医薬品情報
| 総称名 | ミダフレッサ |
|---|---|
| 一般名 | ミダゾラム |
| 欧文一般名 | Midazolam |
| 製剤名 | ミダゾラム注射液 |
| 薬効分類名 | 抗けいれん剤 |
| 薬効分類番号 | 1139 |
| KEGG DRUG |
D00550
ミダゾラム
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2021年9月 改訂（用法変更、用量変更）（第1版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| ミダフレッサ静注0.1％ | MIDAFRESA Injection 0.1％ | アルフレッサファーマ | 1139401A1020 | 3184円／瓶 | 向精神薬（第三種向精神薬）, 習慣性医薬品注1）, 処方箋医薬品注2） |
1. 警告
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 急性閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある。］
2.3 重症筋無力症のある患者［重症筋無力症の症状を悪化させるおそれがある。］
2.4 HIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビルを含有する製剤、ネルフィナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビルを含有する製剤）、エファビレンツ及びコビシスタットを含有する製剤を投与中の患者［10.1参照］
2.5 ショックの患者、昏睡の患者、バイタルサインの抑制がみられる急性アルコール中毒の患者［呼吸抑制や血圧低下等の症状を悪化させるおそれがある。］
4. 効能または効果
てんかん重積状態
6. 用法及び用量
＜静脈内投与＞
通常、修正在胎45週以上（在胎週数＋出生後週数）の小児及び成人には、ミダゾラムとして0.15mg/kgを静脈内投与し、必要に応じて1回につき0.1〜0.3mg/kgの範囲で追加投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。ただし、初回投与と追加投与の総量として0.6mg/kgを超えないこと。投与速度は1mg/分を目安とすること。
＜持続静脈内投与＞
通常、修正在胎45週以上（在胎週数＋出生後週数）の小児及び成人には、ミダゾラムとして0.1mg/kg/時より持続静脈内投与を開始し、必要に応じて0.05〜0.1mg/kg/時ずつ増量するが、患者の状態に応じて適宜増減する。最大投与量は0.4mg/kg/時までとすること。
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 本剤の静脈内投与及び持続静脈内投与については、診療ガイドライン等を参考に患者の状態に応じて適切な投与方法を選択すること。
7.2 ミダゾラムに対する反応は個人差があり、患者の年齢、体重、感受性、全身状態及び併用薬等を考慮して、投与量（初回量、追加量）及び投与速度を決定すること。［9.1.1-9.1.7、9.2、9.3、9.5、9.6、9.7.1-9.7.3、9.8、10.2参照］
7.3 投与量の急激な減少又は中止によりてんかん重積状態があらわれることがあるので、持続静脈内投与を終了する場合には0.05〜0.1mg/kg/時を目安として緩徐に減量すること。
8. 重要な基本的注意
8.1 無呼吸、呼吸抑制、舌根沈下、血圧低下等があらわれることがあるので、本剤投与中は、パルスオキシメーターや血圧計等を用いて、患者の呼吸及び循環動態を継続的に観察すること。［1.1、11.1.1参照］
8.2 本剤投与前に酸素吸入器、吸引器具、挿管器具等の人工呼吸のできる器具及び昇圧剤等の救急蘇生剤を手もとに準備しておくこと。［1.1参照］
8.3 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転、危険を伴う機械の操作等に従事させないよう注意すること。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 高度重症患者、呼吸予備力の制限されている患者
無呼吸、心停止が起こりやすい。［7.2参照］
9.1.2 衰弱患者
患者の状態を観察しながら少量から投与を開始するなど、慎重に投与すること。作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。［7.2参照］
9.1.3 脳に器質的障害のある患者
作用が強くあらわれるおそれがある。［7.2参照］
9.1.4 重症心不全等の心疾患のある患者
9.1.5 重症の水分又は電解質障害のある急性期患者
十分な補液・輸液が行われるまで本剤の投与を行わないこと。脱水等により体液が不足している患者では、本剤の投与により血圧低下を来しやすい。［7.2参照］
9.1.6 アルコール又は薬物乱用の既往のある患者［7.2参照］
9.1.7 睡眠時無呼吸症候群の患者
呼吸症状が悪化するおそれがある。［7.2参照］
9.2 腎機能障害患者
9.3 肝機能障害患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中の投与に関し、次のような報告がある。［7.2、16.3.2参照］
・妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤の投与を受け、出生した新生児に口唇裂（口蓋裂を伴うものを含む）等が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。
・妊娠末期の妊婦へ投与又は分娩中の患者に高用量を投与したとき、胎児に心拍数の不整、新生児に低血圧、哺乳困難、低体温、呼吸抑制があらわれたとの報告がある。なお、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されており、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。
・分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。
9.6 授乳婦
9.7 小児等
9.7.2 幼児では小児より、小児では成人より高用量を必要とすることがあり、より頻繁な観察が必要である。成人に比べて幼児及び小児における本剤の血中消失半減期は同等又は短いことが報告されている。［7.2、16.1.2参照］
9.7.3 低出生体重児及び新生児では小児よりも投与量を減量する必要がある。低出生体重児及び新生児は各臓器機能が未発達であり、血中の消失時間が長く、また、本剤の呼吸器系への作用に対しても脆弱である。［7.2、16.1.2参照］
9.7.4 6ヵ月未満の小児では、呼吸数、酸素飽和度を慎重に観察すること。特に気道閉塞や低換気を発現しやすい。
9.7.5 小児等において、激越、不随意運動（強直性／間代性痙攣、筋振戦を含む）、運動亢進、敵意、激しい怒り、攻撃性、発作性興奮、暴行等の逆説反応が起こりやすいとの報告がある。
9.8 高齢者
10. 相互作用
相互作用序文
本剤は、主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝される。［16.4参照］
薬物代謝酵素用語
CYP3A4
10.1 併用禁忌
| HIVプロテアーゼ阻害剤 リトナビルを含有する製剤 （ノービア、カレトラ） ネルフィナビル （ビラセプト） アタザナビル （レイアタッツ） ホスアンプレナビル （レクシヴァ） ダルナビルを含有する製剤 （プリジスタ、プリジスタナイーブ、プレジコビックス） エファビレンツ （ストックリン） コビシスタットを含有する製剤 （スタリビルド、ゲンボイヤ、プレジコビックス） ［2.4参照］ | 過度の鎮静や呼吸抑制を起こすおそれがある。 | これらの薬剤によるCYP3A4に対する競合的阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇することが考えられている。 |
10.2 併用注意
| 中枢神経抑制剤 フェノチアジン誘導体 バルビツール酸誘導体 麻薬性鎮痛剤等 モノアミン酸化酵素阻害剤 アルコール（飲酒） ［7.2参照］ | 鎮静・麻酔作用が増強されたり、呼吸数、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧及び心拍出量が低下するおそれがある。 | これらの薬剤との併用により、相加的に中枢神経抑制作用（鎮静・麻酔作用、呼吸及び循環動態への作用）を増強する可能性がある。 |
| 主にCYP3A4で代謝される薬剤 カルバマゼピン クロバザム トピラマート等 | 本剤又はこれらの薬剤の作用が増強されるおそれがある。 | これらの薬剤との併用により、代謝が競合的に阻害され、本剤及びこれらの薬剤の血中濃度が上昇することが考えられている。 |
| CYP3A4を阻害する薬剤 カルシウム拮抗剤 ベラパミル塩酸塩 ジルチアゼム塩酸塩 アゾール系抗真菌剤 ケトコナゾール フルコナゾール イトラコナゾール等 シメチジン エリスロマイシン クラリスロマイシン キヌプリスチン・ダルホプリスチン等 | 中枢神経抑制作用が増強されるおそれがある。 | これらの薬剤によるCYP3A4に対する競合的阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。 |
| 抗悪性腫瘍剤 ビノレルビン酒石酸塩 パクリタキセル等 | 骨髄抑制等の副作用が増強するおそれがある。 | 本剤がチトクロームP450を阻害し、これらの薬剤の代謝を阻害し血中濃度が上昇することが考えられている。 |
| プロポフォール | 麻酔・鎮静作用が増強されたり、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧及び心拍出量が低下することがある。 | 相互に作用（麻酔・鎮静作用、血圧低下作用）を増強させる。また、CYP3A4に対する競合的阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。 |
| CYP3A4を誘導する薬剤 リファンピシン カルバマゼピン フェニトイン フェノバルビタール エンザルタミド ダブラフェニブ ミトタン アメナメビル ロルラチニブ等 | 本剤の作用を減弱させることがある。 | CYP3A4が誘導され、本剤の代謝が促進される。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.2 心停止（頻度不明）
11.1.3 心室頻拍、心室性頻脈（いずれも頻度不明）
心疾患患者において心室頻拍、心室性頻脈があらわれることがあるので、投与中には循環動態の変化に十分注意すること。［9.1.4参照］
11.1.4 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
11.1.5 悪性症候群（Syndrome malin）（頻度不明）
無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともにダントロレンナトリウムの投与等適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。
なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行することがある。
なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行することがある。
11.1.6 依存性（頻度不明）
連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。連用中における投与量の急激な減少ないし中止により、痙攣発作、せん妄、振戦、不眠、不安、幻覚、妄想、不随意運動等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 1〜5％未満 | 頻度不明 | |
| 呼吸器 | − | − | しゃっくり、咳、喀痰 |
| 循環器 | 血圧低下 | − | 不整脈、血圧上昇、頻脈、徐脈、血圧変動、心房細動 |
| 精神神経系 | − | − | 覚醒遅延、悪夢、めまい、頭痛、不穏、興奮、ふるえ、視覚異常、せん妄、不随意運動、傾眠 |
| 消化器 | − | 便秘 | 悪心、嘔吐、嘔気 |
| 肝臓 | − | AST上昇 | ALT上昇、γ-GTP上昇、総ビリルビン上昇、ALT低下、LDH上昇、Al-P上昇 |
| 過敏症 | − | 発疹 | 紅斑、蕁麻疹、そう痒感 |
| その他 | − | 発熱、CRP上昇 | 体動、発汗、顔面浮腫、体温低下、白血球数上昇、CK上昇 |
13. 過量投与
13.1 症状
本剤の過量投与にみられる主な症状は、過鎮静、傾眠、錯乱、昏睡、呼吸抑制、循環抑制等である。
13.2 処置
本剤の過量投与が明白又は疑われた場合の処置としてフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与する場合には、使用前にフルマゼニルの使用上の注意を必ず読むこと。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
本剤は原則希釈せずに使用する。
なお、本剤は酸性溶液で安定であるが、pHが高くなると沈殿や白濁を生ずることがあるので、アルカリ性注射液との配合は避けること。
なお、本剤は酸性溶液で安定であるが、pHが高くなると沈殿や白濁を生ずることがあるので、アルカリ性注射液との配合は避けること。
14.2 薬剤投与時の注意
14.2.1 動脈内に注射した場合、末梢の壊死を起こすおそれがあるので動脈内には絶対に注射しないこと。
14.2.2 急速に静脈内に注射した場合、あるいは細い静脈内に注射した場合には血栓性静脈炎を起こすおそれがあるので、なるべく太い静脈を選んで投与すること。
14.2.3 静脈内に注射した場合、ときに血管痛、静脈炎があらわれることがある。
14.2.4 血管外へ漏出した場合には、投与部位に疼痛、発赤、腫脹等があらわれることがあるので、注入時には十分注意すること。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニルを投与された患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静・抗痙攣作用が変化、遅延するおそれがある。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 小児患者（けいれん性てんかん重積状態）
けいれん性てんかん重積状態の小児患者にミダゾラムを静脈内投与（累積投与量：0.145〜0.600mg/kg）したとき、投与30分後の血漿中ミダゾラム濃度は21.6〜987.5ng/mLであった（0.5〜13.3歳の14例での最小値〜最大値）。また、ミダゾラムを静脈内投与（累積投与量：0.150〜0.300mg/kg）したときの血漿中ミダゾラムの消失半減期（t1/2）は0.999時間（1.1〜13.3歳の7例での平均値）であった。静脈内投与後に持続静脈内投与（投与量：0.100〜0.400mg/kg/時）した場合、ミダゾラムの血漿中濃度は投与開始後12時間までに定常状態に達し、全身クリアランス（CL）は7.05〜33.5mL/分/kg（0.8〜13.7歳の7例での最小値〜最大値）であった1)。
16.1.2 小児及び新生児患者
16.1.3 健康被験者
16.3 分布
16.3.1 血漿中蛋白結合率
健康成人及び健康高齢者において、ミダゾラムの血漿蛋白結合率は約96％であり、年齢や性別で大きな違いはみられなかった8)（外国人データ）。
16.3.2 胎児への移行性
16.3.3 乳汁移行性
16.4 代謝
16.5 排泄
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 心機能障害患者
16.6.2 腎機能障害患者
16.6.3 肝機能障害患者
16.6.4 高齢者
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 小児を対象とした国内臨床試験
ジアゼパム静脈内投与が無効であったけいれん性てんかん重積状態の小児患者（0.5〜13.7歳）に、本剤0.15mg/kg（より慎重な投与が必要な場合には0.1mg/kg）を静脈内投与し、発作が軽減又は無効と判定された場合は発作が消失するまで又は累積0.6mg/kgに達するまで、1回あたり0.1〜0.3mg/kgを追加静脈内投与したとき、34例中30例（88.2％）で発作が消失した。静脈内投与に引き続き、本剤0.1〜0.4mg/kg/時（0.1mg/kg/時で投与開始し、24時間以内に発作が再発した又は発作が消失しない場合は0.05〜0.1mg/kg/時ずつ最大0.4mg/kg/時まで増量）を最終投与量での投与開始時点から24時間まで持続静脈内投与したとき、最終的に発作消失で持続静脈内投与を終了した症例は、12例中8例（66.7％）であった。
副作用発現頻度は8.6％（3／35例）であり、副作用は、発熱、呼吸抑制、発疹及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加が各1例（2.9％）であった16)。
副作用発現頻度は8.6％（3／35例）であり、副作用は、発熱、呼吸抑制、発疹及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加が各1例（2.9％）であった16)。
17.1.2 成人を対象とした国内臨床試験
15歳以上の患者を対象とした臨床試験において、けいれん性てんかん重積状態の患者（18.0〜89.0歳）に、本剤0.15mg/kg（より慎重な投与が必要な場合には0.1mg/kg）を静脈内投与し、発作が消失せずと判定された場合は発作が消失するまで又は累積0.6mg/kgに達するまで、1回あたり0.1〜0.3mg/kgを追加静脈内投与したとき、21例全例で発作が消失した。静脈内投与に引き続き、本剤0.1〜0.4mg/kg/時（0.1mg/kg/時で投与開始し、24時間以内に発作が再発した又は発作が消失しない場合は0.05〜0.1mg/kg/時ずつ最大0.4mg/kg/時まで増量）を最終投与量での投与開始時点から24時間まで持続静脈内投与したとき、最終的に発作消失で持続静脈内投与を終了した症例は、3例中1例（33.3％）であった。
副作用発現頻度は28.6％（6／21例）であり、主な副作用は、血圧低下4例（19.0％）、便秘、呼吸抑制が各2例（9.5％）であった17)。
副作用発現頻度は28.6％（6／21例）であり、主な副作用は、血圧低下4例（19.0％）、便秘、呼吸抑制が各2例（9.5％）であった17)。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
18.2 抗けいれん作用
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ミダゾラム
| 一般的名称 | ミダゾラム |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Midazolam |
| 化学名 | 8-Chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine |
| 分子式 | C18H13ClFN3 |
| 分子量 | 325.77 |
| 物理化学的性状 | 白色〜帯微黄白色の結晶性の粉末である。 |
| KEGG DRUG |
|
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装
10mL［10バイアル（褐色）］
23. 主要文献
- 社内資料：ミダゾラムの国内第III相臨床試験−けいれん性てんかん重積状態の小児患者を対象とした非盲検試験−における薬物動態解析
- Blumer,JL., Clin Pharmacokinet., 35, 37-47, (1998) »PubMed
- Burtin,P.et al., Clin Pharmacol Ther., 56, 615-625, (1994) »PubMed
- 花岡一雄 他, 臨床薬理, 14, 573-591, (1983) »DOI
- Heizmann,P.et al., Br J Clin Pharmacol., 16, 43S-49S, (1983)
- Clausen,TG.et al., Br J Clin Pharmacol., 25, 457-463, (1988) »PubMed
- Pecking,M.et al., Br J Clin Pharmacol., 54, 357-362, (2002) »PubMed
- Greenblatt,DJ.et al., Anesthesiology., 61, 27-35, (1984) »PubMed
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- MacGilchrist,AJ.et al., Gut., 27, 190-195, (1986) »PubMed
- Hamano,SI.et al., J Neurol Sci., 396, 150-158, (2019) »PubMed
- 社内資料：ミダゾラムの国内第III相臨床試験−15歳以上のけいれん性てんかん重積状態の患者を対象とした非盲検試験−（2021年9月27日承認、CTD2.7.6.3）
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- Skerritt,JH.et al., Eur J Pharmacol., 89, 193-198, (1983) »PubMed
- Shih,T.et al., J Biomed Sci., 6, 86-96, (1999) »PubMed
- Fauvelle,F.et al., J Proteome Res., 11, 3782-3795, (2012) »PubMed
- Kofke,WA.et al., Anesth Analg., 77, 330-337, (1993) »PubMed
- Pieri,L.et al., Arzneimittelforschung., 31, 2180-2201, (1981) »PubMed
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
アルフレッサファーマ株式会社
製品情報部
〒540-8575
大阪市中央区石町二丁目2番9号
電話：06-6941-0306
FAX：06-6943-8212
製品情報問い合わせ先
アルフレッサファーマ株式会社
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26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
アルフレッサファーマ株式会社
大阪市中央区石町二丁目2番9号