医療用医薬品 : ジャディアンス

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医薬品情報


総称名 ジャディアンス
一般名 エンパグリフロジン
欧文一般名 Empagliflozin
製剤名 エンパグリフロジン製剤
薬効分類名 選択的SGLT2阻害剤−2型糖尿病治療剤−
薬効分類番号 3969
ATCコード A10BK03
KEGG DRUG
D10459 エンパグリフロジン
JAPIC 添付文書(PDF)
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添付文書情報2020年7月 改訂(第1版)


商品情報 3.組成・性状

販売名 欧文商標名 製造会社 YJコード 薬価 規制区分
ジャディアンス錠10mg Jardiance Tablets 10mg 日本ベーリンガーインゲルハイム 3969023F1023 189.7円/錠 処方箋医薬品注)
ジャディアンス錠25mg Jardiance Tablets 25mg 日本ベーリンガーインゲルハイム 3969023F2020 323.9円/錠 処方箋医薬品注)

2. 禁忌

次の患者には投与しないこと
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者[輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。]
2.3 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者[インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。]

4. 効能または効果

2型糖尿病

5. 効能または効果に関連する注意

5.1 本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。
5.2 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
5.3 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと。[8.39.2.116.6.1参照]
5.4 中等度腎機能障害患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。[8.39.2.216.6.117.1.4参照]

6. 用法及び用量

通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら25mg1日1回に増量することができる。

8. 重要な基本的注意

8.1 本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。[9.1.111.1.1参照]
8.2 本剤投与中は、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を3カ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。
8.3 本剤投与により、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害患者においては経過を十分に観察し、継続的にeGFRが45mL/min/1.73m2未満に低下した場合は投与の中止を検討すること。[5.35.49.2参照]
8.4 尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎(フルニエ壊疽)、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。[9.1.311.1.4参照]
8.5 本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者(高齢者、腎機能障害患者、利尿薬併用患者等)においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。[9.1.29.2.29.810.211.1.2参照]
8.6 本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。
8.6.1 悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
8.6.2 特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
8.6.3 患者に対し、以下の点を指導すること。
・ケトアシドーシスの症状(悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等)。
・ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診すること。
・血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうること。
11.1.3参照]
8.7 排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。
8.8 本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。
8.9 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。[11.1.1参照]

9. 特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 低血糖を起こすおそれのある以下に掲げる患者又は状態
・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
・激しい筋肉運動
・過度のアルコール摂取者
8.111.1.1参照]
9.1.2 脱水を起こしやすい患者(血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等)8.510.211.1.2参照]
9.1.3 尿路感染、性器感染のある患者
症状を悪化させるおそれがある。[8.411.1.4参照]
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者
投与しないこと。本剤の効果が期待できない。[5.38.316.6.1参照]
9.2.2 中等度腎機能障害患者
投与の必要性を慎重に判断すること。本剤の効果が十分に得られない可能性がある。[5.48.38.516.6.117.1.4参照]
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 高度肝機能障害患者
有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。[16.6.2参照]
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。本剤の動物実験(ラット)で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、動物実験(ラット)で胎児への移行が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験(ラット)で、乳汁中への移行が報告されている1)
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
一般に生理機能が低下し、脱水症状(口渇等)の認知が遅れるおそれがある。[8.511.1.2参照]
9.8.1 75歳以上の高齢者
国内外の臨床試験の併合解析において、75歳以上の患者では75歳未満の患者と比較し、本剤25mg群で体液量減少の有害事象の発現割合が高かった。[8.5参照]

10. 相互作用

相互作用序文
本剤は投与後血漿中には主に未変化体として存在する2)が、一部はUGT2B7、UGT1A3、UGT1A8及びUGT1A9によるグルクロン酸抱合により代謝される3)(グルクロン酸抱合体として血漿中放射能の3.3〜7.4%存在する)2)。また、本剤はP-糖蛋白(P-gp)の基質である4)。[16.4参照]
薬物代謝酵素用語
UGT2B7
薬物代謝酵素用語
UGT1A3
薬物代謝酵素用語
UGT1A8
薬物代謝酵素用語
UGT1A9
薬物代謝酵素用語
P-糖蛋白(P-gp)
10.2 併用注意
糖尿病用薬
スルホニルウレア剤
速効型インスリン分泌促進薬
α-グルコシダーゼ阻害薬
ビグアナイド系薬剤
チアゾリジン系薬剤
DPP-4阻害薬
GLP-1受容体作動薬
インスリン製剤等
11.1.1参照]
低血糖が起こるおそれがある。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合にはスルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。血糖降下作用が増強される。
血糖降下作用を増強する薬剤
β遮断薬
サリチル酸剤
モノアミン酸化酵素阻害剤等
血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。血糖降下作用が増強される。
血糖降下作用を減弱する薬剤
アドレナリン
副腎皮質ホルモン
甲状腺ホルモン等
血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。血糖降下作用が減弱される。
利尿薬
チアジド系薬剤
ループ利尿薬等
8.59.1.211.1.216.7.4参照]
必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること。利尿作用が増強されるおそれがある。

11. 副作用

11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 低血糖(2.3%)
低血糖があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこととし、α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。[8.18.99.1.110.217.1.3参照]
11.1.2 脱水(0.1%)
口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている。[8.59.1.29.29.810.2参照]
11.1.3 ケトアシドーシス(頻度不明)
ケトアシドーシス(糖尿病性ケトアシドーシスを含む)があらわれることがある。[8.6参照]
11.1.4 腎盂腎炎(頻度不明)、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎(フルニエ壊疽)(頻度不明)、敗血症(頻度不明)
腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎(フルニエ壊疽)があらわれ、敗血症(敗血症性ショックを含む)に至ることがある。[8.49.1.3参照]
11.2 その他の副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
 0.1〜5%0.1%未満頻度不明
感染症膀胱炎、尿路感染、無症候性細菌尿、外陰部腟カンジダ症トリコモナス症、細菌性腟炎、外陰部腟炎 
生殖系障害亀頭炎、陰部そう痒症亀頭包皮炎、外陰腟不快感、外陰腟そう痒症 
代謝及び栄養障害高脂血症 体液量減少
血液及びリンパ系障害血液濃縮  
神経障害めまい、味覚異常  
胃腸障害便秘、腹部膨満  
皮膚及び皮下組織障害発疹 そう痒症、じん麻疹
腎及び尿路障害頻尿、多尿、尿量増加 排尿困難
一般・全身障害口渇、空腹感  
臨床検査体重減少、尿中ケトン体陽性血中ケトン体陽性 

12. 臨床検査結果に及ぼす影響

本剤の作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清1,5-AG(1,5-アンヒドログルシトール)低値を示す。尿糖及び血清1,5-AGの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。

14. 適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。

15. その他の注意

15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.1 雌雄マウスを用いた2年間反復投与がん原性試験(100、300及び1000mg/kg/日)において、1000mg/kg/日の雄で腎腫瘍の発生頻度の増加が認められた。
15.2.2 雌雄ラットを用いた2年間反復投与がん原性試験(100、300及び700mg/kg/日)において、300mg/kg/日以上の雄で精巣に間細胞腫、700mg/kg/日の雄で腸間膜リンパ節の血管腫の発生頻度の増加が認められた。
15.2.3 マウスに本剤1000mg/kg/日(雄)及びラットに本剤300mg/kg/日(雄)を反復経口投与したときの曝露量(AUC0-24h)は、最大臨床推奨用量(1日1回25mg)のそれぞれ約33倍及び約19倍であった。

16. 薬物動態

16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
日本人健康成人男性に、エンパグリフロジン1、5、10、25、100mgを空腹時単回経口投与したとき注)の血漿中未変化体の血漿中濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示す5)
図1 健康成人男性に空腹時単回経口投与後の平均血漿中濃度推移(算術平均値+標準偏差)
表1 健康成人男性に空腹時単回経口投与後の血漿中薬物動態パラメータ
パラメータ名[単位]1mg
n=6
5mg
n=6
10mg
n=6
25mg
n=6
100mg
n=6
AUC0-∞[nM・h]266(23.1)1140(10.2)2670(10.6)6180(13.4)22800(25.5)
Cmax[nM]36.6(23.9)166(26.6)379(19.4)661(10.4)2980(31.2)
tmax[h]1.25(1.00-2.00)2.00(0.750-2.00)1.50(1.00-3.00)2.00(1.00-4.00)2.50(0.750-4.00)
t1/2[h]7.76(13.9)9.60(19.9)9.88(29.7)11.7(30.1)11.6(31.9)
16.1.2 反復投与
日本人2型糖尿病患者に、エンパグリフロジン10mg及び25mgを空腹時1日1回28日間反復経口投与したときの血漿中濃度推移を図2、薬物動態パラメータを表2に示す。Cmax及びAUCτから算出した累積係数は1.33以下であった。6)
外国人健康成人男性(16例)にエンパグリフロジン50mgを1日1回経口投与した場合注)、エンパグリフロジンの血漿中濃度は5回目の投与までに定常状態に達した7)。(外国人データ)
注)本剤の承認用量は10mg及び25mgである。
図2 2型糖尿病患者に10mg及び25mgを空腹時反復経口投与後の平均血漿中濃度推移(算術平均値+標準偏差、投与1日目n=20及び19、投与28日目n=18及び17)
表2 2型糖尿病患者に空腹時反復経口投与後の血漿中薬物動態パラメータ
 AUCτ,ss[nM・h]Cmax,ss[nM]tmax,ss[h]t1/2,ss[h]
10mg
(n=18)
2610(16.2)407(25.8)1.50(0.967-4.00)14.3(38.3)
25mg
(n=17)
6460(21.1)869(30.2)1.50(0.967-6.00)18.0(40.7)
16.2 吸収
16.2.1 バイオアベイラビリティ
エンパグリフロジンの絶対バイオアベイラビリティの検討は行っていない。
16.2.2 食事の影響
健康成人に、エンパグリフロジン25mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比(食後投与/空腹時投与)とその90%信頼区間は、63.2[56.7,70.4]%及び84.0[80.9,87.3]%であった。空腹時投与に比べてtmaxの中央値は1.5時間延長した(表3)。8)(外国人データ)
表3 健康成人に25mgを空腹時及び食後に単回経口投与後の薬物動態パラメータ
パラメータ名[単位]空腹時
n=18
食後
n=17
AUC0-∞[nM・h]5550(26.0)4650(24.8)
Cmax[nM]867(26.8)542(27.7)
tmax[h]1.00(0.667-4.00)2.50(0.667-4.00)
16.3 分布
日本人2型糖尿病患者(腎機能正常、8例)にエンパグリフロジン25mgを単回経口投与したときのエンパグリフロジンの血漿蛋白結合率は84.7%であった9)
外国人健康成人男性(8例)に14C-エンパグリフロジン50mg溶液を経口投与したとき注)の血球/血漿の放射能濃度の分布比は28.6〜36.8%であった10)(外国人データ)
注)本剤の承認用量は10mg及び25mgである。
16.4 代謝
16.4.1 ヒトの肝ミクロソーム及び単離肝細胞を用いてエンパグリフロジンの代謝を評価した結果、エンパグリフロジンはほとんど代謝を受けなかった11)。主たる代謝物の生成にはUGT2B7、UGT1A3、UGT1A8及びUGT1A9が関与しており、CYP酵素の関与はほとんどなかった3) 11)
エンパグリフロジンはヒト肝ミクロソームのCYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4を阻害しなかった12) 13)。酵素誘導試験においてCYP1A2、2B6、3A4の誘導はみられなかった14)。(in vitroデータ)
16.4.2 健康成人男性に14C-エンパグリフロジン50mg溶液を経口投与したとき注)(8例)、血漿中には主に未変化体が認められ(血漿中放射能に対する割合は75%超)、主な代謝物はグルクロン酸抱合体であった(血漿中放射能に対する割合は約3.3〜7.4%)2)。(外国人データ)
注)本剤の承認用量は10mg及び25mgである。
16.5 排泄
16.5.1 日本人健康成人男性(各6例)にエンパグリフロジン10mg及び25mgを単回経口投与したときの投与後72時間までの尿中未変化体排泄率はそれぞれ投与量の21.3%及び22.9%、腎クリアランスはそれぞれ29.9mL/min及び34.8mL/minであった5)
16.5.2 健康成人男性(8例)に14C-エンパグリフロジン50mg溶液を単回経口投与したとき注)、投与放射能の約54.4%が尿中に、約41.2%が糞中に排泄された。尿及び糞中に排泄された放射能に対する未変化体の割合はそれぞれ43.5%及び82.9%であった。2)(外国人データ)
16.5.3 エンパグリフロジンはP-gp、BCRP、OAT3、OATP1B1及びOATP1B3の基質であった。また、エンパグリフロジンはBCRP、OAT3、OATP1B1及びOATP1B3に対して弱い阻害作用(IC50値:各114、295、71.8、58.6μM)を示したが、P-gpに対して阻害作用を示さなかった。4) 15) 16)in vitroデータ)
注)本剤の承認用量は10mg及び25mgである。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
日本人腎機能正常及び軽度、中等度、高度腎機能障害の2型糖尿病患者にエンパグリフロジン25mg単回経口投与を行った(表4)。単回投与後の薬物動態パラメータの正常腎機能患者に対する幾何平均値の比とその90%信頼区間は、軽度、中等度、高度腎機能障害患者でそれぞれCmaxについて、93.5[72.2,121]%、92.2[71.2,119]%、94.0[72.6,122]%であり、AUC0-∞について129[106,157]%、144[118,175]%、152[125,185]%であった。投与後24時間までの尿中グルコース排泄量(UGE0-24h)のベースラインからの変化量は腎機能の低下とともに減少した。9)
外国人末期腎不全患者(8例)にエンパグリフロジン50mg注)単回経口投与を行った場合、Cmax及びAUC0-∞の正常腎機能患者に対する幾何平均値の比とその90%信頼区間は、104[81.2,133]%及び148[120,183]%であった。UGE0-24hのベースラインからの変化量の平均値(標準誤差)は0.78(0.90)gであった。17)(外国人データ)[5.49.2.2参照]
表4 正常腎機能患者及び腎機能障害患者に25mg単回経口投与後の薬物動態/薬力学パラメータ
パラメータ名[単位]正常腎機能†1)
n=8
軽度腎機能障害†1)
n=8
中等度腎機能障害†1)
n=8
高度腎機能障害†1)
n=8
AUC0-∞[nM・h]7560(14.9)9730(14.7)10800(9.18)12200(40.1)
Cmax[nM]1070(18.1)1030(34.4)1000(26.4)1070(42.3)
tmax†2)[h]2.50(1.00-2.50)2.50(1.00-4.00)2.50(0.667-6.00)3.25(1.00-6.00)
fe0-24h[%]16.5(18.5)14.3†3)(20.9)11.4(28.7)4.24(41.3)
CLR,0-24h[mL/min]23.8(24.3)16.8†3)(23.8)13.5(33.3)4.67(42.3)
UGE0-24h †5)[g]75.0(4.84)62.6†4)(5.75)57.9(4.86)23.7†3)(5.24)
16.6.2 肝機能障害者
肝機能正常被験者(n=12)及び軽度(Child-Pughスコア5又は6、n=8)、中等度(Child-Pughスコア7〜9、n=8)、高度(Child-Pughスコア10〜15、n=8)肝機能障害者にエンパグリフロジン50mg単回経口投与を行った注)。単回投与後の薬物動態パラメータの肝機能正常被験者に対する幾何平均値の比とその90%信頼区間は、軽度、中等度及び高度肝機能障害者でそれぞれCmaxについて104[82.3,131]%、123[97.7,156]%、148[118,187]%であり、AUC0-∞について123[98.9,153]%、147[118,183]%、175[140,218]%であった。18)(外国人データ)
16.6.3 高齢者
2型糖尿病患者3208例(日本人患者628例を含む)を用いた母集団薬物動態解析の結果、年齢が50歳の場合に比べてAUCτ,ssは65歳では8.00%、75歳では12.5%高くなると予測された19)
注)本剤の承認用量は10mg及び25mgである。
16.7 薬物相互作用
16.7.1 ゲムフィブロジルとの併用
健康成人(18例)にゲムフィブロジル(OATP1B1、OAT3及びCYP2C8の阻害剤)600mg1日2回(1200mg/日)5日間反復経口投与し、ゲムフィブロジル投与開始後3日目にエンパグリフロジン25mgを単回経口併用投与した場合、エンパグリフロジンの単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比とその90%信頼区間はAUC0-∞で159[152,166]%、Cmaxで115[106,125]%であった20)(外国人データ)。
16.7.2 リファンピシンとの併用
健康成人(18例)にエンパグリフロジン10mgと、リファンピシン(OATP1B1及びOATP1B3の阻害剤)600mgを単回経口併用投与した場合、エンパグリフロジンの単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比とその90%信頼区間はAUC0-∞で135[130,141]%、Cmaxで175[160,192]%であった21)(外国人データ)。
16.7.3 プロベネシドとの併用
健康成人(16例)にプロベネシド(OAT3及びUGTの阻害剤)500mgを1日2回4日間反復経口投与し、プロベネシド投与開始後2日目にエンパグリフロジン10mgを単回経口併用投与した場合、エンパグリフロジンの単独投与時に対する併用投与時の幾何平均値の比とその90%信頼区間はAUC0-∞で153[146,161]%、Cmaxで126[114,139]%であった21)(外国人データ)。
16.7.4 その他の薬剤との併用
エンパグリフロジンの薬物動態はメトホルミン22)、グリメピリド(CYP2C9で代謝される)7)、ピオグリタゾン(CYP2C8及び3A4で代謝される)23) 24)、シタグリプチン25)、リナグリプチン26)、ワルファリン(CYP2C9の基質)27)、ベラパミル(P-糖蛋白阻害剤)28)、ラミプリル28)、シンバスタチン(CYP3A4の基質)29)、利尿薬(ヒドロクロロチアジド及びトラセミド)30)との併用による影響はみられなかった(表5)。また、エンパグリフロジンの併用によるメトホルミン22)、グリメピリド7)、ピオグリタゾン23) 24)、シタグリプチン25)、リナグリプチン26)、ワルファリン27)、ジゴキシン28)、ラミプリル28)、シンバスタチン29)、利尿薬(ヒドロクロロチアジド及びトラセミド)30)、経口避妊薬(エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル)31)の薬物動態への臨床的に問題となる影響はみられなかった(表6)。(外国人データ)
表5 エンパグリフロジンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響
併用薬併用薬用量本剤用量薬物動態パラメータ幾何平均値の比(%)
(90%信頼区間)
併用/単独
AUCτ,ssCmax,ss
メトホルミン1000mg
1日2回
50mg注)
1日1回
96.9(92.3,102)100(88.8,114)
グリメピリド1mg
単回
50mg
1日1回
95.2(92.0,98.5)95.6(88.2,103)
ピオグリタゾン45mg
1日1回
50mg
1日1回
100(96.1,105)93.4(85.1,103)
シタグリプチン100mg
1日1回
50mg
1日1回
110(104,117)108(97.0,119)
リナグリプチン5mg
1日1回
50mg
1日1回
102(96.5,107)88.3(78.8,98.9)
ワルファリン25mg
単回
25mg
1日1回
101(96.9,105)101(89.8,113)
ベラパミル120mg
単回
25mg
単回†)
103(98.9,107)92.4(85.4,100)
ラミプリル5mg
1日1回
25mg
1日1回
96.6(93.1,100)105(97.7,112)
シンバスタチン40mg
単回
25mg
単回†)
102(98.9,105)109(96.9,124)
ヒドロクロロチアジド25mg
1日1回
25mg
1日1回
107(97.1,118)103(88.6,119)
トラセミド5mg
1日1回
25mg
1日1回
108(100,116)108(97.9,118)
表6 併用薬の薬物動態に及ぼすエンパグリフロジンの影響
併用薬併用薬用量本剤用量薬物動態パラメータ幾何平均値の比(%)
(90%信頼区間)
併用/単独
AUCτ,ssCmax,ss
メトホルミン1000mg
1日2回
50mg
1日1回
101(95.9,106)104(96.5,111)
グリメピリド1mg
単回†)
50mg
1日1回
93.3(86.1,101)104(89.5,121)
ピオグリタゾン45mg
1日1回
10mg
1日1回
ピオグリタゾン
90.0(77.9,104)87.7(73.9,104)
ピオグリタゾン M-III
99.4(87.4,113)95.7(77.3,119)
ピオグリタゾン M-IV
95.0(85.3,106)92.6(77.3,111)
25mg
1日1回
ピオグリタゾン
89.0(72.7,109)90.2(66.8,122)
ピオグリタゾン M-III
99.5(89.1,111)104(80.8,133)
ピオグリタゾン M-IV
101(91.6,111)113(90.8,139)
50mg
1日1回
ピオグリタゾン
91.1(77.4,107)89.9(71.0,114)
ピオグリタゾン M-III
98.9(90.7,108)91.9(77.1,110)
ピオグリタゾン M-IV
96.1(91.9,101)89.0(76.5,103)
シタグリプチン100mg
1日1回
50mg
1日1回
103(99.0,107)109(101,117)
リナグリプチン5mg
1日1回
50mg
1日1回
103(96.1,111)102(86.9,119)
ワルファリン25mg
単回†)
25mg
1日1回
R-ワルファリン
98.5(95.3,102)97.9(91.1,105)
S-ワルファリン
95.9(93.4,98.4)98.9(91.8,106)
ジゴキシン0.5mg
単回†)
25mg
1日1回
106(96.7,116)114(99.3,131)
ラミプリル5mg
1日1回
25mg
1日1回
ラミプリル
108(101,116)104(89.7,120)
ラミプリラート
98.7(96.0,101)98.3(92.7,104)
シンバスタチン40mg
単回†)
25mg
単回
シンバスタチン
101(80.1,128)97.2(76.3,124)
シンバスタチン酸
105(90.1,122)97.3(84.9,111)
ヒドロクロロチアジド25mg
1日1回
25mg
1日1回
96.3(89.1,104)102(88.6,117)
トラセミド5mg
1日1回
25mg
1日1回
トラセミド
101(99.1,104)104(93.8,116)
トラセミド-M1
104(100,109)103(94.1,112)
トラセミド-M3
103(95.9,111)102(97.7,107)
エチニルエストラジオール30μg
1日1回
25mg
1日1回
103(97.6,108)99.2(93.4,105)
レボノルゲストレル150μg
1日1回
25mg
1日1回
102(98.5,105)106(99.5,113)
注)本剤の承認用量は10mg及び25mgである。

17. 臨床成績

17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第II相試験
食事、運動療法を実施したにもかかわらず血糖コントロールが不十分な日本人の2型糖尿病患者を対象に、本剤5mg、10mg、25mg又は50mgを1日1回12週間経口投与した注)プラセボ対照二重盲検による用量反応試験を行った。HbA1c(主要評価項目:NGSP値)の投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、本剤10mg及び25mgはいずれの項目においてもプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた。32)
 HbA1c(NGSP値)(%)
投与前値投与前値からの変化量プラセボとの差
プラセボ群
(n=109)
7.940.30(0.09)
10mg群
(n=109)
7.93−0.40(0.09)−0.70(0.08)
[−0.85,−0.55]
25mg群
(n=109)
7.93−0.65(0.09)−0.95(0.08)
[−1.10,−0.80]
上述の試験で、本剤10mg又は25mgを服用して12週間投与した患者は、同一用量及び用法で合計52週間の長期投与を行った。その結果、HbA1cの投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、いずれにおいてもその効果は持続していた。
低血糖の副作用発現割合は、本剤10mgで1.8%(2/109例)、本剤25mgで2.8%(3/109例)であった。32)
 HbA1c(NGSP値)(%)
投与前値投与前値からの変化量
10mg群
(n=109)
7.92−0.67(0.09)
25mg群
(n=109)
7.92−0.86(0.09)
52週間投与における副作用の発現割合は、本剤10mgで19.3%(21/109例)、本剤25mgで18.3%(20/109例)であった。本剤10mgでの主な副作用は尿路感染3.7%(4/109例)、亀頭炎及び体重減少2.8%(3/109例)であり、低血糖は1.8%(2/109例)であった。本剤25mgでの主な副作用は頻尿6.4%(7/109例)、便秘3.7%(4/109例)、口渇及び体重減少3.7%(4/109例)であり、低血糖は2.8%(3/109例)であった。32)
17.1.2 国際共同第III相試験
食事、運動療法を実施したにもかかわらず血糖コントロールが不十分な外国人及び日本人の2型糖尿病患者を対象に、本剤10mg、25mg、シタグリプチン又はプラセボを1日1回24週間経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。HbA1c(主要評価項目:NGSP値)及び空腹時血糖の投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、本剤10mg及び25mgはいずれの項目においてもプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた。体重の投与前値からの調整平均変化量のプラセボとの差は、本剤10mg及び25mgでそれぞれ−1.93kg及び−2.15kgであった。
副作用の発現割合は、プラセボで6.8%(15/221例)、本剤10mgで10.1%(22/217例)、本剤25mgで17.6%(38/216例)であった。主な副作用は、本剤10mgでは頻尿、多尿、口渇でいずれも1.4%(3/217例)、本剤25mgでは口渇2.8%(6/216例)、頻尿1.9%(4/216例)、多尿及び尿路感染1.4%(3/216例)であり、低血糖の副作用発現割合は、プラセボで0.5%(1/221例)、本剤10mgで0.5%(1/217例)、本剤25mgで0.5%(1/216例)であった。33)
 HbA1c(NGSP値)(%)空腹時血糖(mg/dL)
投与前値投与前値からの変化量プラセボとの差投与前値からの変化量プラセボとの差
プラセボ群
(n=219、うち日本人41)
7.920.08(0.05)11.7(2.0)
10mg群
(n=216、うち日本人43)
7.89−0.65(0.05)−0.74(0.07)
[−0.88,−0.59]
−19.4(2.0)−31.1(2.9)
[−36.7,−25.5]
25mg群
(n=216、うち日本人45)
7.86−0.76(0.05)−0.85(0.07)
[−0.99,−0.70]
−24.3(2.0)−36.0(2.9)
[−41.6,−30.4]
上述の試験で、本剤10mg又は25mgを服用して24週間投与した患者は、同一用量及び用法で延長試験に移行した。先行試験と合わせて合計52週間(中間解析)の投与を行った。その結果、HbA1c及び空腹時血糖の投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、いずれにおいてもその効果は持続しており、投与52週時ではいずれの項目においてもプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた。体重の投与前値からの調整平均変化量のプラセボとの差は、本剤10mg及び25mgでそれぞれ−1.42kg及び−2.53kgであり、その体重減少作用は52週間にわたって持続していた。
52週間投与における副作用の発現割合は、プラセボで10.0%(22/221例)、本剤10mgで14.3%(31/217例)、本剤25mgで18.5%(40/216例)であった。主な副作用は、本剤10mgでは頻尿及び尿路感染1.8%(4/217例)、多尿及び口渇1.4%(3/217例)、本剤25mgでは口渇2.8%(6/216例)、頻尿2.3%(5/216例)、多尿1.9%(4/216例)であり、低血糖の副作用発現割合は、プラセボで0.5%(1/221例)、本剤10mgで0.5%(1/217例)、本剤25mgで0.5%(1/216例)であった。34)
 HbA1c(NGSP値)(%)空腹時血糖(mg/dL)
投与前値投与前値からの変化量プラセボとの差投与前値からの変化量プラセボとの差
プラセボ群
(n=219、うち日本人41)
7.920.10(0.05)11.8(2.0)
10mg群
(n=216、うち日本人43)
7.89−0.66(0.05)−0.76(0.08)
[−0.91,−0.61]
−18.2(2.0)−30.1(2.9)
[−35.7,−24.5]
25mg群
(n=216、うち日本人45)
7.86−0.81(0.05)−0.91(0.08)
[−1.06,−0.76]
−23.9(2.0)−35.7(2.9)
[−41.3,−30.1]
17.1.3 国内第III相試験
既存の経口血糖降下薬であるスルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤、DPP-4阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤又は速効型インスリン分泌促進剤による治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者に本剤10mg又は25mgを1日1回52週間併用経口投与した時の安全性及び有効性を評価した。その結果、HbA1cの投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、いずれにおいてもその効果は持続していた。
本剤10mg及び25mgにおける副作用の発現割合は、スルホニルウレア剤併用時でそれぞれ14.0%(19/136例)及び18.2%(25/137例)、ビグアナイド系薬剤併用時でそれぞれ19.1%(13/68例)及び13.8%(9/65例)、チアゾリジン系薬剤併用時でそれぞれ14.6%(20/137例)及び14.0%(19/136例)、DPP-4阻害剤併用時でそれぞれ13.2%(9/68例)及び25.4%(18/71例)、α-グルコシダーゼ阻害剤併用時でそれぞれ10.1%(7/69例)及び7.1%(5/70例)、速効型インスリン分泌促進剤併用時でそれぞれ12.9%(9/70例)及び12.9%(9/70例)であり、主な副作用は、頻尿0.0%〜9.9%、夜間頻尿0.0%〜4.2%であった。低血糖の副作用発現割合は、スルホニルウレア剤併用時でそれぞれ6.6%(9/136例)及び7.3%(10/137例)、ビグアナイド系薬剤併用時でそれぞれ1.5%(1/68例)及び4.6%(3/65例)、チアゾリジン系薬剤併用時でそれぞれ0.7%(1/137例)及び0.7%(1/136例)、DPP-4阻害剤併用時でそれぞれ0.0%(0/68例)及び4.2%(3/71例)、α-グルコシダーゼ阻害剤併用時でそれぞれ0.0%(0/69例)及び0.0%(0/70例)、速効型インスリン分泌促進剤併用時でそれぞれ0.0%(0/70例)及び4.3%(3/70例)であった。35)
併用薬剤本剤の投与量(n)HbA1c(NGSP値)(%)
投与前値投与前値からの変化量
スルホニルウレア剤10mg(n=136)7.99−0.93(0.05)
25mg(n=137)8.06−0.96(0.05)
ビグアナイド系薬剤10mg(n=68)7.68−0.81(0.06)
25mg(n=65)7.51−0.98(0.06)
チアゾリジン系薬剤10mg(n=137)7.85−0.90(0.05)
25mg(n=136)7.95−0.96(0.05)
DPP-4阻害剤10mg(n=68)7.78−1.00(0.06)
25mg(n=71)7.82−0.83(0.06)
α-グルコシダーゼ阻害剤10mg(n=69)7.78−0.87(0.06)
25mg(n=70)7.56−0.77(0.06)
速効型インスリン分泌促進剤10mg(n=70)8.01−0.98(0.08)
25mg(n=70)7.98−0.98(0.08)
17.1.4 腎機能低下2型糖尿病患者を対象とした国際共同第III相試験
腎機能障害を有する2型糖尿病患者に、本剤10mg又は25mgを1日1回52週間経口投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。投与24週時のHbA1c(主要評価項目:NGSP値)の投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、本剤10mgは軽度腎機能障害患者(eGFR 60mL/min/1.73m2以上90mL/min/1.73m2未満)で、本剤25mgは軽度腎機能障害患者及び中等度腎機能障害患者(eGFR 45mL/min/1.73m2以上60mL/min/1.73m2未満)において、いずれもプラセボ投与群と比べ有意な差が認められた。
投与52週後における副作用発現割合は、プラセボ群で27.3%(87/319例)、本剤10mgで37.0%(37/100例)、本剤25mgで31.5%(101/321例)であり、主な副作用は低血糖(プラセボ:14.4%(46/319例)、10mg投与群:16.0%(16/100例)、25mg投与群:15.9%(51/321例))及び尿路感染(プラセボ:5.6%(18/319例)、10mg投与群:5.0%(5/100例)、25mg投与群:4.7%(15/321例))であった。36)(外国人データ)
軽度腎機能障害患者(eGFR 60mL/min/1.73m2以上90mL/min/1.73m2未満)
 HbA1c(NGSP値)(%)
投与前値投与前値からの変化量プラセボとの差
プラセボ群
(n=95)
8.090.06(0.07)
10mg群
(n=98)
8.02−0.46(0.07)−0.52(0.10)
[−0.72,−0.32]
25mg群
(n=97)
7.96−0.63(0.07)−0.68(0.10)
[−0.88,−0.49]
中等度腎機能障害患者(eGFR 45mL/min/1.73m2以上60mL/min/1.73m2未満)
 HbA1c(NGSP値)(%)
投与前値投与前値からの変化量プラセボとの差
プラセボ群
(n=89)
8.08−0.08(0.07)
25mg群
(n=91)
8.12−0.54(0.07)−0.46(0.10)
[−0.66,−0.27]
注)本剤の承認用量は10mg及び25mgである。
17.2 製造販売後調査等
17.2.1 GLP-1受容体作動薬との併用療法長期投与試験(国内製造販売後臨床試験)
GLP-1受容体作動薬による治療にもかかわらず血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者に本剤10mg又は25mgを1日1回52週間併用経口投与した時の安全性及び有効性を評価した。投与52週におけるHbA1cの投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであった。本剤10mg及び25mgにおける低血糖の副作用発現割合は、それぞれ0.0%(0/32例)及び3.0%(1/33例)であった。37)
併用薬剤本剤の投与量(n)HbA1c(NGSP値)(%)
投与前値投与前値からの変化量
GLP-1受容体作動薬10mg(n=32)8.83−0.55(0.15)
25mg(n=33)8.68−0.77(0.14)
17.2.2 インスリン製剤との併用療法長期投与試験(国内製造販売後臨床試験)
インスリン製剤による治療にもかかわらず血糖コントロール不十分な日本人2型糖尿病患者を対象に一定用量のインスリンに本剤10mg、25mgを1日1回52週間併用投与したプラセボ対照二重盲検比較試験を行った。投与16週におけるHbA1cの投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであり、本剤10mg、25mgはいずれもプラセボ投与群に比べて有意な差が認められた。38)
 HbA1c(NGSP値)(%)
投与前値16週時の投与前値からの変化量プラセボとの差
プラセボ群(n=90)8.700.00(0.07)
10mg群(n=86)8.83−0.92(0.07)−0.92(0.09)
[−1.11,−0.73]
25mg群(n=90)8.74−1.00(0.07)−1.00(0.09)
[−1.18,−0.82]
また、その後インスリンの用量を調節可として52週まで継続投与し、長期の安全性及び有効性をプラセボと比較検討した。52週におけるHbA1cの投与前値からの調整平均変化量は下表のとおりであった。52週間投与における低血糖の副作用発現割合は、プラセボで15.6%(14/90例)、本剤10mgで20.9%(18/86例)、本剤25mgで24.4%(22/90例)であり、重度の低血糖はみられなかった。
 HbA1c(NGSP値)(%)
投与前値52週時の投与前値からの変化量プラセボとの差
プラセボ群(n=90)8.700.01(0.07)
10mg群(n=86)8.83−0.89(0.07)−0.90(0.10)
[−1.09,−0.70]
25mg群(n=90)8.74−0.95(0.07)−0.96(0.10)
[−1.15,−0.77]

18. 薬効薬理

18.1 作用機序
腎臓で濾過されたグルコースは近位尿細管に存在するヒトナトリウム−グルコース共役輸送担体2(SGLT2)によってほぼ完全に再吸収され、わずかではあるがSGLT1によっても再吸収される39)。エンパグリフロジンはSGLT2選択的な競合阻害剤で、腎臓によるグルコースの再吸収を阻害することにより尿中グルコース排泄量を増加させ、血糖を低下させる40)
18.2 薬理作用
18.2.1 SGLT2阻害作用
In vitro試験で、エンパグリフロジンはSGLT2を選択的に阻害し(IC50:1.3nM)、ヒトSGLT1(IC50:6278nM)と比較して約5000倍の選択性を示した41)in vitro)。
18.2.2 尿中グルコース排泄促進作用
糖尿病モデル動物(db/dbマウス及びZucker糖尿病肥満[ZDF]ラット)において、エンパグリフロジンは単回経口投与により尿中グルコース排泄量(投与後7時間)を増加させた40)
日本人2型糖尿病患者にエンパグリフロジン1mg、5mg、10mg、25mg又はプラセボを1日1回4週間反復経口投与した注)。エンパグリフロジンはプラセボに比べ投与28日目の投与24時間後までの累積尿中グルコース排泄量を増加させた6)
18.2.3 血糖低下作用
糖尿病モデル動物(db/dbマウス及びZDFラット)において、エンパグリフロジンは単回経口投与により血糖低下作用を示した40)。さらに、ZDFラットにおいて、エンパグリフロジンは1日1回5週間反復経口投与により、投与22日目(摂食下)及び投与37日目(絶食下)の血中グルコース濃度並びにHbA1cを低下させた42)
日本人2型糖尿病患者にプラセボ、エンパグリフロジン10mg又は25mgを1日1回24週間反復経口投与した。エンパグリフロジンはプラセボに比べHbA1cを低下させた33)
注)本剤の承認用量は10mg及び25mgである。

19. 有効成分に関する理化学的知見

19.1. エンパグリフロジン

一般的名称 エンパグリフロジン
一般的名称(欧名) Empagliflozin
化学名 (1S)-1,5-Anhydro-1-C-{4-chloro-3-[(4-{[(3S)-oxolan-3-yl]oxy}phenyl)methyl]phenyl}-D-glucitol
分子式 C23H27ClO7
分子量 450.91
融点 150℃±2℃
物理化学的性状 白色から黄白色の粉末である。メタノールにやや溶けにくく、エタノール(99.5)に溶けにくく、水に極めて溶けにくい。
分配係数 logD(pH7.4)=logP=1.7
KEGG DRUG D10459

21. 承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

22. 包装

<ジャディアンス錠10mg>
100錠[10錠(PTP)×10]
700錠[14錠(PTP)×50]
500錠[瓶、バラ、乾燥剤入り]
<ジャディアンス錠25mg>
100錠[10錠(PTP)×10]

23. 主要文献

  1. 社内資料:非臨床薬物動態試験(代謝)(2014年12月26日承認、CTD2.6.4.6)
  2. 社内資料:非臨床薬物動態試験(代謝)(2014年12月26日承認、CTD2.6.4.5)
  3. 社内資料:非臨床薬物動態試験(代謝)(2014年12月26日承認、CTD2.6.4.5)
  4. 社内資料:非臨床薬物動態試験(代謝)(2014年12月26日承認、CTD2.6.4.4)
  5. Sarashina A.et al., Drug Metab.Pharmacokinet., 28 (3), 213-219, (2013)
  6. 社内資料:日本人2型糖尿病患者を対象とした4週間反復投与試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.3)
  7. Macha S.et al., J Diabetes Res.Clin.Metab., 1, 14, (2012)
  8. 社内資料:食事の影響及び用量比例性試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.1)
  9. 社内資料:日本人2型糖尿病患者を対象とした腎機能障害試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.2)
  10. 社内資料:ヒトADME試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.2)
  11. 社内資料:非臨床薬物動態試験(代謝)(2014年12月26日承認、CTD2.6.4.5)
  12. 社内資料:非臨床薬物動態試験(代謝)(2014年12月26日承認、CTD2.6.4.5)
  13. 社内資料:非臨床薬物動態試験(代謝)(2014年12月26日承認、CTD2.6.4.5)
  14. 社内資料:非臨床薬物動態試験(代謝)(2014年12月26日承認、CTD2.6.4.5)
  15. 社内資料:非臨床薬物動態試験(トランスポーター)(2014年12月26日承認、CTD2.6.4.4)
  16. 社内資料:非臨床薬物動態試験(トランスポーター)(2014年12月26日承認、CTD2.6.4.4)
  17. Macha S.et al., Diabetes Obes.Metab., 16 (3), 215-222, (2014)
  18. Macha S.et al., Diabetes Obes.Metab., 16 (2), 118-123, (2014)
  19. 社内資料:2型糖尿病患者母集団薬物動態解析(2014年12月26日承認、CTD2.7.2.2)
  20. 社内資料:ゲムフィブロジルとの薬物相互作用試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.2)
  21. 社内資料:リファンピシン及びプロベネシドとの薬物相互作用試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.2)
  22. Macha S.et al., Int.J.Clin.Pharmacol.Ther., 51 (2), 132-140, (2013)
  23. 社内資料:ピオグリタゾンとの薬物相互作用試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.2)
  24. 社内資料:ピオグリタゾンとの薬物相互作用試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.2)
  25. Brand T.et al., Adv.Ther., 29 (10), 889-899, (2012)
  26. Friedrich C.et al., Clin.Ther., 35 (1), A33-A42, (2013)
  27. Macha S.et al., Diabetes Obes.Metab., 15 (4), 316-323, (2013)
  28. Macha S.et al., Clin.Ther., 35 (3), 226-235, (2013)
  29. 社内資料:シンバスタチンとの薬物相互作用試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.2)
  30. 社内資料:利尿薬(ヒドロクロロチアジド及びトラセミド)との薬物相互作用試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.2)
  31. Macha S.et al., Clin.Drug.Invest., 33 (5), 351-357, (2013)
  32. 社内資料:国内第II相用量検討及び長期安全性試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.4)
  33. 社内資料:日本人2型糖尿病患者を含む国際共同第III相24週投与試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.4)
  34. 社内資料:国際共同第III相延長試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.4)
  35. 社内資料:国内第III相併用療法長期投与試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.4)
  36. 社内資料:腎機能障害を有する2型糖尿病患者を対象とした国際共同第III相試験(2014年12月26日承認、CTD2.7.6.4)
  37. Terauchi Y.et al., Diabetes Ther., 10 (3), 951-963, (2019 Jun)
  38. 社内資料:インスリン製剤との併用療法長期投与試験
  39. Gerich JE., Diabetic Med., 27, 136-142, (2010) »PubMed »J-STAGE
  40. 社内資料:非臨床薬効薬理試験(in vivo単回)(2014年12月26日承認、CTD2.6.2.2)
  41. 社内資料:非臨床薬効薬理試験(in vitro)(2014年12月26日承認、CTD2.6.2.2)
  42. 社内資料:非臨床薬効薬理試験(in vivo反復)(2014年12月26日承認、CTD2.6.2.2)

24. 文献請求先及び問い合わせ先

文献請求先
日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 DIセンター
〒141-6017 東京都品川区大崎2丁目1番1号 ThinkPark Tower
電話:0120-189-779 (受付時間)9:00〜18:00(土・日・祝日・弊社休業日を除く)
製品情報問い合わせ先
日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 DIセンター
〒141-6017 東京都品川区大崎2丁目1番1号 ThinkPark Tower
電話:0120-189-779 (受付時間)9:00〜18:00(土・日・祝日・弊社休業日を除く)

26. 製造販売業者等

26.1 製造販売元
日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社
東京都品川区大崎2丁目1番1号
26.2 販売提携
日本イーライリリー株式会社
神戸市中央区磯上通5丁目1番28号

[ KEGG | KEGG DRUG | KEGG MEDICUS ] 2021/7/21 版