医薬品情報
| 総称名 | アイクルシグ |
|---|---|
| 一般名 | ポナチニブ塩酸塩 |
| 欧文一般名 | Ponatinib Hydrochloride |
| 製剤名 | ポナチニブ塩酸塩錠 |
| 薬効分類名 | 抗悪性腫瘍剤 チロシンキナーゼインヒビター |
| 薬効分類番号 | 4291 |
| ATCコード | L01EA05 |
| KEGG DRUG |
D09951
ポナチニブ塩酸塩
|
| KEGG DGROUP |
DG03161
BCR-ABL阻害薬
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2024年5月 改訂（第3版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| アイクルシグ錠15mg | ICLUSIG tablets 15mg | 大塚製薬 | 4291048F1020 | 6428.4円／錠 | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
1. 警告
1.1 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、本剤による治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］
4. 効能または効果
○前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病
○再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病
5. 効能または効果に関連する注意
5.1 染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病と診断された患者に使用すること。
5.2 臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。
6. 用法及び用量
通常、成人にはポナチニブとして45mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 他の抗悪性腫瘍薬との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
7.2 血管閉塞性事象又はGrade 3以上の心不全が発現した場合は、直ちに本剤を投与中止すること。なお、副作用が消失し、治療継続が患者にとって望ましいと判断された場合は、本剤投与を再開できるが、再開する際には、本剤の減量を考慮すること。［8.2、8.4、9.1.2-9.1.5、11.1.1-11.1.4、11.1.13参照］
7.3 血管閉塞性事象及びGrade 3以上の心不全以外の副作用が発現した場合には、以下の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は投与中止すること。
7.3.1 血液系の副作用と投与量調節基準
| 副作用 | 好中球数／血小板数 | 投与量調節 |
| 骨髄抑制（好中球減少症、血小板減少症） | 好中球絶対数（ANC）＜1.0×109/L又は血小板数＜50×109/L | 45mg投与時の最初の発現： ・ANC≧1.5×109/L及び血小板数≧75×109/Lに回復するまで本剤を休薬し、回復後は45mgで再開する。 45mg投与時の再発： ・ANC≧1.5×109/L及び血小板数≧75×109/Lに回復するまで本剤を休薬し、回復後は30mgで再開する。 発現時の用量が30mg： ・ANC≧1.5×109/L及び血小板数≧75×109/Lに回復するまで本剤を休薬し、回復後は15mgで再開する。 発現時の用量が15mg： ・本剤を投与中止する。 |
7.3.2 非血液系の副作用と投与量調節基準
| 副作用 | 重症度 | 投与量調節 |
| 肝機能障害 | 肝トランスアミナーゼ値＞3×基準値上限（ULN）（Grade 2以上） | 発現時の用量が45mg： ・Grade 1以下（＜3×ULN）に回復するまで本剤を休薬し、回復後は30mgで再開する。 発現時の用量が30mg： ・Grade 1以下（＜3×ULN）に回復するまで本剤を休薬し、回復後は15mgで再開する。 発現時の用量が15mg： ・本剤を投与中止する。 |
| 以下の3つを満たす場合 ・肝トランスアミナーゼ値≧3×ULN ・ビリルビン値＞2×ULN ・アルカリホスファターゼ値＜2×ULN | 本剤を投与中止する。 | |
| 膵炎／リパーゼ及びアミラーゼの増加 | 無症候性のGrade 3又は4のリパーゼ又はアミラーゼ増加（＞2×ULN）のみ | 発現時の用量が45mg： ・Grade 1以下（≦1.5×ULN）に回復するまで本剤を休薬し、回復後は30mgで再開する。 発現時の用量が30mg： ・Grade 1以下（≦1.5×ULN）に回復するまで本剤を休薬し、回復後は15mgで再開する。 発現時の用量が15mg： ・本剤を投与中止する。 |
| Grade 3の膵炎 | 発現時の用量が45mg： ・Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬し、回復後は30mgで再開する。 発現時の用量が30mg： ・Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬し、回復後は15mgで再開する。 発現時の用量が15mg： ・本剤を投与中止する。 | |
| Grade 4の膵炎 | 本剤を投与中止する。 | |
| 心不全 | Grade 2 | 45mg投与時の最初の発現： ・Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬し、回復後は45mgで再開する。 45mg投与時の再発： ・Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬し、回復後は30mgで再開する。 発現時の用量が30mg： ・Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬し、回復後は15mgで再開する。 発現時の用量が15mg： ・本剤を投与中止する。 |
| その他非血液系の副作用 | 7日間を超えて持続するGrade 2 | 45mg投与時の最初の発現： ・Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬し、回復後は45mgで再開する。 45mg投与時の再発： ・Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬し、回復後は30mgで再開する。 発現時の用量が30mg： ・Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬し、回復後は15mgで再開する。 発現時の用量が15mg： ・本剤を投与中止する。 |
| Grade 3又は4 | 発現時の用量が45mg： ・Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬し、回復後は30mgで再開する。 発現時の用量が30mg： ・Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬し、回復後は15mgで再開する。 発現時の用量が15mg： ・本剤を投与中止する。 |
GradeはNCI-CTCAE ver4.0による。
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤を漫然と投与しないよう、定期的に血液検査、骨髄検査、染色体検査等を行い、本剤の投与継続の要否を検討すること。
8.2 重篤な血管閉塞性事象があらわれることがあるので、本剤投与中は心血管系疾患の危険因子（高血圧、糖尿病、脂質異常症等）を管理するとともに、患者の状態を十分に観察し、胸痛、腹痛、四肢痛、片麻痺、視力低下、息切れ、しびれ等の血管閉塞性事象が疑われる徴候や症状の発現に注意すること。また、血管閉塞性事象が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。［1.2、7.2、9.1.3-9.1.5、11.1.1-11.1.4参照］
8.3 肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に（投与開始後3箇月間は2週間ごと、その後は1箇月ごと）、また、患者の状態に応じて肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［1.3、9.3、11.1.7参照］
8.4 心不全があらわれることがあるので、本剤投与開始前には、患者の心機能を確認すること。本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（LVEF）の変動を含む）を十分に観察すること。［7.2、9.1.2、11.1.13参照］
8.5 血圧の上昇があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に血圧測定を行うこと。［11.1.6参照］
8.6 膵炎があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に（投与開始後3箇月間は2週間ごと、その後は1箇月ごと）、また、患者の状態に応じて膵酵素に関する血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［9.1.1、11.1.8参照］
8.7 骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に（投与開始後3箇月間は2週間ごと、その後は1箇月ごと）、また、患者の状態に応じて血液検査（血球数算定等）を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.5参照］
8.8 体液貯留があらわれることがあるので、本剤投与中は体重を定期的に測定する等、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.9参照］
8.9 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.15参照］
8.10 眼乾燥、霧視、眼痛、結膜出血等の眼障害があらわれることがあり、網膜動脈閉塞により失明に至った例も報告されているので、本剤投与中は定期的に眼科検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。
8.11 Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。［9.1.6参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 膵炎又はその既往歴のある患者
9.1.2 心疾患又はその既往歴のある患者
9.1.3 虚血性疾患（心筋梗塞、末梢動脈閉塞性疾患等）の既往歴のある患者
9.1.4 静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症等）の既往歴のある患者
9.1.5 心血管系疾患の危険因子（高血圧、糖尿病、脂質異常症等）のある患者
9.1.6 B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）
本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。［8.11参照］
9.1.7 他のチロシンキナーゼ阻害剤に不耐容の患者
前治療薬の副作用の内容を確認してから投与すること。本剤を投与する際には、慎重に経過観察を行い、副作用発現に注意すること。前治療薬の投与中止の原因となった副作用と同様の副作用が起こるおそれがある。
9.3 肝機能障害患者
9.4 生殖能を有する者
9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性に対して、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。動物実験（サル）において、精巣への影響（生殖細胞の変性）等が認められた1)。
9.5 妊婦
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中への移行については不明である。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。高齢者では血管閉塞性事象の発現リスクが高くなるおそれがある。また、一般に生理機能が低下していることが多い。
10. 相互作用
相互作用序文
本剤は、主としてCYP3Aで代謝される。［16.4参照］
薬物代謝酵素用語
CYP3A
10.2 併用注意
| CYP3A阻害剤 ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リトナビル、ジルチアゼム、ベラパミル等 グレープフルーツジュース ［16.7.1参照］ | 本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aの代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。 |
| CYP3A誘導剤 リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン等 セイヨウオトギリソウ含有食品 ［16.7.2参照］ | 本剤の血中濃度が低下し、効果が減弱するおそれがあるので、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。 | これらの薬剤等がCYP3Aの代謝活性を誘導するため、本剤の血中濃度を低下させる可能性がある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 冠動脈疾患（3.8％）
11.1.2 脳血管障害（2.9％）
11.1.3 末梢動脈閉塞性疾患（2.7％）
11.1.4 静脈血栓塞栓症（1.7％）
11.1.5 骨髄抑制（48.8％）
血小板数減少（38.3％）、好中球数減少（20.6％）、貧血（13.9％）、白血球数減少（5.1％）、発熱性好中球減少症（2.1％）、汎血球減少症（1.9％）、リンパ球数減少（1.9％）、骨髄機能不全（0.2％）等の骨髄抑制があらわれることがある。［8.7参照］
11.1.6 高血圧（14.1％）
高血圧クリーゼ（頻度不明）を含む高血圧があらわれることがある。必要に応じて降圧剤の投与を行う等の適切な処置を行うこと。重症、持続性あるいは通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた場合には本剤を休薬、減量又は投与中止すること。また、高血圧クリーゼがあらわれた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.5参照］
11.1.7 肝機能障害（17.5％）
11.1.9 体液貯留（11.6％）
末梢性浮腫（6.3％）、胸水（4.0％）、心嚢液貯留（2.3％）、肺うっ血（0.2％）、肺水腫（0.2％）等の体液貯留があらわれることがある。急激な体重の増加、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、利尿剤を投与する等、適切な処置を行うこと。［8.8参照］
11.1.10 感染症（12.4％）
肺炎（1.7％）、敗血症（1.1％）等の感染症があらわれることがある。
11.1.11 重度の皮膚障害（1.7％）
剥脱性皮膚炎（1.1％）、多形紅斑（0.8％）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。
11.1.12 出血（2.3％）
鼻出血（2.1％）、胃腸出血（0.2％）、咽頭出血（0.2％）、出血性胃炎（0.2％）、性器出血（0.2％）、硬膜下血腫（頻度不明）等の出血があらわれることがある。
11.1.14 不整脈（4.6％）
心房細動（2.3％）、徐脈（1.1％）、QT間隔延長（0.8％）、頻脈（0.4％）、心室性不整脈（0.2％）、心停止（0.2％）、房室ブロック（0.2％）等の不整脈があらわれることがある。
11.1.15 腫瘍崩壊症候群（0.2％）
異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［8.9参照］
11.1.16 ニューロパチー（3.2％）
末梢性ニューロパチー（1.9％）、末梢性感覚ニューロパチー（0.8％）、多発ニューロパチー（0.2％）、末梢性運動ニューロパチー（0.2％）、末梢性感覚運動ニューロパチー（0.2％）等のニューロパチーがあらわれることがある。
11.1.17 肺高血圧症（1.3％）
患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤を投与中止するとともに、他の病因（胸水、肺水腫等）との鑑別診断を実施した上で、適切な処置を行うこと。
11.1.18 動脈解離（頻度不明）
大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある2)。
11.2 その他の副作用
| 10％以上 | 10％未満 | 頻度不明 | |
| 血液 | 赤血球増加症、白血球増加症、好塩基球増加症、好酸球増加症、リンパ節症、慢性骨髄単球性白血病、活性化部分トロンボプラスチン時間延長 | ||
| 精神神経系 | 頭痛 | うつ病、抑うつ気分、運動失調、感覚鈍麻、顔面不全麻痺、筋緊張低下、傾眠、激越、健忘、坐骨神経痛、錯感覚、錯乱状態、失見当識、失神、灼熱感、振戦、神経根痛、神経痛、睡眠障害、知覚過敏、注意力障害、脳神経麻痺、脳震盪、反射消失、不安、不器用、不眠症、浮動性めまい、平衡障害、片頭痛、味覚異常、嗜眠、異常な夢 | |
| 眼 | 黄斑浮腫、黄斑変性、角膜びらん、眼そう痒症、眼の異常感、眼の異物感、眼圧上昇、眼乾燥、眼刺激、眼脂、眼充血、眼痛、眼部腫脹、眼瞼炎、眼瞼浮腫、眼瞼痙攣、眼窩周囲浮腫、結膜炎、結膜充血、結膜出血、視力障害、視力低下、硝子体浮遊物、潰瘍性角膜炎、角膜障害、虹彩毛様体炎、白内障、複視、霧視、網膜出血、流涙増加、緑内障 | ||
| 感覚器 | 回転性めまい、耳鳴、耳痛 | ||
| 心臓 | 左室肥大、駆出率減少、上室性期外収縮、心不快感、僧帽弁閉鎖不全症、動悸 | ||
| 血管 | ほてり、レイノー現象、起立性低血圧、低血圧、血管炎、血管障害、大動脈狭窄、動脈炎、血腫、脾臓梗塞、内出血、末梢血管障害、末梢循環不良、末梢性虚血、末梢冷感、冷感、耳出血 | ||
| 呼吸器 | 呼吸困難、肺浸潤、無気肺、咽喉乾燥、咽喉絞扼感、咽頭潰瘍、口腔咽頭痛、咳嗽、発声障害、鼻部不快感、鼻閉、鼻漏、副鼻腔うっ血、副鼻腔分泌過多、しゃっくり | ||
| 消化器 | 腹痛（22.3％）、便秘、悪心 | 胃炎、胃食道逆流性疾患、胃腸炎、食道痙攣、げっぷ、大腸炎、腹部膨満、腹水、嘔吐、下痢、血便、口の感覚鈍麻、口腔内出血、口腔内痛、口腔内潰瘍、口腔粘膜水疱、口唇痛、口内炎、口内乾燥、舌血腫、歯痛、歯肉出血、痔出血、消化管運動障害、消化器痛、消化不良、心窩部不快感、腹部不快感、麻痺性イレウス、嚥下障害、嚥下痛、肛門周囲痛 | |
| 肝臓 | ALP上昇、肝臓痛、胆道仙痛 | ||
| 腎臓 | 腎不全、多尿、尿失禁、頻尿、夜間頻尿、排尿困難、尿閉、尿検査異常、クレアチニン上昇、腎機能障害 | 尿細管間質性腎炎、蛋白尿 | |
| 皮膚 | 発疹（39.8％）、皮膚乾燥（31.8％） | ざ瘡、ざ瘡様皮膚炎、そう痒症、アレルギー性皮膚炎、紅斑、紫斑、斑状出血、点状出血、皮膚出血、メラノサイト性母斑、過角化、乾癬、乾癬様皮膚炎、汗腺障害、間擦疹、間質性肉芽腫性皮膚炎、顔面腫脹、基底細胞癌、魚鱗癬、光線過敏性反応、脂漏性角化症、脂漏性皮膚炎、色素沈着障害、寝汗、多汗症、苔癬様角化症、脱毛症、爪ジストロフィー、爪の障害、爪変色、日光性角化症、剥脱性皮疹、皮膚炎、皮膚局面、皮膚刺激、皮膚腫脹、皮膚腫瘤、皮膚障害、皮膚色素過剰、皮膚色素脱失、皮膚潰瘍、皮膚乳頭腫、皮膚剥脱、皮膚肥厚、皮膚病変、皮膚変色、皮膚疼痛、毛孔性角化症、毛質異常、粃糠疹、丘疹 | 皮脂欠乏症 |
| 筋・骨格系 | 筋肉痛、関節痛 | 横紋筋融解症、関節炎、関節可動域低下、関節硬直、関節腫脹、筋骨格系胸痛、筋骨格硬直、筋骨格痛、筋力低下、握力低下、筋痙縮、頸部痛、背部痛、骨痛、骨溶解、四肢痛、脂肪腫、上肢腫瘤、線維筋痛、側腹部痛、軟骨石灰化症、腱炎、腱障害、鼡径部痛、重感 | |
| 生殖器 | 月経過多、月経困難症、頻発月経、無月経、骨盤痛、女性化乳房、精巣腫脹、精巣痛、乳頭痛、乳房炎症、乳房痛、不正子宮出血、膣出血、勃起不全 | ||
| 内分泌 | 甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、甲状腺炎、甲状腺腫、血中甲状腺刺激ホルモン増加 | ||
| 代謝 | リパーゼ増加（20.2％） | 1型糖尿病、糖尿病、高血糖、アミラーゼ上昇、インスリン必要量増加、LDH上昇、コレステロール上昇、高脂血症、尿酸上昇、高尿酸血症、痛風、高カリウム血症、低カリウム血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、高トリグリセリド血症、高ナトリウム血症、低ナトリウム血症、高マグネシウム血症、低マグネシウム血症、低血糖症、食欲減退、過小食、多飲症、脱水、低アルブミン血症、低リン酸血症、リン上昇、BNP増加 | 尿素上昇 |
| その他 | 疲労、発熱 | CRP上昇、インフルエンザ様疾患、ヘルニア、悪寒、異常感、医療機器関連の血栓症、炎症、温度変化不耐症、過敏症、顔面浮腫、胸痛、胸部不快感、CK上昇、CK低下、倦怠感、挫傷、腫瘤、小結節、全身健康状態低下、全身性炎症反応症候群、体重増加、体重減少、転倒、捻挫、粘膜乾燥、浮腫、無力症、疼痛、膵周囲液貯留 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
15. その他の注意
15.2 非臨床試験に基づく情報
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回及び反復投与
慢性骨髄性白血病患者及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者に本剤15mg注）、30mg注）又は45mgを単回及び反復経口投与した時の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度を表16-1及び図16-1に示す3)。
| 投与量 | 投与日 | 例数 | Cmaxa）（ng/mL） | Tmaxb）（h） | AUC0-24a）（ng・h/mL） | Rc） |
| 15mg | 1日目 | 3 | 22.84（30.2） | 4.0（4.0-6.2） | 316.29（38.6） | − |
| 8日目 | 3 | 44.18（22.1） | 4.0（4.0-7.8） | 805.82（26.2） | 2.55（21.2） | |
| 30mg | 1日目 | 6 | 30.42（28.8） | 6.8（3.9-8.1） | 477.07（31.1） | − |
| 29日目 | 5 | 53.42（50.1） | 4.2（4.1-6.3） | 963.42（58.8） | 2.17（26.3） | |
| 45mg | 1日目 | 6 | 86.43（27.6） | 5.0（4.0-6.0） | 1,333（32.9） | − |
| 29日目 | 6 | 110.7（24.2） | 4.1（2.0-5.9） | 1,675.8（39.1） | 1.26（42.0） |
図16-1 慢性骨髄性白血病患者及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者に本剤を1日1回15mg、30mg、45mgで投与した時の1日目及び定常状態時（15mg：8日目、30mg及び45mg：29日目）における血漿中濃度（平均値＋標準偏差）
1日目
定常状態
a）30mg群の患者1例は定常時状態の血液試料なし。
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
健康成人22例に本剤45mgをクロスオーバー法により、空腹時又は低脂肪食及び高脂肪食の食後に単回経口投与した。低脂肪食の食後のCmax及びAUCは空腹時に比較してそれぞれ0.94倍及び0.98倍であった。高脂肪食の食後のCmax及びAUCは空腹時に比べ、それぞれ0.94倍及び1.1倍であった。本剤は食事に関わらず投与できる4)（外国人データ）。
16.3 分布
16.3.1 分布容積
造血器悪性腫瘍患者20例に本剤45mgを食後反復経口投与した時の定常状態での分布容積は1,101Lであった（幾何平均値、投与29日目）5)（外国人データ）。
16.3.2 血漿蛋白結合率
ヒト血漿蛋白結合率は99.9％で、濃度に依存しなかった6)（in vitro、平衡透析法）。
16.4 代謝
16.5 排泄
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 肝機能障害患者
肝機能障害被験者（軽度：Child-Pugh分類A、中等度：Child-Pugh分類B、重度：Child-Pugh分類C）16例及び健康成人8例に本剤30mg注）を単回経口投与した時の薬物動態パラメータを表16-2に示す10)（外国人データ）。
| 例数 | Cmaxa）（ng/mL） | Tmaxb）（h） | t1/2a）（h） | AUC0-infa）（ng・h/mL） | CL/Fa）（L/h） | |
| 健康成人（対照） | 8 | 41.1（40.0） | 5.0（5.0-6.0） | 35.6（22.8） | 1,140（35.3） | 26.3（42.8） |
| 軽度肝機能障害被験者 | 6 | 43.8（31.7） | 6.0（5.0-6.0） | 42.8（18.3） | 1,400（40.4） | 21.4（66.4） |
| 中等度肝機能障害被験者 | 6 | 25.2（46.8） | 5.0（2.0-8.0） | 46.1（21.9） | 1,033（30.0） | 29.1（28.4） |
| 重度肝機能障害被験者 | 4 | 25.8（52.2） | 3.0（1.0-5.0） | 43.9（13.3） | 905.6（33.0） | 33.1（37.5） |
16.7 薬物相互作用
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第I／II相試験
ダサチニブ若しくはニロチニブによる治療に抵抗性若しくは不耐容の慢性骨髄性白血病患者（CML）、又はチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による前治療に抵抗性又は不耐容のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者（Ph＋ALL）35例を対象に実施した非盲検試験において、本剤45mgを1日1回経口投与した。慢性期慢性骨髄性白血病（CP-CML）患者における主要評価項目である12箇月までの細胞遺伝学的大奏効（MCyR）率は64.7％（11／17例）であり、移行期慢性骨髄性白血病（AP-CML）、急性転化期慢性骨髄性白血病（BP-CML）及びPh＋ALLにおける主要評価項目である6箇月までの血液学的大奏効（MaHR）率は61.1％（11／18例）であった3)。
副作用発現頻度は、35例中34例（97.1％）であった。主な副作用は、発熱17例（48.6％）、血小板数減少16例（45.7％）、高血圧13例（37.1％）、リパーゼ増加11例（31.4％）及び好中球数減少10例（28.6％）であった。
副作用発現頻度は、35例中34例（97.1％）であった。主な副作用は、発熱17例（48.6％）、血小板数減少16例（45.7％）、高血圧13例（37.1％）、リパーゼ増加11例（31.4％）及び好中球数減少10例（28.6％）であった。
注）
MCyR
CCyR（細胞遺伝学的完全奏効）とPCyR（細胞遺伝学的部分奏効）両方を含む。
CCyR（Ph＋分裂中期細胞0％）、PCyR（Ph＋分裂中期細胞1％〜35％）
CCyR（Ph＋分裂中期細胞0％）、PCyR（Ph＋分裂中期細胞1％〜35％）
MaHR
CHR（血液学的完全奏効）とNEL（白血病の所見なし）両方を含む。
17.1.2 海外第II相試験
ダサチニブ若しくはニロチニブに抵抗性又は不耐容又は、breakpoint cluster region-abelson（BCR-ABL）複合体T315I変異を有するCML及びPh＋ALL患者449例を対象に実施した非盲検試験において、本剤45mgを1日1回経口投与した。CP-CMLにおける主要評価項目である12箇月までのMCyR率、並びにAP-CML、BP-CML及びPh＋ALL患者における主要評価項目である6箇月までのMaHR率は、以下のとおりであった15)。
| CP-CML | R/I | 12箇月までのMCyR率 | 51.2％（104／203例） |
| T315I変異 | 70.3％（45／64例） | ||
| AP-CML | R/I | 6箇月までのMaHR率 | 56.9％（37／65例） |
| T315I変異 | 55.6％（10／18例） | ||
| BP-CML/Ph＋ALL | R/I | 35.4％（17／48例） | |
| T315I変異 | 32.6％（15／46例） |
副作用発現頻度は、449例中419例（93.3％）であった。主な副作用は、血小板減少169例（37.6％）、発疹159例（35.4％）、皮膚乾燥145例（32.3％）、腹痛105例（23.4％）及び好中球数減少89例（19.8％）であった。
18. 薬効薬理
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ポナチニブ塩酸塩
| 一般的名称 | ポナチニブ塩酸塩 |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Ponatinib Hydrochloride |
| 化学名 | 3-[2-(Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl]-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide monohydrochloride |
| 分子式 | C29H27F3N6O・HCl |
| 分子量 | 569.02 |
| 物理化学的性状 | 白色〜黄色の粉末で塊を含む。ジメチルスルホキシドにやや溶けやすく、エタノール及び水に溶けにくい。 |
| KEGG DRUG |
|
20. 取扱い上の注意
アルミピロー開封後は湿気を避けて遮光保存すること。
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装
PTP
20錠（10錠×2）
23. 主要文献
- 社内資料：毒性試験（2016年9月28日承認、CTD2.6.6）
- NDBを用いた調査結果の概要（VEGF/VEGFR阻害作用を有する薬剤の動脈解離に関するリスク評価）, (https://www.pmda.go.jp/files/000266521.pdf)
- 社内資料：国内第I／II相試験（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.12）
- 社内資料：食事による影響の検討（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.1）
- 社内資料：海外第I相試験（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.11）
- 社内資料：血漿蛋白結合試験（2016年9月28日承認、CTD2.6.4.4）
- 社内資料：in vitro代謝試験（2016年9月28日承認、CTD2.6.4.5）
- 社内資料：in vivo代謝試験（2016年9月28日承認、CTD2.6.4.5）
- 社内資料：ポナチニブの吸収、代謝及び排泄（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.5）
- 社内資料：肝機能障害患者における薬物動態（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.9）
- 社内資料：ケトコナゾールとの相互作用（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.6）
- 社内資料：リファンピシンとの相互作用（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.7）
- 社内資料：ランソプラゾールとの相互作用（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.8）
- 社内資料：in vitro膜透過試験（2016年9月28日承認、CTD2.6.4.4）
- 社内資料：海外第II相試験（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.13）
- 社内資料：キナーゼ選択性プロファイル（2016年9月28日承認、CTD2.6.2.2）
- 社内資料：変異型BCR-ABL依存性細胞株に対する細胞増殖抑制試験（2016年9月28日承認、CTD2.6.2.2）
- 社内資料：野生型BCR-ABL依存性腫瘍皮下移植モデルの腫瘍増殖抑制試験（2016年9月28日承認、CTD2.6.2.2）
- 社内資料：変異型BCR-ABL依存性腫瘍皮下移植モデルの腫瘍増殖抑制試験（2016年9月28日承認、CTD2.6.2.2）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
大塚製薬株式会社
医薬情報センター
〒108-8242
東京都港区港南2-16-4 品川グランドセントラルタワー
電話：0120-189-840
FAX：03-6717-1414
製品情報問い合わせ先
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26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
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東京都千代田区神田司町2-9