医薬品情報
| 総称名 | ホストイン |
|---|---|
| 一般名 | ホスフェニトインナトリウム水和物 |
| 欧文一般名 | Fosphenytoin Sodium Hydrate |
| 製剤名 | ホスフェニトインナトリウム注射液 |
| 薬効分類名 | 抗けいれん剤 |
| 薬効分類番号 | 1132 |
| ATCコード | N03AB05 |
| KEGG DRUG |
D07595
ホスフェニトインナトリウム水和物
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2024年2月 改訂（第3版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| ホストイン静注750mg | Fostoin 750mg for Injection | ノーベルファーマ | 1132401A1020 | 6419円／瓶 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
2.1 本剤の成分又はヒダントイン系化合物に対し過敏症の患者
2.2 洞性徐脈、高度の刺激伝導障害のある患者［11.1.7参照］
2.3 タダラフィル（肺高血圧症を適応とする場合）、マシテンタン、エルバスビル、グラゾプレビル、チカグレロル、アルテメテル・ルメファントリン、ダルナビル・コビシスタット、ドラビリン、ルラシドン、リルピビリン、イサブコナゾニウム硫酸塩、ミフェプリストン・ミソプロストール、ニルマトレルビル・リトナビル、リルピビリン・テノホビル アラフェナミド・エムトリシタビン、ビクテグラビル・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド、エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド、ダルナビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド、ソホスブビル・ベルパタスビル、ソホスブビル、レジパスビル・ソホスブビル、ドルテグラビル・リルピビリン、カボテグラビル、レナカパビルナトリウムを投与中の患者［10.1参照］
4. 効能または効果
○てんかん重積状態
○脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制
○フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法
5. 効能または効果に関連する注意
フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法に用いる場合には、フェニトインの経口投与により発作がコントロールされているてんかん患者で、一時的にフェニトインの経口投与が不可能となった場合にのみ投与すること。
6. 用法及び用量
通常、成人又は2歳以上の小児には、以下の用法及び用量にて投与すること。
＜てんかん重積状態＞
初回投与
ホスフェニトインナトリウムとして22.5mg/kgを静脈内投与する。投与速度は3mg/kg/分又は150mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
維持投与
ホスフェニトインナトリウムとして5〜7.5mg/kg/日を1回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
＜脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制＞
初回投与
ホスフェニトインナトリウムとして15〜18mg/kgを静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
維持投与
ホスフェニトインナトリウムとして5〜7.5mg/kg/日を1回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
＜フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法＞
ホスフェニトインナトリウムとして経口フェニトインの1日投与量の1.5倍量を、1日1回又は分割にて静脈内投与する。投与速度は1mg/kg/分又は75mg/分のいずれか低い方を超えないこと。
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 急速に静脈内投与した場合、心停止、一過性の血圧低下、呼吸抑制等の循環・呼吸障害を起こすことがあるので、用法・用量を遵守すること。また、衰弱の著しい患者、高齢者、心疾患、肝障害又は腎障害のある患者等では、通常の投与速度よりも、より緩徐に投与するなど注意すること。［9.1.1-4、9.2、9.3、9.8.1、11.1.7参照］
7.2 維持投与は、初回投与から12〜24時間あけて行うこと。また、本剤を投与しても発作が止まらない場合、他の抗てんかん薬の投与を考慮し、本剤の追加投与はしないこと。血漿蛋白との結合部位においてホスフェニトインとフェニトインの置換が生じることにより、血中非結合型フェニトイン濃度が上昇するおそれがある。
7.3 初回投与、維持投与前には、可能な限り血中フェニトイン濃度を測定し、過量投与とならないよう注意すること。なお、初回投与時に神経症状等が発現した患者では、血中フェニトイン濃度の測定を行うとともに、維持投与速度の減速を考慮すること。［12.参照］
7.4 経口投与が可能になった場合は速やかに経口フェニトイン製剤に切り替えること。国内では、3日間を超えて連用した経験がない。
7.5 本薬（ホスフェニトインナトリウムとして）の分子量はフェニトインナトリウムの約1.5倍である。
7.6 フェニトインを経口投与しているてんかん患者における一時的な代替療法における用法は、フェニトイン経口投与時と同じ用法とすること。
8. 重要な基本的注意
8.1 投与に際しては、心電図、血圧、呼吸機能等のバイタルサインのモニタリングを実施するなど、慎重に患者の状態を観察すること。また、意識障害、血圧低下、心抑制、呼吸障害があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。［11.1.7参照］
8.4 本剤投与中の患者には自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがある。
8.5 長期投与例で、小脳萎縮があらわれることがあり、持続したフェニトインの血中濃度上昇との関連が示唆されているので、小脳症状（眼振、構音障害、運動失調等）に注意し、定期的に検査を行うこと。［11.1.10参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 虚弱者
9.1.2 低血圧のある患者
9.1.3 心疾患のある患者
9.1.4 低アルブミン血症の患者
9.1.5 血液障害のある患者
9.1.6 甲状腺機能低下症の患者
甲状腺機能の異常をきたすおそれがある。
9.1.7 糖尿病の患者
2型糖尿病の患者で、高血糖を起こしたとの報告がある。
9.2 腎機能障害患者
9.3 肝機能障害患者
9.5 妊婦
9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性（母体のてんかん発作頻発を防ぎ、胎児を低酸素状態から守る）が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
(1)妊娠中にフェニトインを投与された患者の中に、口唇裂、口蓋裂、心奇形等を有する児を出産した例が多いとの疫学的調査報告がある。
(2)妊娠中のフェニトイン投与により、児に腫瘍（神経芽細胞腫等）がみられたとの報告がある。
(3)妊娠中のフェニトイン投与により、新生児に出血傾向があらわれることがある。
(4)本薬をラットの交配前から妊娠期間中に投与した場合、胎児の脳及び心血管系等に奇形がみられた。また、周産期の投与では、母動物に分娩の遅延、致死量の低下がみられ、新生児に回避行動の増加傾向がみられた。
(5)妊娠期間中にフェニトインを投与されたラットの新生児においては、行動発達の抑制、自発運動の増加あるいは減少、異常回転運動、迷路学習の抑制等の報告がある。
9.5.2 妊娠中にやむを得ず本剤を投与する場合には、可能な限り単独投与することが望ましい。
(1)妊娠中に他の抗てんかん剤（特にプリミドン）と併用してフェニトイン投与された患者群に、奇形を有する児を出産した例がフェニトイン単独投与群と比較して多いとの疫学的調査報告がある。
(2)妊娠中のフェニトイン投与により、血中葉酸低下が生じるとの報告がある。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。ヒト1)、ラット及びウサギにおいて、乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
2歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
10. 相互作用
相互作用序文
薬物代謝酵素用語
CYP2C9
薬物代謝酵素用語
CYP2C19
薬物代謝酵素用語
CYP3A4
薬物代謝酵素用語
CYP2B6
薬物代謝酵素用語
P糖蛋白
10.1 併用禁忌
| タダラフィル （肺高血圧症を適応とする場合：アドシルカ） マシテンタン （オプスミット） エルバスビル （エレルサ） グラゾプレビル （グラジナ） チカグレロル （ブリリンタ） アルテメテル・ルメファントリン （リアメット配合錠） ダルナビル・コビシスタット （プレジコビックス配合錠） ドラビリン （ピフェルトロ） ルラシドン （ラツーダ） リルピビリン （エジュラント） イサブコナゾニウム硫酸塩 （クレセンバ） ［2.3参照］ | これらの薬剤の代謝が促進され、血中濃度が低下することがある。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素（CYP3A）誘導による。 |
| ミフェプリストン・ミソプロストール （メフィーゴ） ［2.3参照］ | ミフェプリストンの代謝が促進され、血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがあるので、本剤の影響がなくなるまで投与しないこと。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素（CYP3A）誘導による。 |
| ニルマトレルビル・リトナビル （パキロビッド） ［2.3参照］ | ニルマトレルビル及びリトナビルの血中濃度が低下するため、効果が減弱し、耐性が発現する可能性がある。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素（CYP3A）誘導作用による。 |
| リルピビリン・テノホビル アラフェナミド・エムトリシタビン （オデフシィ配合錠） ［2.3参照］ | リルピビリン及びテノホビル アラフェナミドの血中濃度が低下することがある。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素（CYP3A）及びP糖蛋白誘導による。 |
| ビクテグラビルナトリウム・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド （ビクタルビ配合錠） ［2.3参照］ | ビクテグラビル及びテノホビル アラフェナミドの血漿中濃度が低下するため、効果が減弱し、耐性が発現する可能性がある。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素（CYP3A）及びP糖蛋白誘導による。 |
| ダルナビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド （シムツーザ配合錠） ［2.3参照］ | ダルナビル、コビシスタット及びテノホビル アラフェナミドの血中濃度が低下することがある。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素（CYP3A）及びP糖蛋白誘導による。 |
| エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド （ゲンボイヤ配合錠） ［2.3参照］ | エルビテグラビル、コビシスタット及びテノホビル アラフェナミドの血中濃度が低下することがある。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素（CYP3A）及びP糖蛋白誘導による。 |
| ソホスブビル・ベルパタスビル （エプクルーサ配合錠） ［2.3参照］ | ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下することがある。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素（CYP3A）及びP糖蛋白誘導による。 |
| ソホスブビル （ソバルディ） レジパスビル・ソホスブビル （ハーボニー配合錠） ［2.3参照］ | これらの薬剤の血漿中濃度が低下することがある。 | フェニトインのP糖蛋白誘導による。 |
| ドルテグラビル・リルピビリン （ジャルカ配合錠） ［2.3参照］ | ドルテグラビル及びリルピビリンの血中濃度が低下することがある。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素（CYP3A）誘導作用及びUGT1A1誘導作用による。 |
| カボテグラビル （ボカブリア） ［2.3参照］ | カボテグラビルの血漿中濃度が低下し、効果が減弱するおそれがある。 | フェニトインのUGT1A1誘導作用による。 |
| レナカパビルナトリウム （シュンレンカ） ［2.3参照］ | レナカパビルの血漿中濃度が低下するため、レナカパビルの効果が減弱し、レナカパビルに対する耐性が発現する可能性がある。 | フェニトインの強いCYP3A、P-gp及びUGT1A1誘導作用による。 |
10.2 併用注意
| ゾニサミド トピラマート ボリコナゾール スチリペントール | (1)フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。 (2)これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | (1)これらの薬剤が肝代謝を抑制すると考えられている。 (2)フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導によると考えられている。 |
| クロバザム タクロリムス | (1)フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。 (2)これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | (1)機序は不明である。 (2)フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。 |
| ルフィナミド | (1)フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。 (2)これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | (1)、(2)機序は不明である。 |
| カルバマゼピン | (1)フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。 (2)フェニトインの血中濃度が低下することがある（注3）。 (3)カルバマゼピンの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | (1)カルバマゼピンが肝代謝を抑制する。 (2)カルバマゼピンの肝薬物代謝酵素誘導による。 (3)フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。 |
| バルプロ酸 | (1)フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。 (2)フェニトインの血中濃度が低下することがある（注3）。 (3)バルプロ酸の血中濃度が低下することがある（注2）。 (4)バルプロ酸による高アンモニア血症の発現リスクが高まるおそれがある。 | (1)バルプロ酸が肝代謝を抑制する。 (2)バルプロ酸による蛋白結合からの置換により、非結合型フェニトイン濃度が上昇し、肝代謝が促進すると考えられている。 (3)フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。 (4)機序は不明である。 |
| ラモトリギン デフェラシロクス カナグリフロジン ラルテグラビル | これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | フェニトインがこれらの薬剤のグルクロン酸抱合を促進する。 |
| ポサコナゾール | これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | フェニトインのUGT1A4及び／又はP糖蛋白誘導による。 |
| クマリン系抗凝血剤 ワルファリン | (1)フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。 (2)クマリン系抗凝血剤の作用が増強することがある。 (3)クマリン系抗凝血剤の作用が減弱することがある。 通常より頻回に血液凝固時間の測定を行い、クマリン系抗凝血剤の用量を調整すること。 | (1)クマリン系抗凝血剤が肝代謝を抑制する。 (2)フェニトインによる蛋白結合からの置換により、クマリン系抗凝血剤の血中濃度が上昇する。 (3)フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。 |
| アミオダロン アロプリノール イソニアジド エトスクシミド オメプラゾール クロラムフェニコール ジスルフィラム シメチジン ジルチアゼム スルチアム スルファメトキサゾール・トリメトプリム チクロピジン パラアミノサリチル酸 フルコナゾール フルボキサミン ホスフルコナゾール ミコナゾール メチルフェニデート エソメプラゾール セリチニブ | フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。 | これらの薬剤又は代謝物が肝代謝を抑制すると考えられている。 |
| フルオロウラシル系薬剤 テガフール製剤 ドキシフルリジン等 三環系抗うつ剤 イミプラミン等 四環系抗うつ剤 マプロチリン等 トラゾドン | フェニトインの血中濃度が上昇することがある（注1）。 | 機序は不明である。 |
| テオフィリン アミノフィリン | (1)フェニトインの血中濃度が低下することがある（注3）。 (2)テオフィリンの血中濃度が低下することがある（注2）。 | (1)機序は不明である。 (2)フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。 |
| リファンピシン アパルタミド レテルモビル | フェニトインの血中濃度が低下することがある（注3）。 | これらの薬剤の肝薬物代謝酵素誘導による。 |
| ジアゾキシド シスプラチン ビンカアルカロイド ビンクリスチン等 シプロフロキサシン ビガバトリン | フェニトインの血中濃度が低下することがある（注3）。 | 機序は不明である。 |
| イリノテカン | イリノテカンの活性代謝物の血中濃度が低下し、作用が減弱することがあるので、併用を避けることが望ましい。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。 |
| 主にCYP3A4の基質となる薬剤 アゼルニジピン イトラコナゾール イマチニブ オンダンセトロン キニジン クエチアピン ジソピラミド ニフェジピン フェロジピン プラジカンテル ベラパミル等 副腎皮質ホルモン剤 デキサメタゾン等 卵胞ホルモン剤・黄体ホルモン剤 ノルゲストレル・エチニルエストラジオール等 PDE5阻害剤 タダラフィル（勃起不全、前立腺肥大症に伴う排尿障害を適応とする場合：シアリス、ザルティア） シルデナフィル バルデナフィル | これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。 |
| パロキセチン フレカイニド メキシレチン | これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。 |
| CYP3A及びP糖蛋白の基質となる薬剤 アピキサバン リバーロキサバン ミラベグロン レンバチニブ等 | これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素及びP糖蛋白誘導による。 |
| P糖蛋白の基質となる薬剤 グレカプレビル・ピブレンタスビル テノホビル アラフェナミド ニンテダニブ ダビガトラン等 | これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | フェニトインのP糖蛋白誘導による。 |
| シクロスポリン | これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。また、フェニトインが吸収を阻害する。 |
| 甲状腺ホルモン剤 レボチロキシン等 | これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | 機序は不明である。 |
| カスポファンギン | これらの薬剤の血中濃度が低下することがある（注2）。 | フェニトインがカスポファンギンの取り込み輸送過程に影響し、カスポファンギンのクリアランス誘導が起こると考えられている。 |
| ドルテグラビル ドルテグラビル・ラミブジン ドルテグラビル・アバカビル・ラミブジン | ドルテグラビルの血中濃度が低下することがある。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素（CYP3A）及びUGT1A1誘導作用による。 |
| ドキシサイクリン | ドキシサイクリンの血中濃度半減期が短縮することがある。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導による。 |
| アルベンダゾール | アルベンダゾールの活性代謝物の血中濃度が低下し、効果が減弱することがある。 | 機序は不明である。 |
| 非脱分極性筋弛緩剤 ベクロニウム等 | フェニトインを長期前投与した場合、非脱分極性筋弛緩剤の作用が減弱することがある。 | 機序は不明である。 |
| 血糖降下剤 インスリン 経口血糖降下剤 | 血糖降下剤の作用が減弱され、高血糖を起こすことがあるので、血糖の上昇に注意すること。 | フェニトインのインスリン分泌抑制作用による。 |
| アセタゾラミド | クル病、骨軟化症があらわれやすい。 | フェニトインによるビタミンD不活性化促進、アセタゾラミドによる代謝性アシドーシス、腎尿細管障害の影響が考えられている。 |
| アセトアミノフェン | フェニトインの長期連用者は、アセトアミノフェンの代謝物による肝障害を生じやすくなる。 | フェニトインの肝薬物代謝酵素誘導により、アセトアミノフェンから肝毒性を持つN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンへの代謝が促進されると考えられている。 |
| ロルラチニブ | (1)ALT及びASTが上昇するおそれがあるので、併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、肝機能検査を実施する等の十分な観察を行うこと。 (2)ロルラチニブの血中濃度が低下することがある（注2）。 | (1)機序は不明である。 (2)フェニトインの肝薬物代謝酵素（CYP3A）誘導による。 |
| セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | フェニトインの代謝が促進され、血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。 | セイヨウオトギリソウの肝薬物代謝酵素誘導によると考えられている。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒感、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
11.1.2 過敏症症候群（頻度不明）
初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。
11.1.3 SLE様症状（頻度不明）
発熱、紅斑、関節痛、肺炎、白血球減少、血小板減少、抗核抗体陽性等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.1.5 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）
11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）
発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎（肺臓炎）があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
11.1.7 心停止、心室細動、呼吸停止（いずれも頻度不明）
11.1.8 強直発作（頻度不明）
11.1.9 悪性リンパ腫、リンパ節腫脹（いずれも頻度不明）
11.1.10 小脳萎縮（頻度不明）
長期投与例であらわれることがある。［8.5参照］
11.1.11 横紋筋融解症（頻度不明）
筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。
11.1.13 悪性症候群（頻度不明）
発熱、意識障害、筋強剛、不随意運動、発汗、頻脈等があらわれた場合には、本剤の投与中止、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 1〜5％未満 | 頻度不明 | |
| 過敏症 | アレルギー反応 | 蕁麻疹、中毒性皮疹 | |
| 感染症 | 敗血症 | ||
| 血液及びリンパ系 | 白血球増加症 | 貧血、白血球減少症 | |
| 内分泌系 | 尿崩症 | ||
| 代謝及び栄養 | 血糖値上昇 | 低カルシウム血症、アシドーシス | |
| 精神神経系 | 眼振、めまい、ふらつき、傾眠、失調性歩行 | 頭痛、片頭痛、昏睡、落ち着きのなさ、気分不良、浮遊感、倦怠感、睡眠障害、意識レベル低下、振戦、錯乱状態、失神、協調運動異常、反射亢進、頭蓋内圧上昇、動作緩慢、歩行障害、構語障害、反射減弱、多幸感、感覚鈍麻、神経過敏、うつ病、感情不安定、人格障害、運動過多、ニューロパシー、ミオクローヌス、錯感覚、不安、嗅覚錯誤、錐体外路障害、伸展性足底反応 | 脳症、せん妄 |
| 眼 | 複視、弱視 | ||
| 耳 | 耳鳴、難聴 | 聴覚過敏 | |
| 心及び血管系 | 血圧低下 | 心拍数増加、血圧上昇、頻脈、動悸、徐脈、チアノーゼ、不整脈、血管炎 | 心不全、ショック、心房細動、房室ブロック、播種性血管内凝固、心筋梗塞、血栓症 |
| 呼吸器 | 呼吸数増加、呼吸数減少、過換気、咳嗽、しゃっくり | 呼吸不全、無呼吸、肺炎、慢性閉塞性肺疾患 | |
| 胃腸 | 悪心、嘔吐、下痢、腹痛、便秘、味覚異常 | 嚥下障害 | |
| 肝胆道系 | 肝機能異常 | ALT上昇 | AST上昇、γ-GTP上昇、胆汁うっ滞 |
| 皮膚及び皮下組織 | そう痒症 | 水疱、発疹、斑状丘疹状皮疹、皮膚変色、斑状出血、多汗症、口唇炎 | 紅斑性皮疹、紅斑、血管浮腫 |
| 筋骨格系 | 筋痛、関節痛、背部痛、筋力低下、筋痙攣 | CK上昇 | |
| 腎及び尿路 | 尿蛋白陽性 | 乏尿、血尿 | |
| 全身及び投与局所 | 発熱 | 疼痛、浮腫、無力症、胸痛、口渇、注射部位腫脹、注射部位紅斑、注射部位疼痛、注射部位硬結、注射部位内出血、擦過部位腫脹 | 多臓器不全、溢血 |
12. 臨床検査結果に及ぼす影響
本剤投与後2時間は免疫分析法による血中フェニトイン濃度測定を行わないこと。ホスフェニトインとフェニトインの交叉反応性のため、血中フェニトイン濃度を過大評価する可能性がある。［7.3参照］
13. 過量投与
13.1 症状
本剤を過量投与した症例でそう痒症、眼振、傾眠、運動失調、悪心、嘔吐、耳鳴、嗜眠、頻脈、徐脈、心不全、心停止、低血圧、失神、低カルシウム血症、代謝性アシドーシス、死亡が報告されている。また、フェニトインを過量投与した症例では、上記の事象に加えて、構音障害、眼筋麻痺、振戦、過度の緊張亢進、言語障害、昏睡状態、呼吸障害、血管系の抑制が報告されている。
13.2 処置
特異的解毒剤は知られていない。また、フェニトインは血漿蛋白と完全には結合していないので、重症の場合は、血液透析又は血漿交換を考慮すること。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤投与前の注意
14.1.1 本剤は、使用直前に適宜希釈すること。
14.1.2 液に不溶性異物又は微粒子が認められる場合は本剤を使用しないこと。
14.2 薬剤投与時の注意
14.2.1 投与にあたっては、投与速度を適切に調節できる方法で行うこと。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 フェニトイン製剤では、血清免疫グロブリン（IgA、IgG等）の異常があらわれることがある。
15.1.2 フェニトイン製剤では、経腸栄養剤を投与中の患者で、血中フェニトイン濃度が低下したとの報告がある。
15.1.3 5日間を超える投与期間においては、安全性及び有効性の体系的な評価は行われていない。
15.1.4 フェニトインと他の抗てんかん薬（フェノバルビタール、カルバマゼピン）との間に交差過敏症（過敏症症候群を含む皮膚過敏症）を起こしたとの報告がある。
15.1.5 海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43％、プラセボ群：0.24％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1,000人あたり1.9人多いと計算された（95％信頼区間：0.6〜3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算されている。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
健康成人に本剤750mgを25mg/分又は75mg/分の速度で静脈内投与したときの血漿中の未変化体濃度（図1）、総フェニトイン濃度（図2）及び非結合型フェニトイン濃度（図3）の推移（平均±標準偏差）、及びそれぞれの薬物動態パラメータを表1に示す。
図1 血漿中の未変化体濃度
図2 総フェニトイン濃度
図3 非結合型フェニトイン濃度
| 薬物濃度 | 投与速度 | Cmax（μg/mL） | AUCt（μg・h/mL） | tmax（h） | t1/2（h） |
| 未変化体 | 75mg/分 | 161±15 | 50.4±4.9 | 0.17±0.00 | 0.30±0.07 |
| 25mg/分 | 90±15 | 56.1±6.3 | 0.53±0.07 | 0.28±0.04 | |
| 総フェニトイン | 75mg/分 | 13.7±3.5 | 283±33 | 0.33±0.00 | 16.5±1.8 |
| 25mg/分 | 11.8±1.2 | 290±59 | 0.75±0.09 | 15.7±3.9 | |
| 非結合型フェニトイン | 75mg/分 | 1.33±0.24 | 19.8±1.3 | 0.30±0.08 | 16.4±2.2 |
| 25mg/分 | 1.14±0.16 | 19.9±3.8 | 0.53±0.07 | 17.3±3.5 |
健康成人に本剤375mg（10名、平均体重64.5kg）及びフェニトインナトリウム注射液250mg（10名、平均体重63.9kg）を、それぞれ30分かけて静脈内投与したときの薬物動態パラメータを表2に示す5)。
| 薬物濃度 | 投与薬剤 | Cmax（μg/mL） | AUCt（μg・h/mL） | tmax（h） | t1/2（h） |
| 総フェニトイン | 本剤 | 5.97±0.70 | 104±27 | 0.82±0.17 | 12.6±2.9 |
| PHT | 7.60±1.99 | 118±32 | 0.45±0.11 | 16.0±3.8 | |
| 非結合型フェニトイン | 本剤 | 0.46±0.08 | 5.36±1.72 | 0.77±0.16 | 15.9±3.8 |
| PHT | 0.55±0.16 | 6.93±2.45 | 0.43±0.09 | 17.7±5.5 |
16.3 分布
日本人患者における血漿中フェニトインの蛋白結合率は85.7〜88.1％であり、年齢により大きな差異は認められなかった6)。
16.4 代謝
16.5 排泄
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 肝機能障害及び腎機能障害患者の薬物動態（外国人）
16.7 薬物相互作用
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第III相試験（非盲検試験）
＜てんかん重積状態＞
てんかん重積状態の患者26例を対象に、非盲検下で、本剤18又は22.5mg/kgを3mg/kg/分（150mg/分を超えない）の速度で静脈内投与（初回投与）し、必要な場合には1日1〜2回、5又は7.5mg/kgを1mg/kg/分の速度で維持投与した。初回投与日における本剤投与前後、初回投与前後2日間での発作消失又は50％以上の発作回数減少を認めた症例の割合は、それぞれ64.0％（16／25例）及び65.4％（17／26例）であった。主な副作用（10％以上）は、血圧低下5件（19.2％）、眼振、浮動性めまい各4件（15.4％）、尿中蛋白陽性3件（11.5％）であった6)。
＜脳外科手術又は意識障害（頭部外傷等）時のてんかん発作の発現抑制＞
脳外科手術又は頭部外傷の患者21例を対象に、非盲検下で、本剤15又は18mg/kgを1mg/kg/分の速度で静脈内投与（初回投与）し、必要な場合には1日1〜2回、5又は7.5mg/kgを1mg/kg/分の速度で維持投与した。初回投与前後7日間において、14／21例においては投与前後ともにてんかん発作は認められず、6／21例ではてんかん発作の消失又は減少が認められた。また、投与前にてんかん発作が認められなかった1例において、本剤投与後にてんかん発作の発現が認められた。主な副作用（5％以上）は、血圧低下3件（14.3％）、発熱、口渇、ALT増加、肝機能異常各2件（9.5％）であった6)。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
18.1.1 ホスフェニトインは、生体内でアルカリホスファターゼにより活性代謝物（フェニトイン）に加水分解されるプロドラッグである。
18.2 抗けいれん作用
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ホスフェニトインナトリウム水和物
| 一般的名称 | ホスフェニトインナトリウム水和物 |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Fosphenytoin Sodium Hydrate |
| 化学名 | Disodium(2,5-dioxo-4,4-diphenylimidazolidin-1-yl)methyl phosphate heptahydrate |
| 分子式 | C16H13N2Na2O6P・7H2O |
| 分子量 | 532.34（無水物として406.24） |
| 物理化学的性状 | 白色〜微黄色の固体である。水に溶けやすく、エタノール（99.5）に極めて溶けにくい。 |
| KEGG DRUG |
|
22. 包装
10mL［1バイアル］×2
23. 主要文献
- 鈴木喜八郎，他, 周産期医学, 9, 1259-64, (1979)
- Veronese ME,et al., Biochem Biophys Res Commun., 175, 1112-8, (1991) »PubMed
- Bajpai M., Drug Metab Dispos., 24, 1401-3, (1996) »PubMed
- Faucette SR,et al., Drug Metab Dispos., 32, 348-58, (2004) »PubMed
- 社内資料：第I相試験（臨床薬物動態試験）（2011年7月1日承認、申請資料概要2.7.2.2.2）
- 社内資料：第III相試験（安全性、有効性及び薬物動態の検討）（2011年7月1日承認、申請資料概要2.7.2.3.5、2.7.6.2.1）
- 社内資料：漸増投与臨床薬物動態試験（RR744-00086）（2011年7月1日承認、申請資料概要2.7.2.2.2、2.7.2.3.7）
- 社内資料：フェニトイン対照臨床薬物動態試験（RR744-00152）（2011年7月1日承認、申請資料概要2.7.2.2.2、2.7.2.3.7）
- Aweeka F,et al., Am Soc Clin Pharm Ther., 152(PIIK-2), (1989)
- Hussey EK,et al., Pharm Res., S-214(PP1463), (1988)
- Hussey EK,et al., Pharmacotherapy., 195-6(151E,152E), (1989), (ACCP ABSTRACTS)
- Hussey EK,et al., Pharm Res., 7, 1172-6, (1990) »PubMed
- Swinyard EA., J Am Pharm Assoc., 38, 201-4, (1949)
- Swinyard EA,et al., J Pharmacol Exp Ther., 106, 319-30, (1952) »PubMed
- Goodman LS,et al., J Pharmacol Exp Ther., 108, 168-76, (1953) »PubMed
- Rall TW＆Schleifer LS., GOODMAN＆GILMAN's The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th ed., 436-62, (1990), (Pergamon Press.)
- Korey SR., Proc Soc Exp Biol Med., 76, 297-9, (1951) »PubMed
- Esplin DW., J Pharmacol Exp Ther., 120, 301-23, (1957) »PubMed
- Toman JEP., Neurology., 1, 444-60, (1951) »PubMed
- Ensor CR,et al., Proc Soc Exp Biol Med., 100, 133-5, (1959) »PubMed
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
ノーベルファーマ株式会社
カスタマーセンター
〒104-0033
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電話：フリーダイヤル：0120-003-140
製品情報問い合わせ先
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26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
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東京都中央区新川1-17-24