2.1 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者[輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。]
2.2 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者[インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。]
2.3 本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者
2.4 妊婦又は妊娠している可能性のある女性[
9.5参照]
糖尿病の食後過血糖の改善(ただし、食事療法・運動療法を行っている患者で十分な効果が得られない場合、又は食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤若しくはインスリン製剤を使用している患者で十分な効果が得られない場合に限る)
5.1 糖尿病治療の基本である食事療法・運動療法のみを行っている患者では、投与の際の食後血糖1又は2時間値は200mg/dL以上を示す場合に限る。
5.2 食事療法、運動療法に加えて経口血糖降下剤又はインスリン製剤を使用している患者では、投与の際の空腹時血糖値は140mg/dL以上を目安とする。
通常、成人にはミグリトールとして1回50mgを1日3回毎食直前に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を75mgまで増量することができる。
高齢者には低用量(例えば1回量25mg)から投与を開始するなど慎重に投与すること。[
9.8参照]
8.1 本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を2〜3カ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合(静脈血漿で食後血糖2時間値が200mg/dL以下にコントロールできないなど)には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。なお、食後血糖の十分なコントロール(静脈血漿で食後血糖2時間値が160mg/dL以下)が得られ、食事療法・運動療法又はこれらに加えて経口血糖降下剤若しくはインスリンを使用するのみで十分と判断される場合には、本剤の投与を中止して経過観察を行うこと。
8.2 本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。[
11.1.1参照]
8.3 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。[
11.1.1参照]
8.4 本剤の投与により、「腹部膨満」、「鼓腸」、「下痢」等の消化器系副作用が発現することがある。これらの症状が発現するおそれがある場合には、少量から投与を開始し、症状を観察しながら増量することが望ましい。これらは、一般に時間の経過とともに消失することが多いが、症状に応じて減量あるいは消化管内ガス駆除剤の併用を考慮し、高度で耐えられない場合は投与を中止すること。[
11.1.2参照]
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 開腹手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者
腸内ガス等の増加により腸閉塞が発現するおそれがある。[
11.1.2参照]
9.1.2 消化・吸収障害を伴った慢性腸疾患の患者
9.1.3 ロエムヘルド症候群、重度のヘルニア、大腸の狭窄・潰瘍等の患者
腸内ガス等の増加により症状が悪化するおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者
腎機能正常者に比べて血漿中濃度が上昇することが報告されている
1)(外国人データ)。[
16.6.1参照]
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者
代謝状態が不安定であり、血糖管理状態が大きく変化するおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。器官形成期のウサギに投与した実験で、母動物の摂餌量の低下、体重増加抑制、胎児体重の低下、骨化遅延及び胎児死亡率の増加が報告されている
2)。器官形成期のラットに投与した実験で、胎児体重の低下が報告されている
3)。[
2.4参照]
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。乳中へ移行することが報告されている
4)(外国人データ)。
9.7 小児等
国内で実施された小児を対象とした製造販売後臨床試験において、56例中、副作用が報告されたのは37例(66.1%)であった。主な副作用は低血糖18例(32.1%)、下痢14例(25.0%)、腹部膨満7例(12.5%)、腹痛7例(12.5%)であった。
9.8 高齢者
副作用の発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。[7.参照]
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 低血糖
他の糖尿病用薬との併用で低血糖(0.1〜5%未満)があらわれることがある。また、他の糖尿病用薬を併用しない場合でも低血糖(頻度不明)が報告されている。本剤は二糖類の消化・吸収を遅延するので、低血糖症状が認められた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を投与すること。[
8.2、
8.3、
10.2参照]
11.1.2 腸閉塞
腹部膨満、鼓腸、放屁増加等があらわれ、腸内ガス等の増加により、腸閉塞(頻度不明)があらわれることがある。持続する腹痛、嘔吐等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。[
8.4、
9.1.1参照]
11.1.3 肝機能障害、黄疸
AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害(頻度不明)、黄疸(頻度不明)があらわれることがある。
11.2 その他の副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
| 5%以上 | 0.1〜5%未満 | 頻度不明 |
消化器 | 腹部膨満、鼓腸、下痢 | 便秘、腸雑音異常、腹痛、嘔気、嘔吐、食欲不振、口渇、消化不良、胃不快感、おくび、胃炎、排便障害、痔核 | 口内炎、味覚異常、腸管のう胞様気腫症 |
過敏症 | | 発疹、紅斑、蕁麻疹、そう痒 | |
肝臓 | | ALT上昇、AST上昇、γ-GTP上昇、LDH上昇、Al-P上昇 | |
精神神経系 | | めまい、頭痛 | しびれ、眠気 |
血液 | | 白血球数減少 | |
代謝 | | 血中アミラーゼ増加、血中カリウム増加、血中尿酸増加 | |
その他 | | 頻尿、咳嗽 | 倦怠感、浮腫 |
14.1 薬剤交付時の注意
14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康成人男性(6例又は12例)に空腹時にミグリトール25、50、100mg
注)を単回経口投与した時、血漿中ミグリトールの薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、用量とCmaxは比例関係を示さなかった
5)6)。
\ | Tmax(h) | Cmax(μg/mL) | T1/2(h) |
25mg(n=6) | 1.83±0.26 | 0.875±0.167 | 1.97±0.26 |
50mg(n=6) | 2.42±0.66 | 1.156±0.351 | 2.20±0.53 |
\ | Tmax(h) | Cmax(μg/mL) | T1/2(h) |
50mg(n=12) | 2.58±0.67 | 1.313±0.424 | 1.97±0.34 |
100mg(n=12) | 2.58±0.51 | 1.960±0.464 | 2.03±0.26 |
また、健康成人男性(6例)に空腹時又は食直前にミグリトール100mg
注)を単回経口投与した時、食直前投与の血漿中ミグリトールは空腹時投与と同じ半減期(約2時間)で消失したが、Cmax及びAUCは低下した
7)。
16.1.2 反復投与
健康成人男性(12例)にミグリトール50又は100mg
注)を1日3回8日間(8日目は朝1回)反復経口投与した時、ミグリトールの血漿中濃度は3〜4日目でほぼ定常状態に達し、反復投与による蓄積性はなかった
8)。
また、健康成人及び2型糖尿病患者(各12例)にミグリトール100mg
注)を1日3回7日間反復経口投与した時、健康成人と2型糖尿病患者の血漿中ミグリトール濃度推移は一致し、2型糖尿病患者の反復投与による血漿中ミグリトール濃度推移の変化はなかった
9)(外国人データ)。
16.4 代謝
16.4.1 代謝経路
ミグリトールは、体内において代謝を受けず、未変化体のまま主に腎臓から排泄される
10)。
16.4.2 チトクロームP450系への影響
ミグリトールはヒトチトクロームP450分子種(CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4)の代謝活性を阻害しなかった
11)。また、ラットにミグリトール30、100、300mg/kg/dayを反復投与した時、肝重量比、チトクロームP450量、アニリン水酸化活性及びアミノピリンN-脱メチル化活性は変化しなかった
12)。
16.5 排泄
健康成人男性(6例又は12例)に空腹時にミグリトール25、50、100mg
注)を単回経口投与した時、尿中排泄率は用量増加に伴い低下した
5)6)。
\ | 尿中排泄率(% of Dose) |
25mg(n=6) | 86.2±5.3 |
50mg(n=6) | 70.7±10.8 |
\ | 尿中排泄率(% of Dose) |
50mg(n=12) | 76.8±22.7 |
100mg(n=12) | 51.6±9.6 |
また、健康成人男性(6例)に空腹時又は食直前にミグリトール100mg
注)を単回経口投与した時、尿中排泄率は空腹時が約50%、食直前が約30%であった
7)。
健康成人男性(12例)にミグリトール50又は100mg
注)を1日3回8日間(8日目は朝1回)反復経口投与した時、ミグリトールの累積排泄率は3〜4日以降ほぼ一定であった
8)。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
腎機能障害患者にミグリトール25mg
注)を1日3回7日間反復経口投与した時、腎機能低下に伴いT
1/2が延長した。また、クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の患者では反復投与によりCmaxが増加した
1)(外国人データ)。[
9.2.1参照]
パラメータ | 投与日 | クレアチニンクリアランス(mL/min) |
≧60 (n=7) | ≧30 to <60 (n=6) | <30 (n=6) |
Cmax(μg/mL) | 1 | 1.02(1.19) | 1.18(1.28) | 1.33(1.38) |
7 | 1.25(1.26) | 1.37(1.32) | 3.05(1.32) |
T1/2(h) | 1 | 3.5(1.54) | 5.5(1.47) | 11.5(1.55) |
7 | 3.2(1.37) | 5.4(1.25) | 12.5(1.60) |
また、血液透析患者(3例)にミグリトール50mgを1日3回7日間反復経口投与した時、投与2、5及び7日目の透析前後で血漿中濃度が7.37〜28.4μg/mLから1.62〜4.50μg/mLに低下した(除去率:平均80.0〜81.8%)
13)(外国人データ)。
16.7 薬物相互作用
16.7.1 グリベンクラミド
健康成人男性(6例)に対し、グリベンクラミド5mg 1日1回及びミグリトール100mg(漸増)
注)あるいはプラセボ1日3回をクロスオーバー法にて7日間併用投与した時、グリベンクラミドのAUC
0-9h及びCmaxがプラセボと比較して、それぞれ25及び17%低下した
14)(外国人データ)。
また、2型糖尿病患者(26例)に対し、グリベンクラミド3.5mg 1日1回及びミグリトール100mg
注)あるいはプラセボ1日3回を7日間併用投与した時、プラセボと比較してグリベンクラミドのAUC
0-12hが12%低下し、Cmaxが10%増加した
15)(外国人データ)。
16.7.2 メトホルミン
健康成人男性(12例)に対し、ミグリトール100mg
注)あるいはプラセボ1日3回をクロスオーバー法にて7日間反復投与時に、メトホルミン1000mgを単回投与した時、メトホルミンのAUC
0-9h及びCmaxがプラセボと比較して、それぞれ12及び13%低下した
16)(外国人データ)。
16.7.3 ジゴキシン
健康成人男性(10例)に対し、ジゴキシン0.3mg 1日1回反復投与時の定常状態においてミグリトール50及び100mg
注)を1日3回7日間併用投与した時、単独使用時と比較しジゴキシンのCminは19及び28%低下し、尿中排泄量は19及び33%低下した
17)(外国人データ)。
また、2型糖尿病患者(27例)に対し、ジゴキシン0.2mg 1日1回反復投与時に、ミグリトール100mg
注)あるいはプラセボ1日3回を14日間併用投与した時、プラセボと比較してジゴキシンのCminに影響を及ぼさなかった
18)(外国人データ)。
参考:ジゴキシンの血漿中濃度・薬物動態パラメータ等
17)
項目 | ジゴキシン単独投与 (n=10) | ミグリトール50mg併用時 (n=10) | ミグリトール100mg併用時 (n=10) |
Cmin(ng/mL) | 0.813(1.25) | 0.662(1.41) | 0.586(1.35) |
尿中排泄量(μg/24h) | 251.2(1.16) | 202.6(1.30) | 169.5(1.26) |
腎クリアランス(mL/min/kg) | 2.965(1.29) | 2.938(1.36) | 2.775(1.39) |
16.7.4 プロプラノロール
健康成人男性(10例)に対し、プロプラノロール40mg 1日3回反復投与時にミグリトール50及び100mg
注)を1日3回7日間投与した時、単独使用時と比較しプロプラノロールのAUCは50及び100mgでそれぞれ30及び40%低下した。血糖値、心電図及び心拍出量には併用による影響が認められなかった
19)(外国人データ)。
16.7.5 ラニチジン
健康成人男性(12例)に対し、ラニチジン150mgを1日2回反復投与時にミグリトール100mg
注)1日3回をクロスオーバー法にて7日間投与した時、単独使用時と比較しラニチジンのAUC及びCmaxがそれぞれ40及び47%に低下した。一方、ミグリトールのAUC及びCmaxには影響が認められなかった
20)(外国人データ)。
16.7.6 その他薬剤
ミグリトールとニフェジピン、ワルファリン、フェニトインとの薬物相互作用試験においても薬物動態学的相互作用は認められなかった
21)22)23)。また、制酸剤(水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム配合剤)との薬物相互作用試験においても、ミグリトールの薬物動態に併用による影響は認められなかった
24)。
16.8 その他
16.8.1 生物学的同等性試験
<ミグリトールOD錠50mg「サワイ」>
ミグリトールOD錠50mg「サワイ」とセイブルOD錠50mgを健康成人男子にそれぞれ1錠(ミグリトールとして50mg)空腹時単回経口投与(クロスオーバー法)し、投与直後にショ糖負荷(75g)して血糖値を測定した。また、コントロールとしてショ糖負荷(75g)のみを行い血糖値を測定した。得られたパラメータ(△AUC、△Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)〜log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された
25)。
[△AUC0-3hr:無投与時と投与時のAUC0-3hrの差、△Cmax:無投与時と投与時の最大血糖値差]
| | △Cmax(mg/dL) | △AUC0-3hr(mg・hr/dL) |
水なし | ミグリトールOD錠50mg「サワイ」 | 65.7±21.5 | 83.0±31.0 |
セイブルOD錠50mg | 66.5±21.9 | 78.8±32.5 |
水あり | ミグリトールOD錠50mg「サワイ」 | 68.3±15.6 | 92.1±39.2 |
セイブルOD錠50mg | 69.0±14.5 | 90.8±41.0 |
<水なしで服用時>
<水で服用時>
<ミグリトールOD錠75mg「サワイ」>
ミグリトールOD錠75mg「サワイ」とセイブルOD錠75mgを健康成人男子にそれぞれ1錠(ミグリトールとして75mg)空腹時単回経口投与(クロスオーバー法)し、投与直後にショ糖負荷(75g)して血糖値を測定した。また、コントロールとしてショ糖負荷(75g)のみを行い血糖値を測定した。得られたパラメータ(△AUC、△Cmax)について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)〜log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された
25)。
[△AUC0-3hr:無投与時と投与時のAUC0-3hrの差、△Cmax:無投与時と投与時の最大血糖値差]
| | △Cmax(mg/dL) | △AUC0-3hr(mg・hr/dL) |
水なし | ミグリトールOD錠75mg「サワイ」 | 75.4±20.7 | 96.6±34.9 |
セイブルOD錠75mg | 75.4±19.9 | 97.7±28.1 |
水あり | ミグリトールOD錠75mg「サワイ」 | 65.7±17.9 | 71.4±23.2 |
セイブルOD錠75mg | 64.6±17.5 | 68.3±26.7 |
<水なしで服用時>
<水で服用時>
血糖値ならびに△AUC、△Cmaxのパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
<ミグリトールOD錠25mg「サワイ」>
ミグリトールOD錠25mg「サワイ」は溶出挙動に基づき、ミグリトールOD錠50mg「サワイ」と生物学的に同等とみなされた
26)。
注)本剤の承認された用法及び用量は、通常、ミグリトールとして1回50mgを1日3回毎食直前、最大投与量は1回75mgである。
18.1 作用機序
ミグリトールは、小腸粘膜上皮細胞の刷子縁膜において二糖類から単糖への分解を担う二糖類水解酵素(α-グルコシダーゼ)を阻害し、糖質の消化・吸収を遅延させることにより食後の過血糖を改善する。
18.2 二糖類水解酵素に対する阻害作用
18.2.1 ラット小腸由来スクラーゼとイソマルターゼに対してアカルボースよりそれぞれ約6倍及び120倍強く、同様にボグリボースに対し1/3.6倍及び同程度の強い阻害作用を示した
36)(
in vitro)。一方、ラット膵α-アミラーゼに対する阻害作用は認められず、ラクターゼ及びトレハラーゼ活性を阻害することが報告されている
37)(
in vitro)。
18.2.2 ラット小腸由来スクラーゼ、イソマルターゼ、マルターゼに対する阻害様式は競合型である
36)(
in vitro)。
18.3 血糖上昇抑制作用
18.3.1 正常ラットに経口投与した結果、スクロース、煮沸でんぷん及び生でんぷん負荷後の血糖上昇を抑制するが、グルコース負荷後の血糖上昇に対しては無効であった
38)。
18.3.2 健康成人男性(6例)にミグリトール50mgを1日3回、毎食直前に8日間(8日目は朝食時1回投与のみ)経口投与したところ、毎食後の血糖上昇を抑制し、血清インスリンの上昇を抑制した
8)。
18.3.3 非肥満2型糖尿病モデルのGKラットに糖質(スクロース)負荷試験を実施した結果、ミグリトールは糖質負荷後の血糖上昇抑制作用を示した
39)。
18.3.4 GKラットにミグリトールを8週間混餌投与した結果、食後血糖上昇抑制作用が継続し、HbA1cの改善が認められた
39)。
18.3.5 成人2型糖尿病患者(40例)にクロスオーバー法にてプラセボ及びミグリトールを1回50mg投与し食事負荷をしたところ、食後早期(30分〜1時間)の血糖上昇を抑制するとともに、インスリン分泌を抑制した
40)。
アルミピロー包装開封後は、湿気を避けて保存すること。