医療用医薬品 : アデムパス

通常，成人にはリオシグアトとして1回1.0mg1日3回経口投与から開始する．2週間継続して収縮期血圧が95mmHg以上で低血圧症状を示さない場合には，2週間間隔で1回用量を0.5mgずつ増量するが，最高用量は1回2.5mg1日3回までとする．収縮期血圧が95mmHg未満でも低血圧症状を示さない場合は，現行の用量を維持するが，低血圧症状を示す場合には，1回用量を0.5mgずつ減量する．

用量調節期に決定した用量を維持する．用量維持期においても，最高用量は1回2.5mg1日3回までとし，低血圧症状を示すなど，忍容性がない場合には，1回用量を0.5mgずつ減量する．

本剤は，主にCYP1A1，CYP2C8，CYP2J2及びCYP3Aにより代謝される．本剤はP-gp/BCRPの基質であるため，これらの阻害薬もしくは誘導薬により血漿中濃度が影響を受ける可能性がある．また，本剤及び主代謝物M-1はCYP1A1阻害作用がある（in vitro）．

CYP1A1

CYP2C8

CYP2J2

CYP3A

P-gp

BCRP

硝酸剤及びNO供与剤 ニトログリセリン，亜硝酸アミル，硝酸イソソルビド，ニコランジル等	本剤単回投与後にニトログリセリンを舌下投与したときに，プラセボ投与に比べて有意な収縮期血圧の低下が認められているので，併用しないこと．［「薬物動態」の項参照］	細胞内cGMP濃度が増加し，降圧作用を増強する．
PDE5阻害剤 シルデナフィルクエン酸塩 バイアグラ レバチオ タダラフィル シアリス アドシルカ ザルティア バルデナフィル塩酸塩水和物 レビトラ	症候性低血圧を起こすことがあるので，これら薬剤と併用しないこと．［「薬物動態」の項参照］	細胞内cGMP濃度が増加し，全身血圧に相加的な影響を及ぼすおそれがある．
アゾール系抗真菌剤 イトラコナゾール イトリゾール ボリコナゾール ブイフェンド HIVプロテアーゼ阻害剤 リトナビル ノービア ロピナビル・リトナビル カレトラ インジナビル クリキシバン アタザナビル レイアタッツ サキナビル インビラーゼ オムビタスビル・パリタプレビル・リトナビル ヴィキラックス	ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用により本剤のAUCが150％増加し，Cmaxは46％上昇した．また，消失半減期が延長し，クリアランスも低下した． これら薬剤と併用しないこと．［「薬物動態」の項参照］	複数のCYP分子種（CYP1A1，CYP3A等）及びP-gp/BCRP阻害により本剤のクリアランスが低下する．

CYP1A1阻害剤 エルロチニブ，ゲフィチニブ	本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので，強いCYP1A1阻害薬との併用には注意すること．	CYP1A1阻害により本剤のクリアランスが低下する．
CYP1A1で代謝される薬剤 イストラデフィリン，グラニセトロン，エルロチニブ	これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので，併用には注意すること．	本剤及びM-1のCYP1A1阻害によりこれら薬剤のクリアランスが低下する．
シクロスポリン	本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので，強いP-gp/BCRP阻害薬との併用には注意すること．	P-gp/BCRP阻害により本剤のクリアランスが低下する．
制酸剤 水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム合剤等	水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム合剤との併用により本剤のAUCが34％減少し，Cmaxは56％低下した． 制酸剤は本剤投与後1時間以上経過してから服用させること．［「薬物動態」の項参照］	消化管内pHの上昇により本剤のバイオアベイラビリティが低下する．
CYP3A阻害剤 クラリスロマイシン，エリスロマイシン，ネルフィナビル等	本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので，強いCYP3A阻害薬との併用には注意すること．	CYP3A阻害により本剤のクリアランスが低下する．
ボセンタン	ボセンタンを併用した肺動脈性肺高血圧症患者において，本剤のAUCが27％減少した．［「薬物動態」の項参照］	CYP3Aの誘導により本剤のクリアランスが上昇する．
CYP3A誘導薬 フェニトイン，カルバマゼピン，フェノバルビタール，セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort，セント・ジョーンズ・ワート）含有食品等	強いCYP3A誘導薬との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある．	CYP3A誘導により本剤のクリアランスが上昇する．

国際共同第III相試験2試験［慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験及び肺動脈性肺高血圧症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験］において，本剤が投与された490例（日本人30例を含む）中304例（62.0％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた．主な副作用は頭痛93例（19.0％），消化不良72例（14.7％），浮動性めまい65例（13.3％），低血圧43例（8.8％）等であった．（承認時）

副作用の発現頻度は上記2試験に基づく．それ以外で報告されている副作用は頻度不明とした．

重大な副作用

	10％以上	1〜10％未満	1％未満	頻度不明
精神神経系	頭痛，浮動性めまい
感覚器		鼻閉	鼻出血
消化器	消化不良	悪心，胃・腹部痛，下痢，嘔吐，胃食道逆流，便秘，嚥下障害，胃炎，腹部膨満		胃腸炎
循環器		低血圧，動悸，潮紅，失神
呼吸器		呼吸困難
血液		貧血
その他		末梢性浮腫，疲労，顔面浮腫

過度の血圧低下等が起こる可能性がある．

過量投与時は，症状に応じて適切な処置を行うこと．過度の血圧低下の場合は，昇圧剤投与等の支持療法を必要に応じて行う．なお，蛋白結合率が高いので，血液透析による除去は期待できない．

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること．［PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている．］

日本人健康成人男性27例に本剤0.5，1.0及び2.5mgを空腹時単回経口投与したとき，本剤は速やかに吸収され，血漿中リオシグアト濃度は投与1〜1.5時間後にピークに達し，Cmax及びAUCは用量に応じて増加した⁴⁾．

日本人健康成人に本剤0.5，1.0及び2.5mgを空腹時単回投与した際の血漿中リオシグアト濃度推移（幾何平均値／幾何標準偏差）

日本人健康成人に本剤0.5，1.0及び2.5mgを空腹時単回投与した際のリオシグアトの薬物動態学的パラメータ（幾何平均値／幾何CV％）

投与量	Cmax（μg/L）	tmax※（h）	AUC（μg・h/L）	t1/2（h）
0.5mg	22.9/31.5	1.0（0.5-1.5）	106/56.4	4.15/46.1
1.0mg	49.7/23.6	1.0（0.5-1.5）	272/101	6.33/86.4
2.5mg	126/17.1	1.5（0.75-4.0）	824/70.9	7.59/47.2

※：中央値（範囲）

日本人健康成人男性15例に本剤1.0及び1.5mgを1日3回7日間反復投与したとき，血漿中リオシグアト濃度は，投与開始7日後までに定常状態に達した．定常状態におけるCmaxは初回投与に比べて1.18〜1.25倍増加したが，AUCはほとんど変動しなかった⁵⁾．

日本人健康成人に本剤1.0及び1.5mgを1日3回7日間反復投与した際の定常状態における血漿中リオシグアト濃度推移（幾何平均値／幾何標準偏差）

日本人健康成人に本剤1.0及び1.5mgを1日3回7日間反復投与した際の定常状態におけるリオシグアトの薬物動態学的パラメータ（幾何平均値／幾何CV％）

投与量	Cmax（μg/L）	tmax※（h）	AUC（0-7）（μg・h/L）	t1/2（h）
1.0mg 1日3回	59.9/35.8	1.50（0.5-4.0）	325/40.3	9.69/28.7
1.5mg 1日3回	101/27.6	1.50（0.5-4.0）	516/29.3	9.17/25.7

※：中央値（範囲）

健康成人6例を対象としたプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験により本剤2.5mg又はプラセボ投与8及び24時間後の各時点でニトログリセリン0.4mgを舌下投与したときの薬力学的相互作用を検討した．相加的な血管拡張作用がみられ，本剤投与8時間後のニトログリセリン舌下投与時でも，プラセボ投与よりも有意な収縮期血圧の低下が認められた¹⁰⁾．

シルデナフィルクエン酸塩20mg1日3回投与により安定している肺動脈性肺高血圧症患者7例を対象として，本剤0.5mgをシルデナフィルクエン酸塩20mg投与3時間後，さらに1.0mgを2時間後に単回投与したときの肺及び全身血行動態に及ぼす影響を検討した．本剤をシルデナフィルクエン酸塩に上乗せ投与したところ，血行動態に相加的な影響が認められた¹¹⁾．

健康成人16例を対象としたクロスオーバー試験により本剤0.5mgを単独又はケトコナゾール400mgを1日1回4日間投与後に併用して食後単回投与した．ケトコナゾール併用により本剤のCmaxが46％上昇し，AUCが約150％増加した．なお，代謝物M-1のCmaxは49％低下し，AUCは24％減少した¹²⁾．

健康成人12例を対象としたクロスオーバー試験により本剤2.5mgを単独又は水酸化アルミニウムゲル／水酸化マグネシウム合剤10mLと併用して，それぞれ空腹時単回投与した．制酸剤との併用により本剤のCmaxが56％低下し，AUCは34％減少した．なお，消失半減期が5.9時間から8.6時間に延長した¹³⁾．

肺動脈性肺高血圧症患者における母集団薬物動態解析の結果では，ボセンタンを非併用の患者に比べ併用した患者では，本剤の定常状態におけるAUCが27％低かった¹⁴⁾．

健康成人12例を対象としたクロスオーバー試験により本剤2.5mgを単独で又はオメプラゾール40mgを1日1回4日間投与後に空腹時単回投与した．オメプラゾール併用による本剤のCmax及びAUCの低下はそれぞれ35％及び26％であった¹⁵⁾．

健康成人14例を対象としたクロスオーバー試験により本剤1.0mgを単独又はクラリスロマイシン500mgを1日2回4日間投与後に併用して食後単回投与した．クラリスロマイシン併用により本剤のCmaxが4％上昇し，AUCが41％増加した¹⁶⁾．

アセチルサリチル酸，ミダゾラム又はワルファリンとの併用において，臨床的に意味のある相互作用はみられなかった．

肺動脈血栓内膜摘除術不適応又は本手術後に残存・再発した慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者261例（日本人16例を含む）を対象とした比較試験において，本剤（用量調節法：被験者の血圧，忍容性等に応じて1.0〜2.5mgを1日3回8週間投与し，8週時点の用量をさらに8週間投与）又はプラセボを16週間投与した．その結果，有効性主要評価項目である6分間歩行距離のベースラインからの変化は，プラセボ投与群と比べ本剤投与群において有意に大きかった（p＜0.0001，層別Wilcoxon検定）．さらに，副次的評価項目［肺血管抵抗，ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP），WHO機能分類］においても，本剤投与群ではプラセボ投与群に比べて有意な改善効果を示し，6分間歩行距離と一貫した結果であった¹⁷⁾．

有効性評価項目の投与開始前から16週後の変化

	評価項目（単位）		本剤投与群［症例数］	プラセボ投与群［症例数］
主要評価項目
	6分間歩行距離（m） 平均値±SD		38.9±79.3［173］	−5.5±84.3［88］
	投与群間の比較：45.69（24.74〜66.63）注1）　p＜0.0001注2）
主な副次的評価項目
	肺血管抵抗（dynes・sec・cm−5） 平均値±SD		−225.7±247.5［151］	23.1±273.5［82］
	投与群間の比較：−246.43（−303.33〜−189.53）注1）　p＜0.0001注2）
	NT-proBNP（pg/mL） 平均値±SD		−290.7±1716.9［150］	76.4±1446.6［73］
	投与群間の比較：−443.99（−842.95〜−45.03）注1）　p＜0.0001注2）
	WHO機能分類注3）症例数（％）	改善	57（32.9％）	13（14.9％）
		不変	107（61.8％）	68（78.2％）
		悪化	9（5.2％）	6（6.9％）
	投与群間の比較：p＝0.0026注2）

SD：標準偏差注1）：ベースライン値を共変量，投与群及び国／地域を主効果とした共分散分析より推定した最小二乗平均値の差（本剤投与群−プラセボ投与群）とその95％信頼区間注2）：国／地域を層とした層別Wilcoxon検定
主要評価項目が有意水準両側5％で有意であった場合，副次的評価項目について表に示した項目の順に逐次的な検定を実施した．注3）：WHO機能分類のクラスが1段階以上改善した場合を「改善」，変化しなかった場合を「不変」，1段階以上悪化した場合を「悪化」と分類した．投与群間の比較のための検定には，クラスの変化量（治験終了時のクラス−開始時のクラス）を用いた．

日本人部分集団は少数例（本剤投与群：11例，プラセボ投与群：5例）であり，ばらつきが大きく，主要評価項目である6分間歩行距離のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は，本剤投与群で31.9±148.6m（中央値：64.0m），プラセボ投与群で36.0±36.4m（中央値：14.0m）であった．しかしながら，主な副次的評価項目である肺血管抵抗の変化量は，本剤投与群で−129.6±122.5（dynes・sec・cm−5），プラセボ投与群では15.7±120.8（dynes・sec・cm−5）であり，全体集団と同様に血行動態改善効果が認められた¹⁷⁾．

プラセボ対照二重盲検比較試験に参加した慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者237例を対象に，本剤0.5〜2.5mg1日3回の用量で適宜漸増する長期継続投与試験を実施した．237例（日本人14例を含む）を対象とした中間解析の結果，6分間歩行距離のベースラインからの平均変化量は，6ヵ月後（218例）で56.5m，9ヵ月後（215例）で49.7m，12ヵ月後（172例）で51.3m，18ヵ月後（114例）で51.1mであった．プラセボ対照二重盲検比較試験で認められた本剤投与による6分間歩行距離の改善は，長期継続投与においても維持されていることが示された．日本人部分集団（14例）においては，6分間歩行距離のベースラインからの平均変化量は，6ヵ月後（11例）で86.3m，9ヵ月後（12例）で80.9m，12ヵ月後（12例）で62.9m，18ヵ月後（9例）で89.6mであった¹⁸⁾．

肺動脈性肺高血圧症患者443例（日本人26例を含む）を対象とした比較試験において，本剤［用量調節法1（用量調節群）：被験者の血圧，忍容性等に応じて1.0〜2.5mgを1日3回8週間投与し，8週時点の用量をさらに4週間投与，用量調節法2（1.5mg群，探索的用量群〔63例〕）：被験者の血圧，忍容性等に応じて最大1.5mgまでを1日3回8週間投与し，8週時点の用量をさらに4週間投与］又はプラセボを12週間投与した．その結果，有効性主要評価項目である6分間歩行距離のベースラインからの変化は，プラセボ投与群と比べ用量調節群において有意に大きかった（p＜0.0001，層別Wilcoxon検定）．さらに，副次的評価項目［肺血管抵抗，NT-proBNP，WHO機能分類］においても，用量調節群ではプラセボ投与群に比べて有意な改善効果を示し，6分間歩行距離と一貫した結果であった¹⁹⁾．

有効性評価項目の投与開始前から12週後の変化

	評価項目（単位）		用量調節群［症例数］	プラセボ投与群［症例数］
主要評価項目
	6分間歩行距離（m） 平均値±SD		29.6±65.8［254］	−5.6±85.5［126］
	投与群間の比較：35.78（20.06〜51.51）注1）　p＜0.0001注2）
主な副次的評価項目
	肺血管抵抗（dynes・sec・cm−5） 平均値±SD		−223.3±260.1［232］	−8.9±316.6［107］
	投与群間の比較：−225.72（−281.37〜−170.08）注1）　p＜0.0001注2）
	NT-proBNP（pg/mL） 平均値±SD		−197.9±1721.3［228］	232.4±1011.1［106］
	投与群間の比較：−431.81（−781.52〜−82.10）注1）　p＜0.0001注2）
	WHO機能分類注3）症例数（％）	改善	53（20.9％）	18（14.4％）
		不変	192（75.6％）	89（71.2％）
		悪化	9（3.5％）	18（14.4％）
	投与群間の比較：p＝0.0033注2）

SD：標準偏差注1）：ベースライン値を共変量，投与群，割り付け時の層別因子（PAH治療薬の併用の有無）及び国／地域を主効果とした共分散分析より推定した最小二乗平均値の差（用量調節群−プラセボ投与群）とその95％信頼区間注2）：割り付け時の層別因子及び国／地域を層とした層別Wilcoxon検定
主要評価項目が有意水準両側5％で有意であった場合，副次的評価項目について表に示した項目の順に逐次的な検定を実施した．注3）：WHO機能分類のクラスが1段階以上改善した場合を「改善」，変化しなかった場合を「不変」，1段階以上悪化した場合を「悪化」と分類した．投与群間の比較のための検定には，クラスの変化量（治験終了時のクラス−開始時のクラス）を用いた．

日本人部分集団は少数例（用量調節群：16例，プラセボ投与群：7例，1.5mg群：3例）であり，ばらつきが大きく，主要評価項目である6分間歩行距離のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は，用量調節群で21.4±35.7m（中央値：23.0m），プラセボ投与群で40.1±49.4m（中央値：32.0m）であり，明らかな差は認められなかった．しかしながら，主な副次的評価項目である肺血管抵抗の変化量は，用量調節群で−160.6±161.7（dynes・sec・cm−5），プラセボ投与群では−73.9±163.1（dynes・sec・cm−5）であり，全体集団と同様に，本剤投与による血行動態改善効果が認められた¹⁹⁾．

プラセボ対照二重盲検比較試験に参加した肺動脈性肺高血圧症患者396例を対象に，本剤0.5〜2.5mg1日3回の用量で適宜漸増する長期継続投与試験を実施した．396例（日本人21例を含む）を対象とした中間解析の結果，6分間歩行距離のベースラインからの平均変化量は，6ヵ月後（366例）で52.8m，9ヵ月後（354例）で52.2m，12ヵ月後（327例）で51.4m，18ヵ月後（245例）で49.6mであった．プラセボ対照二重盲検比較試験で認められた本剤投与による6分間歩行距離の改善は，長期継続投与においても維持されていることが示された．日本人部分集団（21例）においては，6分間歩行距離のベースラインからの平均変化量は，6ヵ月後（18例）で60.8m，9ヵ月後（18例）で57.3m，12ヵ月後（18例）で50.2m，18ヵ月後（10例）で69.7mであった²⁰⁾．

PTP包装

PTP包装

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