防接種を受けることが適当でない者
被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合には、接種を行ってはならない。
明らかな発熱を呈している者
重篤な急性疾患にかかっていることが明らかな者
本剤の成分に対して過敏症を呈したことがある者
上記に掲げる者のほか、予防接種を行うことが不適当な状態にある者
ヒトパピローマウイルス（HPV）16型及び18型感染に起因する子宮頸癌（扁平上皮癌、腺癌）及びその前駆病変（子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）2及び3）の予防
10歳以上の女性に、通常、1回0.5mLを0、1、6ヵ月後に3回、上腕の三角筋部に筋肉内接種する。
本剤の接種上、やむを得ず接種間隔の変更が必要な場合は、2回目の接種は1回目の接種から1〜2.5ヵ月の間で、3回目の接種は1回目の接種から5〜12ヵ月の間で調整すること。
同時接種
医師が必要と認めた場合には、他のワクチンと同時に接種することができる（なお、本剤を他のワクチンと混合して接種してはならない）。
接種要注意者
被接種者が以下に該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判断を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応、有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種すること。
血小板減少症や凝固障害を有する者［本剤接種後に出血があらわれるおそれがある。］
心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患、発育障害等の基礎疾患を有する者
予防接種で接種後2日以内に発熱のみられた者
過去に痙攣の既往のある者
過去に免疫不全の診断がなされている者及び近親者に先天性免疫不全症の者がいる者
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「妊婦、産婦、授乳婦等への接種」の項参照］
重要な基本的注意
本剤は、「予防接種実施規則」及び「定期接種実施要領」に準拠して使用すること。
被接種者について、接種前に必ず問診、検温及び診察（視診、聴診等）によって健康状態を調べること。
被接種者又はその保護者に、接種当日は過激な運動は避け、接種部位を清潔に保ち、また、接種後の健康監視に留意し、局所の異常反応や体調の変化、さらに高熱、痙攣等の異常な症状を呈した場合には、速やかに医師の診察を受けるよう事前に知らせること。
ワクチン接種直後又は接種後に注射による心因性反応を含む血管迷走神経反射として失神があらわれることがある。失神による転倒を避けるため、接種後30分程度は座らせるなどした上で被接種者の状態を観察することが望ましい。
発生機序は不明であるが、ワクチン接種後に、注射部位に限局しない激しい疼痛（筋肉痛、関節痛、皮膚の痛み等）、しびれ、脱力等があらわれ、長期間症状が持続する例が報告されているため、異常が認められた場合には、神経学的・免疫学的な鑑別診断を含めた適切な診療が可能な医療機関を受診させるなどの対応を行うこと。
本剤と他のHPVワクチンの互換性に関する安全性、免疫原性、有効性のデータはない。
相互作用
併用注意
| 免疫抑制剤 | 本剤を接種しても十分な抗体産生が得られない可能性がある。 | 免疫抑制剤の投与を受けている者は免疫機能が低下しているため本剤の効果が十分得られないおそれがある。 |
副反応
副作用発現状況の概要
国内臨床試験において、本剤接種後7日間に症状調査日記に記載のある612例のうち、局所（注射部位）の特定した症状の副反応は、疼痛606例（99.0％）、発赤540例（88.2％）、腫脹482例（78.8％）であった。また、全身性の特定した症状の副反応は、疲労353例（57.7％）、筋痛277例（45.3％）、頭痛232例（37.9％）、胃腸症状（悪心、嘔吐、下痢、腹痛等）151例（24.7％）、関節痛124例（20.3％）、発疹35例（5.7％）、発熱34例（5.6％）、蕁麻疹16例（2.6％）であった。
海外臨床試験において、本剤接種後7日間に症状調査日記に記載のある症例のうち、局所（注射部位）の特定した症状の副反応は7870例中、疼痛7103例（90.3％）、発赤3667例（46.6％）、腫脹3386例（43.0％）であった。また、全身性の特定した症状の副反応は、疲労、頭痛、胃腸症状（悪心、嘔吐、下痢、腹痛等）、発熱、発疹で7871例中それぞれ2826例（35.9％）、2341例（29.7％）、1111例（14.1％）、556例（7.1％）、434例（5.5％）、筋痛、関節痛、蕁麻疹で7320例中それぞれ2563例（35.0％）、985例（13.5％）、226例（3.1％）であった。
局所の上記症状は大部分が軽度から中等度で、3回の本剤接種スケジュール遵守率へ影響はなかった。また全身性の上記症状は接種回数の増加に伴う発現率の上昇はみられなかった。（承認時）
重大な副作用及び副作用用語
重大な副反応
ショック、アナフィラキシー（頻度不明注1））
ショック又はアナフィラキシーを含むアレルギー反応、血管性浮腫があらわれることがあるので、接種後は観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
急性散在性脳脊髄炎（ADEM）（頻度不明注1））
急性散在性脳脊髄炎（ADEM）があらわれることがある。通常、接種後数日から2週間程度で発熱、頭痛、痙攣、運動障害、意識障害等があらわれる。本症が疑われる場合には、MRI等で診断し、適切な処置を行うこと。
ギラン・バレー症候群（頻度不明注1））
ギラン・バレー症候群があらわれることがあるので、四肢遠位から始まる弛緩性麻痺、腱反射の減弱ないし消失等の症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
注1）自発報告又は海外のみで認められている副反応については頻度不明とした。
その他の副反応
| 10％以上 | 1〜10％未満 | 0.1〜1％未満 | 頻度不明注1） | |
| 過敏症 | そう痒 | 発疹、蕁麻疹 | ||
| 局所症状（注射部位） | 疼痛、発赤、腫脹 | 硬結 | 知覚異常 | |
| 消化器 | 胃腸症状（悪心、嘔吐、下痢、腹痛等） | |||
| 筋骨格 | 筋痛、関節痛 | 四肢痛 | ||
| 精神神経系 | 頭痛 | めまい | 感覚鈍麻（しびれ感） | 失神・血管迷走神経反応注2）注3） |
| 肝臓 | AST（GOT）、ALT（GPT）の上昇等 | |||
| 眼 | ぶどう膜炎、角膜炎 | |||
| その他 | 疲労 | 発熱（38℃以上を含む）、上気道感染 | 全身脱力 | リンパ節症 |
高齢者への接種
高齢者に対する有効性及び安全性は確立していない。
妊婦、産婦、授乳婦等への接種
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人への接種は妊娠終了まで延期することが望ましい。［妊娠中の接種に関する有効性及び安全性は確立していない。］
授乳中の接種に関する安全性は確立していないので、授乳婦には予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種すること。［ラットにおいて、抗HPV-16抗体あるいは抗HPV-18抗体が乳汁中に移行することが報告されている。］
小児等への接種
10歳未満の小児に対する有効性及び安全性は確立していない（使用経験がない）。
接種時の注意
接種経路
本剤は筋肉内注射のみに使用し、皮下注射又は静脈内注射はしないこと。
接種時
本剤を他の薬剤と混合した場合の影響は検討していないので、他の薬剤とは混合しないこと。
接種部位
接種部位はアルコールで消毒する。なお、同一接種部位に反復して接種することは避けること。
組織・神経等への影響を避けるため下記の点に注意すること。
神経走行部位を避けること。
注射針を刺入したとき、激痛の訴えや血液の逆流がみられた場合は直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。
予防効果
＜国内臨床成績＞
20〜25歳の女性1040例を対象とした二重盲検比較試験（HPV-032試験）において、有効性を対照（不活化A型肝炎ワクチン）と比較した。主要評価項目解析でHPV-16又はHPV-18の持続感染（6ヵ月定義）は統計学的に有意な有効性（VE注1））が得られた（p＜0.0001，両側Fisher直接確率検定）。持続感染に対する有効性を表-1に示した。1)
注1）VE（Vaccine Efficacy）＝（1−（本剤群の発生例数／本剤群の総追跡調査期間）／（対照群の発生例数／対照群の総追跡調査期間））×100（％）
表-1 持続感染注2）に対する有効性（プロトコールに準拠したコホート）注3）
| HPV-16/18に起因するエンドポイント | 本剤 | 対照 | 有効性（％） （95.5％CI） | ||
| 被験者数 | 発生例数 | 被験者数 | 発生例数 | ||
| 持続感染 （6ヵ月定義） | 387 | 0 | 392 | 15 | 100 （71.3，100） |
HPV-032試験を完了した752例を対象に追跡調査試験（HPV-063試験）を実施し、1回目ワクチン接種後4年間までの長期有効性を評価した。両試験（HPV-032及びHPV-063試験）の併合解析におけるHPV-16又はHPV-18の持続感染（12ヵ月定義）、HPV-16又はHPV-18に起因する組織病変に対する有効性を表-2に示した。なお、組織病変の評価において、数例では子宮頸部に事前に検出されていない型を含む、新たな複数の癌原性HPVが病変部位に検出された。そのため病変の原因である可能性が最も高い型と、単に一時的に存在している型とを区別するためHPV型判定アルゴリズムを適用した。病変部位に検出されたHPV型及び先行する細胞検体から検出されたHPVの型を検討し、病変形成に深く関与していると考えられる型を特定し、HPV-16型及び18型以外の型に起因する組織病変は除外した。
表-2 持続感染及び組織病変に対する有効性（HPV-032/063併合解析、追跡期間4年間、プロトコールに準拠したコホート注1）／HPV型判定アルゴリズム）
| HPV-16/18に起因するエンドポイント | 本剤 | 対照 | 有効性（％） （95％CI） | ||
| 被験者数 | 発生例数 | 被験者数 | 発生例数 | ||
| 持続感染 （12ヵ月定義） | 382 | 0 | 383 | 16 | 100 （74.8，100） |
| CIN1＋ | 406 | 0 | 404 | 8 | 100（42.2，100） |
| CIN2＋ | 406 | 0 | 404 | 5 | 100（−8.0，100） |
＜海外臨床成績＞
15〜25歳の女性18665例を対象とした二重盲検比較試験（HPV-008試験）において、有効性を対照（HAV：不活化A型肝炎ワクチン）と比較した。試験終了時解析（48ヵ月目）の主要評価項目でHPV-16又はHPV-18に起因するCIN2＋（CINグレード2以上）は、本剤群で5例に対して対照群は97例（VE＝94.9％（95％CI：87.7％，98.4％））、追加評価項目でCIN3＋（CINグレード3以上）は本剤群で2例に対して対照群で24例（VE＝91.7％（95％CI：66.6％，99.1％））であった。2)また、HPV型判定アルゴリズム適用後の組織病変に対する有効性を表-3に示し、持続感染に対する有効性を表-4に示した。
表-3 組織病変に対する有効性（プロトコールに準拠したコホート注1）／HPV型判定アルゴリズム）
| HPV-16/18に起因するエンドポイント | 本剤 | 対照 | 有効性（％） （95％CI） | ||
| 被験者数 | 発生例数 | 被験者数 | 発生例数 | ||
| CIN2＋ | 7338 | 1 | 7305 | 92 | 98.9 （93.8，100） |
| CIN3＋ | 7338 | 0 | 7305 | 22 | 100 （81.8，100） |
表-4 持続感染注1）に対する有効性（プロトコールに準拠したコホート）
| HPV-16/18に起因するエンドポイント | 本剤 | 対照 | 有効性（％） （95％CI） | ||
| 被験者数 | 発生例数 | 被験者数 | 発生例数 | ||
| 持続感染 （6ヵ月定義） | 7182 | 35 | 7137 | 588 | 94.3 （92.0，96.1） |
| 持続感染 （12ヵ月定義） | 7082 | 26 | 7038 | 354 | 92.9 （89.4，95.4） |
試験終了時（48ヵ月目）におけるその他の癌原性HPVに起因する持続感染及び組織病変に対する有効性を表-5に示した3)。HPV-31、HPV-33、HPV-45及びHPV-51に起因する持続感染（6ヵ月定義）及びCIN2＋に対する統計学的な有意差が全てのコホートにおいて認められた。
表-5 癌原性HPVに起因する持続感染及び組織病変に対する有効性（プロトコールに準拠したコホート）注1）
| HPV型 | 持続感染（6ヵ月定義） | CIN2＋ | ||||
| 本剤 | 対照 | 有効性（％） （95％CI） | 本剤 | 対照 | 有効性（％） （95％CI） | |
| 発生例数 | 発生例数 | 発生例数 | 発生例数 | |||
| HPV-16に近縁の型 | ||||||
| HPV-31 | 58 | 247 | 76.8 （69.0，82.9） | 5 | 40 | 87.5 （68.3，96.1） |
| HPV-33 | 65 | 117 | 44.8 （24.6，59.9） | 13 | 41 | 68.3 （39.7，84.4） |
| HPV-35 | 67 | 56 | −19.8 （−74.1，17.2） | 3 | 8 | 62.5 （−56.5，93.6） |
| HPV-52 | 346 | 374 | 8.3 （−6.5，21.0） | 24 | 33 | 27.6 （−26.3，59.1） |
| HPV-58 | 144 | 122 | −18.3 （−51.8，7.7） | 15 | 21 | 28.5 （−45.5，65.7） |
| HPV-18に近縁の型 | ||||||
| HPV-39 | 175 | 184 | 4.8 （−17.7，23.1） | 4 | 16 | 74.9 （22.3，93.9） |
| HPV-45 | 24 | 90 | 73.6 （58.1，83.9） | 2 | 11 | 81.9 （17.0，98.1） |
| HPV-59 | 73 | 68 | −7.5 （−51.8，23.8） | 1 | 5 | 80.0 （−79.1，99.6） |
| HPV-68 | 165 | 169 | 2.6 （−21.5，21.9） | 11 | 15 | 26.8 （−70.7，69.6） |
| その他のHPV型 | ||||||
| HPV-51 | 349 | 416 | 16.6 （3.6，27.9） | 21 | 46 | 54.4 （22.0，74.2） |
| HPV-56 | 226 | 215 | −5.3 （−27.5，13.1） | 7 | 13 | 46.4 （−45.2，81.8） |
| HPV-66 | 211 | 215 | 2.3 （−18.7，19.6） | 7 | 16 | 56.4 （−12.1，84.8） |
15〜25歳の女性1113例を対象とした二重盲検比較試験（HPV-001試験）において、有効性をプラセボと比較した。また、HPV-001試験で3回のワクチン接種を完了した776例を継続して追跡調査試験（HPV-007試験）に登録し、本剤の長期有効性を評価した。HPV-001及びHPV-007試験を併合解析した組織病変に対する有効性を表-6に示した。4)また、HPV-001/007試験を完了した437例を対象に追跡調査試験（HPV-023試験）を実施し、更なる長期有効性を評価した。その結果、HPV-16/18に起因する6ヵ月持続感染、12ヵ月持続感染及びCIN1＋について、本剤群では新たな発症例は認められなかったが、対照群ではそれぞれ4例、1例及び1例の発症が認められた。現在までに1回目接種後、最長9.4年間（平均追跡期間約8.9年）までの予防効果が持続することが確認されている。
表-6 組織病変に対する有効性（総コホート注1））
| HPV-16/18に起因するエンドポイント | 本剤 | プラセボ | 有効性（％） （95％CI） | ||
| 被験者数 | 発生例数 | 被験者数 | 発生例数 | ||
| CIN2＋ | 481 | 0 | 470 | 9 | 100 （51.3，100） |
免疫原性
抗体価と長期間にわたる感染の予防効果及び子宮頸癌とその前駆病変の予防効果との相関性については現時点では明確ではない。
＜国内臨床成績＞
HPV-032試験において、試験開始時に血清抗体陰性であった被験者の3回目接種1ヵ月後の幾何平均抗体価（GMT）は、抗HPV-16抗体が7975.9EL.U/mL（95％CI：7313.0-8698.8）及び抗HPV-18抗体が4080.9EL.U/mL（95％CI：3740.4-4452.4）であった。また、HPV-063試験（HPV-032試験を完了した752例を対象とした追跡調査試験）において、1回目接種48ヵ月後のGMTは、抗HPV-16抗体が1283.2EL.U/mL（95％CI：1150.1-1431.7）及び抗HPV-18抗体が473.0EL.U/mL（95％CI：416.8-536.8）であり、それぞれ自然感染による抗体価の43.1倍、20.9倍であった。抗体陽性率は48ヵ月目までHPV-16及びHPV-18いずれにおいても100％を維持した。
10〜15歳の女性を対象とした臨床試験（HPV-046試験）において、試験開始時に血清抗体陰性であった被験者の3回目接種1ヵ月後のGMTは、抗HPV-16抗体が19513.8EL.U/mL（95％CI：16837.7-22615.3）及び抗HPV-18抗体が8998.4EL.U/mL（95％CI：7746.7-10452.2）であり、GMTは20〜25歳の日本人女性（HPV-032試験）の2倍以上を示した5)。なお、本試験では有効性の評価は実施されていない。
＜海外臨床成績＞
HPV-008試験において、試験開始時に血清抗体陰性であった被験者の3回目接種1ヵ月後のGMTは、抗HPV-16抗体が9341.5EL.U/mL（95％CI：8760.4-9961.1）及び抗HPV-18抗体が4769.6EL.U/mL（95％CI：4491.2-5065.3）であった。6)
HPV-001、HPV-007及びHPV-023試験において、HPV-16及びHPV-18に対するGMTは1回目の接種から7ヵ月目にピークに達し、以後18ヵ月目からはプラトーに達し9.4年（113ヵ月）まで維持された。また、113ヵ月目時点でHPV-16及びHPV-18のいずれも、GMTは自然感染による抗体価の10倍以上であり、抗体陽性率はそれぞれ100％を維持した。
15〜55歳の女性を対象とした臨床試験（HPV-014試験）において、試験開始時に血清抗体陰性であった被験者では年齢に関係なく、1回目の接種から18ヵ月目のHPV-16及びHPV-18に対するGMTはHPV-001及びHPV-007試験のプラトー期のGMTと同じ範囲にあった。26〜55歳の年齢層では15〜25歳の年齢層に比べGMTがやや低値ではあったが、48ヵ月目の抗体価は、自然感染による抗体価に比べ高く維持された。なお、本試験において有効性の評価は実施されていない。
癌原性HPVは子宮頸癌（扁平上皮癌及び腺癌）の発症に関連しており、HPV-16及びHPV-18がもっとも多い型で、世界的には次いでウイルスの型が近縁のHPV-45及びHPV-31が多い。HPV-16及びHPV-18が子宮頸癌の約70％、HPV-16，18，31及び45を合わせて子宮頸癌の78.5〜80.3％7)8)に関連している。
子宮頸癌及びその前癌病変に進行する危険性は、HPVの持続的な感染により増加すると考えられている。
本剤は、HPV-16型及びHPV-18型の主要カプシドL1たん白質で構成されるウイルス様粒子（VLP）を精製した非感染性の組換えワクチンである。本剤投与によりL1 VLPに対する液性免疫及び細胞性免疫を惹起され有効性を示すことが、動物モデルを用いた試験より示唆されている。
本剤の作用メカニズムとしては、本剤により誘導された血清中抗HPV IgG抗体が子宮頸部粘膜に滲出し、子宮頸癌の主要原因である癌原性HPVの持続的な感染を予防していると考えられている。
接種前
室温に戻してから注射針を取り付けること。
注射針を装着する際には、ルアーロックアダプター部を持たずに適度な力で装着すること。
保存中において、無色澄明な液に白色の細かな沈殿物が認められる場合がある。これは、品質の変化によるものではないので、使用に差し支えないが、誤って凍結させたものは、品質が変化しているおそれがあるので、使用してはならない。
接種時
接種時において、振り混ぜの前後で異物の混入、その他異常を認めたものは使用せず、廃棄すること。
使用前によく振り混ぜること。
接種後、残液がある場合でも残液はすみやかに処分すること。
シリンジ0.5mL
1本［25ゲージの注射針が同梱されている。］
本剤は筋注用です
室温に戻してから注射針を取り付けてください。
シリンジ（注射筒）を取り出し、プランジャー（押子）が緩んでいないか確認します。
万一、緩んでいた場合には、プランジャーを時計回りに回転させてねじ込んでから使用してください。
プランジャーが緩んでいた場合でも、本品の安全性・有効性には問題ありません。
※プレフィルドシリンジ製剤のプランジャーとガスケットの接続は、ねじ込み式のため、取り扱い時に接続が緩む恐れがあります。
接種液を振り混ぜて均一にします。
細かい白色沈殿物と無色透明な上澄み液がみられることがありますが、これは正常な状態です。
接種液を振り混ぜる際に、接種液内に異物の混入などの異常がないか確認してください。
接種前には、必ず接種液を振り混ぜて均一にしてください。
注射針カバーを外します。
注射針キャップを持ち、オレンジ色のシール部分をねじりながら外します。
シリンジのキャップを外します。
シリンジ本体を持ち、最上部にあるキャップを時計と反対回りにねじって外します。
［プランジャーを持たないでください。］
シリンジに注射針をねじりながら取り付けます。
注射針を、時計回りにねじりながらシリンジに固定します。
注射針を過度に締め込むと、針もとの樹脂部破損の恐れがあります。ルアーロックアダプター部を持たずに、適度な力で装着してください。
本剤を筋肉内接種します。
適正な接種を行うために三角筋部を完全に露出させてから接種してください。
シリンジ内の空気を除去する際には可能な限り、薬液を減じないよう注意してください。
本剤は肩峰先端から三横指下の三角筋中央に皮膚面に垂直に筋肉内接種します。静脈内接種または皮下接種しないでください。
三角筋内に針が十分達するよう刺入してください。
※接種が終わったら、シリンジと注射針は医療廃棄物として廃棄してください。
| 1. | Konno R,et al., Int J Gynecol Cancer, 20, 847-855, (2010) »PubMed »DOI |
| 2. | Lehtinen M,et al., Lancet Oncol, 13, 89-99, (2012) »PubMed »DOI |
| 3. | Wheeler CM,et al., Lancet Oncol, 13, 100-110, (2012) »PubMed »DOI |
| 4. | The GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group, Lancet, 374, 1975-1985, (2009) »PubMed »DOI |
| 5. | 神谷齊ほか, 小児科臨床, 62, 2451-2460, (2009) |
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| 7. | Smith JS,et al., Int J Cancer, 121, 621-632, (2007) »PubMed »DOI |
| 8. | Munoz N,et al., Int J Cancer, 111, 278-285, (2004) »PubMed »DOI |
| 改訂履歴 |
2020年10月 改訂 (第13版) |
| 文献請求先 |
グラクソ・スミスクライン株式会社 |
| 業態及び業者名等 |
製造販売元（輸入） |
| [ KEGG | KEGG DRUG | KEGG MEDICUS ] | 2021/4/20 版 |