医薬品情報
| 総称名 | バリキサ |
|---|---|
| 一般名 | バルガンシクロビル塩酸塩 |
| 欧文一般名 | Valganciclovir Hydrochloride |
| 製剤名 | バルガンシクロビル塩酸塩製剤 |
| 薬効分類名 | 抗サイトメガロウイルス化学療法剤 |
| 薬効分類番号 | 6250 |
| ATCコード | J05AB14 |
| KEGG DRUG |
D03256
バルガンシクロビル塩酸塩
|
| KEGG DGROUP |
DG01937
抗サイトメガロウイルス薬
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2024年11月 改訂（第4版 D12）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| バリキサ錠450mg | VALIXA Tablets | 田辺三菱製薬 | 6250025F1026 | 2146円／錠 | 毒薬, 処方箋医薬品注） |
| バリキサドライシロップ5000mg | VALIXA Dry syrup | 田辺三菱製薬 | 6250025R1022 | 466.6円／ｍＬ | 毒薬, 処方箋医薬品注） |
1. 警告
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
4. 効能または効果
5. 効能または効果に関連する注意
バリキサ錠450mg
＜効能共通＞
5.1 消化管障害等が合併した患者に本剤を投与する際には、吸収が低下するおそれがあるため、本剤の使用の適否については十分検討すること。
＜サイトメガロウイルス感染症＞
5.2 本剤の投与による重篤な副作用が報告されているので、サイトメガロウイルス感染が確認された患者において、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
5.3 後天性免疫不全症候群患者においては、ヘモグロビン濃度8g/dL未満の患者における本剤投与の有効性及び安全性に関する情報は得られていないことから、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を行うこと。
＜臓器移植（造血幹細胞移植を除く）におけるサイトメガロウイルス感染症の発症抑制＞
5.4 本剤の投与による重篤な副作用が報告されているので、発症リスクの高い患者（サイトメガロウイルス抗体ドナー陽性かつレシピエント陰性等）において治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
バリキサドライシロップ5000mg
＜効能共通＞
5.1 消化管障害等が合併した患者に本剤を投与する際には、吸収が低下するおそれがあるため、本剤の使用の適否については十分検討すること。
＜サイトメガロウイルス感染症＞
5.2 本剤の投与による重篤な副作用が報告されているので、サイトメガロウイルス感染が確認された患者において、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
5.3 後天性免疫不全症候群患者においては、ヘモグロビン濃度8g/dL未満の患者における本剤投与の有効性及び安全性に関する情報は得られていないことから、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を行うこと。
＜臓器移植（造血幹細胞移植を除く）におけるサイトメガロウイルス感染症の発症抑制＞
5.4 本剤の投与による重篤な副作用が報告されているので、発症リスクの高い患者（サイトメガロウイルス抗体ドナー陽性かつレシピエント陰性等）において治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
＜症候性先天性サイトメガロウイルス感染症＞
5.5 本剤の投与による重篤な副作用が報告されているので、神経学的後遺症リスクの高い中枢神経病変（難聴や網脈絡膜炎を含む）や治療が必要な臨床検査値異常等を有する患者にのみ投与すること。
6. 用法及び用量
バリキサ錠450mg
＜サイトメガロウイルス感染症＞
初期治療
通常、成人にはバルガンシクロビルとして1回900mgを1日2回、食後に経口投与する。
維持治療
通常、成人にはバルガンシクロビルとして1回900mgを1日1回、食後に経口投与する。
＜臓器移植（造血幹細胞移植を除く）におけるサイトメガロウイルス感染症の発症抑制＞
通常、成人にはバルガンシクロビルとして1回900mgを1日1回、食後に経口投与する。
通常、小児にはバルガンシクロビルとして次式により算出した投与量を1日1回、食後に経口投与する。ただし、1日用量として900mgを超えないこと。推定糸球体ろ過量が150より高値の場合は150を用いること。
投与量（mg）＝7×体表面積（m2）×推定糸球体ろ過量（mL/min/1.73m2）
バリキサドライシロップ5000mg
＜サイトメガロウイルス感染症＞
初期治療
通常、成人にはバルガンシクロビルとして1回900mgを1日2回、食後に経口投与する。
維持治療
通常、成人にはバルガンシクロビルとして1回900mgを1日1回、食後に経口投与する。
＜臓器移植（造血幹細胞移植を除く）におけるサイトメガロウイルス感染症の発症抑制＞
通常、成人にはバルガンシクロビルとして1回900mgを1日1回、食後に経口投与する。
通常、小児にはバルガンシクロビルとして次式により算出した投与量を1日1回、食後に経口投与する。ただし、1日用量として900mgを超えないこと。推定糸球体ろ過量が150より高値の場合は150を用いること。
投与量（mg）＝7×体表面積（m2）×推定糸球体ろ過量（mL/min/1.73m2）
＜症候性先天性サイトメガロウイルス感染症＞
通常、新生児及び乳児にはバルガンシクロビルとして1回16mg/kgを1日2回、経口投与する。
7. 用法及び用量に関連する注意
バリキサ錠450mg
＜効能共通＞
7.1 本剤投与中、好中球減少（500/mm3未満）、血小板減少（25,000/mm3未満）又はヘモグロビン減少（8g/dL未満）等、著しい骨髄抑制が認められた場合は、骨髄機能が回復するまで休薬すること。これより軽度の好中球減少（500〜1,000/mm3）及び血小板減少（25,000〜50,000/mm3）の場合は減量すること。［1.1、2.1、8.3、11.1.1参照］
7.2 腎障害のある患者、腎機能の低下している患者では、消失半減期が延長されるので、本剤投与にあたっては血清クレアチニン及びクレアチニンクリアランスに注意すること。参考までに、投与量の調整に関し、成人における外国での標準的な本剤の減量の目安を下表に示す。［9.2、9.7.4、9.8、16.6.1参照］
| クレアチニンクリアランス（mL/min） | バリキサ錠450mgの用法及び用量 | |
| 初期治療 | 維持治療、発症抑制 | |
| ≧60 | 1回900mgを1日2回 | 1回900mgを1日1回 |
| 40〜59 | 1回450mgを1日2回 | 1回450mgを1日1回 |
| 25〜39 | 1回450mgを1日1回 | 1回450mgを1日おき（2日に1回） |
| 10〜24 | 1回450mgを1日おき（2日に1回） | 1回450mgを週2回 |
推定クレアチニンクリアランスは血清クレアチニン値を用い以下の式で算出すること。
男性の場合＝（（140−年齢［年］）×（体重［kg］））／（（72）×（血清クレアチニン値［mg/dL］））
女性の場合＝0.85×男性の値
＜サイトメガロウイルス感染症＞
7.3 初期治療について、21日間を超える本剤投与の有効性及び安全性に関する情報は得られていないので、21日間を超える投与は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみに限ること。［17.1.1参照］
7.4 サイトメガロウイルス血症の陰性化を確認した場合には、初期治療を終了すること。
7.5 維持治療は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ行い、不必要な長期投与は避けること。
7.6 維持治療中に症状が悪化した場合は、初期治療に戻る等考慮すること。
＜臓器移植（造血幹細胞移植を除く）におけるサイトメガロウイルス感染症の発症抑制＞
7.7 移植後早期より投与を開始し、腎移植患者では200日まで、腎臓以外の臓器移植患者では100日までの投与を目安とすること1)。
バリキサドライシロップ5000mg
＜効能共通＞
7.1 本剤投与中、好中球減少（500/mm3未満）、血小板減少（25,000/mm3未満）又はヘモグロビン減少（8g/dL未満）等、著しい骨髄抑制が認められた場合は、骨髄機能が回復するまで休薬すること。これより軽度の好中球減少（500〜1,000/mm3）及び血小板減少（25,000〜50,000/mm3）の場合は減量すること。［1.1、2.1、8.3、11.1.1参照］
7.2 腎障害のある患者、腎機能の低下している患者では、消失半減期が延長されるので、本剤投与にあたっては血清クレアチニン及びクレアチニンクリアランスに注意すること。参考までに、投与量の調整に関し、成人における外国での標準的な本剤の減量の目安を下表に示す。［9.2、9.7.4、9.8、16.6.1参照］
| クレアチニンクリアランス（mL/min） | バリキサドライシロップ5000mgの用法及び用量 | |
| 初期治療 | 維持治療、発症抑制 | |
| ≧60 | 1回900mgを1日2回 | 1回900mgを1日1回 |
| 40〜59 | 1回450mgを1日2回 | 1回450mgを1日1回 |
| 25〜39 | 1回450mgを1日1回 | 1回225mgを1日1回 |
| 10〜24 | 1回225mgを1日1回 | 1回125mgを1日1回 |
| ＜10 | 1回200mgを週3回透析後 | 1回100mgを週3回透析後 |
推定クレアチニンクリアランスは血清クレアチニン値を用い以下の式で算出すること。
男性の場合＝（（140−年齢［年］）×（体重［kg］））／（（72）×（血清クレアチニン値［mg/dL］））
女性の場合＝0.85×男性の値
＜サイトメガロウイルス感染症＞
7.3 初期治療について、21日間を超える本剤投与の有効性及び安全性に関する情報は得られていないので、21日間を超える投与は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみに限ること。［17.1.1参照］
7.4 サイトメガロウイルス血症の陰性化を確認した場合には、初期治療を終了すること。
7.5 維持治療は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ行い、不必要な長期投与は避けること。
7.6 維持治療中に症状が悪化した場合は、初期治療に戻る等考慮すること。
＜臓器移植（造血幹細胞移植を除く）におけるサイトメガロウイルス感染症の発症抑制＞
7.7 移植後早期より投与を開始し、腎移植患者では200日まで、腎臓以外の臓器移植患者では100日までの投与を目安とすること1)。
＜症候性先天性サイトメガロウイルス感染症＞
8. 重要な基本的注意
＜効能共通＞
8.1 本剤の投与による重篤な副作用が報告されていること及び本剤がサイトメガロウイルス感染症を完治させる薬剤でないことを念頭におき、本剤の使用にあたっては患者の精神面も含めて治療の要否を慎重に考えること。また、重大な副作用が発現するおそれのあること及びその内容を患者によく説明し同意を得た後投与すること。
8.2 本剤は、吸収後、速やかに活性代謝物のガンシクロビルに変換される。本剤を投与する場合には、ガンシクロビル点滴静注製剤よりもAUCが高くなることがあるので、ガンシクロビル点滴静注製剤から本剤に変更する場合は、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。［16.1.2参照］
8.4 本剤の活性代謝物であるガンシクロビルの投与により腎不全が発現することが報告されているので、血清クレアチニン及びクレアチニンクリアランスを慎重に観察すること。［11.1.3参照］
8.5 本剤及び本剤の活性代謝物であるガンシクロビルの投与により痙攣、鎮静、めまい、運動失調、錯乱が報告されているので、本剤投与中の患者には自動車の運転、危険を伴う機械の操作等に従事させないこと。
＜サイトメガロウイルス感染症＞
8.6 サイトメガロウイルス網膜炎の投与期間については、国内外の学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること。
＜症候性先天性サイトメガロウイルス感染症＞
8.7 本剤を使用する際には、国内外の学会のガイドライン等、最新の情報を参考にすること。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 薬剤等による白血球減少の既往歴のある患者
9.1.2 血小板減少（25,000/mm3以上100,000/mm3未満）のある患者
9.1.3 精神病、思考異常の既往歴のある患者、薬剤による精神病反応又は神経毒性を呈したことのある患者
精神神経系障害を悪化させるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
9.3 肝機能障害患者
肝機能障害を悪化させるおそれがある。
9.4 生殖能を有する者
9.5 妊婦
9.6 授乳婦
9.7 小児等
＜効能共通＞
＜症候性先天性サイトメガロウイルス感染症以外の効能＞
9.7.2 低出生体重児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
＜サイトメガロウイルス感染症の発症抑制＞
9.7.3 副作用の発現状況等を考慮し、必要に応じて投与量を調節すること2)。
＜症候性先天性サイトメガロウイルス感染症＞
9.8 高齢者
腎機能障害例への投与を参考にし、用量を調節するなど、慎重に投与すること。本剤は、主として腎臓から排泄されるが、腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。［7.2参照］
10. 相互作用
10.1 併用禁忌
| マリバビル（リブテンシティ） ［2.3参照］ | 併用により、本剤の抗ウイルス作用が阻害されるおそれがある。 | マリバビルは、本剤の活性化又はリン酸化に必要なウイルス由来のUL97を阻害する。 |
10.2 併用注意
| ジドブジン | 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、ジドブジンのAUCが17％増加したとの報告がある。また、併用により有意ではないがガンシクロビルの血漿中濃度の低下傾向がみられたとの報告がある。ガンシクロビル及びジドブジンはいずれも好中球減少、貧血の原因となる可能性があるので、併用する場合は本剤又はジドブジンを減量すること。 | 相加的に本剤及び併用薬剤の双方の作用を増強させる。 |
| ジダノシン | 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、ジダノシンの血漿中濃度が上昇したとの報告がある（ガンシクロビル3g/日、6g/日の経口投与で、ジダノシンのAUCが84％、124％増加、5mg/kg/日、10mg/kg/日の静脈内投与でAUCが38％、67％増加）。併用により、本剤の活性代謝物のガンシクロビルの血漿中濃度が臨床的に有意に増加したとの報告はないが、併用する場合はジダノシンの毒性を注意深く観察すること。 | 生物学的利用率の増加もしくは代謝の遅延が考えられる。 |
| イミペネム・シラスタチンナトリウム | 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、痙攣が報告されている。 | 機序は不明である。 |
| 骨髄抑制作用のある薬剤及び腎機能障害作用のある薬剤 ジアフェニルスルホン ビンクリスチン硫酸塩 ビンブラスチン硫酸塩 ドキソルビシン塩酸塩 ヒドロキシカルバミド フルシトシン アムホテリシンB ペンタミジンイセチオン酸塩 核酸誘導体等 | 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、毒性が増強するおそれがある。 | 相加的に本剤及び併用薬剤の双方の作用を増強させることが考えられる。 |
| スルファメトキサゾール・トリメトプリム | 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとトリメトプリムの併用により、ガンシクロビルの腎クリアランスが16％低下し、血漿中消失半減期が15％延長したとの報告がある。しかし、ガンシクロビルのAUC及びCmaxに影響はなく臨床的に有意な変化とは考えられなかった。また、トリメトプリムのCminが12％上昇したとの報告がある。 | 機序は不明である。 |
| シクロスポリン | 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、シクロスポリンの薬物動態に影響を与えたとの報告はないが、血清クレアチニン濃度が上昇するとの報告がある。 | 機序は不明である。 |
| プロベネシド | 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、ガンシクロビルの腎クリアランスが20％低下し、その結果、曝露量が40％上昇したとの報告がある。 | 腎尿細管での分泌が競合する。 |
| ミコフェノール酸 モフェチル | 本剤の活性代謝物のガンシクロビルとの併用により、ガンシクロビル及びミコフェノール酸 モフェチルの代謝物であるグルクロン酸抱合体の血漿中濃度が上昇するおそれがあるが、ミコフェノール酸 モフェチルの活性代謝物の薬物動態に実質的な変化はないと考えられる。腎機能障害患者に、ミコフェノール酸 モフェチルと本剤（腎機能障害患者への推奨量）を併用する場合は、患者の症状に注意し慎重に投与すること。 | 腎尿細管での分泌が競合する。 |
| 免疫抑制剤 プレドニゾロン タクロリムス | 本剤との併用により、重篤な血小板減少が報告されている。 | 相加的に本剤及び併用薬剤の双方の作用を増強させることが考えられる。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 白血球減少（6.4％注1））、骨髄抑制、汎血球減少、再生不良性貧血、好中球減少、貧血、血小板減少（いずれも5％未満注1））
11.1.3 腎不全（頻度不明注2））［8.4参照］
11.1.4 膵炎（5％未満注1））
11.1.5 深在性血栓性静脈炎（頻度不明注2））
11.1.6 痙攣、精神病性障害、幻覚、錯乱、激越（いずれも5％未満注1））、昏睡（頻度不明注2））
11.1.7 敗血症等の骨髄障害及び免疫系障害に関連する感染症（5％未満注1））
注1）副作用の発現頻度は、有害事象に基づく発現頻度及び製造販売後調査の結果を含む。
注2）頻度不明の副作用は、本剤の外国の安全性情報又はガンシクロビル点滴静注製剤の国内の安全性情報に基づく（いずれの安全性情報も有害事象及び製造販売後調査の結果を含む）。
11.2 その他の副作用
| 5％未満注1） | 頻度不明注2） | |
| 血液 | 低色素性貧血、好酸球増多、白血球増加症、リンパ節症（lymphadenopathy）、脾腫 | |
| 全身症状 | 発熱、浮腫 | 悪寒、疲労、無力症、倦怠感、脱水、悪液質、下肢浮腫、疼痛、粘膜障害、胸痛、腹水、腹部腫脹 |
| 循環器 | 不整脈、高血圧、低血圧、片頭痛、静脈炎、頻脈、血管拡張 | |
| 呼吸器 | 咳嗽 | 湿性咳嗽、鼻咽頭炎、上気道感染、呼吸困難、肺炎、気管支炎、ニューモシスティスカリニ肺炎、胸水、副鼻腔うっ血 |
| 過敏症 | 発疹、そう痒 | 光線過敏性反応、蕁麻疹 |
| 消化器 | 下痢、悪心、嘔吐、上腹部痛 | 腹痛、口腔カンジダ症、アフタ性口内炎、潰瘍性口内炎、嚥下障害、舌障害、食道炎、食欲不振、食欲減退、おくび、消化不良、口渇、胃炎、胃腸障害、腹部膨満、鼓腸放屁、便秘、便失禁 |
| 精神神経系 | 頭痛、不眠症、眩暈、神経障害、異夢、傾眠、鎮静、思考異常、異常感覚、健忘症、緊張亢進、歩行異常、不安、多幸症、情緒不安、運動失調、運動過多、振戦、せん妄、性欲減退、ミオクロヌス、躁病反応、うつ病、神経質、精神病 | |
| 皮膚 | 皮膚炎、寝汗、脱毛、皮膚乾燥、斑状丘疹、ざ瘡、発汗、剥脱性皮膚炎 | |
| 腎臓 | 頻尿、尿路感染、血尿 | |
| 肝臓 | AST上昇・ALT上昇・ALP上昇・LDH上昇等の肝機能障害、黄疸 | 肝炎、胆管炎 |
| 筋・骨格系 | CK上昇 | 関節痛、両下肢痙直、筋肉痛、筋無力症、背痛、骨痛 |
| 感覚器 | 副鼻腔炎 | 弱視、網膜剥離、網膜炎、失明、眼痛、結膜炎、緑内障、霧視、眼出血、視覚障害、硝子体混濁、味覚倒錯、耳痛、耳鳴、難聴 |
| その他 | 糖尿病 | 体重減少、インポテンス、高血糖、低血糖、乳房痛、低カルシウム血症、低カリウム血症、低蛋白血症、低ナトリウム血症、血中マグネシウム減少、蜂巣炎 |
13. 過量投与
13.1 症状
推奨用量の少なくとも10倍以上の用量を数日間投与された腎障害（クレアチニンクリアランス低下）のある患者で、致命的な骨髄抑制（骨髄無形成）がみられた例がある。また、本剤を過量投与した場合、腎毒性が増強される可能性がある。
13.2 処置
血中濃度を下げるために血液透析及び水分補給を行うことが勧められる。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
＜錠＞
14.1.1 本剤は催奇形性及び発がん性のおそれがあるので、錠剤を割らないこと。また、粉砕しないこと。
＜ドライシロップ＞
14.1.2 本剤は催奇形性及び発がん性のおそれがあるので、皮膚や粘膜に直接触れないようにすること。もし、触れた場合は石鹸と水で十分に洗浄し、眼に入った場合も水で十分に洗浄すること。
14.1.3 溶液を調製してから患者へ交付すること。
14.1.4 溶液を調製する際は、キャップを外した後、91mLの精製水を瓶に添加し、キャップで施栓する。瓶内の粉末が溶解するまで、よく振り混ぜる。
14.2 薬剤交付時の注意
＜ドライシロップ＞
14.2.1 患者又は保護者等に対し以下の点に注意するよう指導すること。
・本剤は催奇形性及び発がん性のおそれがあるので、皮膚や粘膜に直接触れないようにすること。もし、触れた場合は石鹸と水で十分に洗浄し、眼に入った場合も水で十分に洗浄すること。
・調製した溶液は、凍結を避けて冷蔵庫（2〜8℃）に保存し、調製後49日以内に使用すること。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.1 遺伝毒性
15.2.2 がん原性
15.2.3 精子形成能
15.2.4 胎盤通過性
ex vivoヒト胎盤モデルにおいてバルガンシクロビルの活性代謝物であるガンシクロビルは胎盤を透過することが報告されている。ガンシクロビル濃度が1〜10μg/mLにおいて、ガンシクロビルの透過に飽和が認められなかったことから、胎盤通過のメカニズムは主として単純拡散によるものと考えられる。［9.5参照］
15.2.5 ヒト骨髄細胞の増殖に対する作用
バルガンシクロビルの活性代謝物であるガンシクロビルのヒト骨髄細胞の増殖に対する作用をin vitroで検討した結果、ガンシクロビルの骨髄への毒性は10μmol/L以上であらわれており、アシクロビル（ID50≧100μmol/L）より強く、ビダラビン、トリフロロチミジン（ID50＝1〜10μmol/L）より弱かった。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 サイトメガロウイルス網膜炎を発症している後天性免疫不全症候群（エイズ）患者における成績
バルガンシクロビルを初期治療期間（1回900mg、1日2回）または維持治療期間（1回900mg、1日1回）に反復経口投与した時の血漿中バルガンシクロビル濃度は低く、速やかにガンシクロビルに代謝された。
（◆：バルガンシクロビル、●：ガンシクロビル）
| 薬物動態パラメータ | ||||
| ＼ | 初期治療期間 | 維持治療期間 | ||
| 投与量 | 1回900mg1日2回 | 1回900mg1日1回 | ||
| 測定対象 | バルガンシクロビル | ガンシクロビル | バルガンシクロビル | ガンシクロビル |
| AUC0-6h（μg・h/mL） | 0.492※※ | 32.3※※ | 0.427±0.0981 | 19.9±6.41 |
| AUC0-24h（μg・h/mL） | − | − | 0.494※※ | 31.2±18.5 |
| Cmax（μg/mL） | 0.261※※ | 8.06※※ | 0.281±0.0717 | 6.03±2.31 |
| 消失半減期（h） | − | 2.73※ | − | 2.95±0.438 |
16.1.2 臓器移植患者における成績
移植（造血幹細胞、肝、腎移植）後サイトメガロウイルス感染及び感染症患者に1日1回、バルガンシクロビルを反復経口投与した時の血漿中バルガンシクロビルはほとんど検出されず、速やかに活性代謝物であるガンシクロビルに代謝された。バルガンシクロビルを経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのCmaxはガンシクロビルを静脈内投与した時のCmaxより小さかったが、AUC0-24hはガンシクロビル静脈内投与時の1.6倍であった。［8.2参照］
移植後CMV感染及び感染症患者に1日1回、バルガンシクロビル（900mg）を反復経口投与又はガンシクロビル（5mg/kg）を反復静脈内投与した時の血漿中バルガンシクロビル及びガンシクロビル濃度推移（推定クレアチニンクリアランスによる補正のため投与量を450mg（バルガンシクロビル）と2.5mg/kg（ガンシクロビル）に調整した腎移植患者を含む）
| 薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差） | |||
| ＼ | バルガンシクロビル 経口投与 | ガンシクロビル 静脈内投与 | |
| バルガンシクロビル | ガンシクロビル | ガンシクロビル | |
| 投与量 | 900（又は450）mg 1日1回 | 5（又は2.5）mg/kg 1日1回 | |
| AUC0-24h（μg・h/mL） | 0.520±0.258 | 51.1±18.4 | 32.4±11.5 |
| Cmax（μg/mL） | 0.206±0.121 | 6.74±2.58 | 7.17±2.75 |
| 生物学的利用率（％） | − | 69±14 | − |
| 消失半減期（h） | − | 5.13±1.12 | 5.16±1.31 |
16.1.3 HIV及びサイトメガロウイルス陽性患者及び健康成人における成績
バルガンシクロビル900mgを経口投与した時、血漿中バルガンシクロビル濃度は低く、そのAUC0-24h及びCmaxは血漿中ガンシクロビルの値のそれぞれ約1％及び約3％であった。バルガンシクロビル900mgを経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのAUC0-24hはガンシクロビル5mg/kgを静脈内投与した時のAUC0-24hと同程度であったが、Cmaxはガンシクロビル5mg/kgを静脈内投与時の約60％であった（外国人のデータ）。
CMV網膜炎を発症しているHIV／CMV陽性患者にバルガンシクロビルを反復経口投与又はガンシクロビルを反復静脈内投与した時の血漿中濃度推移
| ガンシクロビルの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差） | ||
| ＼ | バルガンシクロビル 経口投与 | ガンシクロビル 静脈内投与 |
| 投与量 | 900mg 1日1回 食後 | 5mg/kg 1日1回 |
| AUC0-24h（μg・h/mL） | 29.1±9.7 | 26.5±5.9 |
| Cmax（μg/mL） | 5.61±1.52 | 9.46±2.02 |
| 生物学的利用率（％） | 59.4±6.1 | − |
| 消失半減期（h） | 4.08±0.76 | 3.81±0.71 |
| 腎クリアランス（mL/min/kg） | 3.21±0.75 | 2.99±0.67 |
16.1.4 腎移植患者を対象とした成績
バリキサドライシロップ5000mg又は同錠450mgをバルガンシクロビルとして900mg、1日1回2日間反復経口投与した時の薬物動態を評価した。その結果、錠剤に対するドライシロップのガンシクロビルのAUC0-t及びCmaxの最小二乗幾何平均の比［90％信頼区間］は、それぞれ1.00［0.96，1.04］及び0.95［0.89，1.01］であった3)（外国人のデータ）。
16.1.5 症候性先天性サイトメガロウイルス感染症患者を対象とした成績
日本人患者（23例）に、バルガンシクロビル16mg/kgを1日2回反復経口投与した時の投与6週目（投与後90分）の血漿中ガンシクロビル濃度（平均値±標準偏差）は、4.59±1.31μg/mLであった4)。
16.2 吸収
16.2.1 生物学的利用率
健康成人及びHIV及びサイトメガロウイルス陽性患者にバルガンシクロビル900mgを食後に経口投与した時の生物学的利用率は約60％であった（外国人のデータ）。
16.2.2 用量比例性
HIV及びサイトメガロウイルス陽性患者にバルガンシクロビルを食後に経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのAUCは450〜2625mgの投与量範囲において用量比例性を示した5)（外国人のデータ）。
16.2.3 食事の影響
バルガンシクロビルを1日1回3日間、食後に875mg経口投与した時の血漿中ガンシクロビルのAUC及びCmaxは、空腹時の投与と比較してそれぞれ約30％及び約14％増加した。最高血漿中濃度到達時間は変わらなかった5)（外国人のデータ）。
16.3 分布
ガンシクロビルを静脈内投与した時の定常状態時の分布容積は0.680±0.161L/kgであった。ガンシクロビルの血漿蛋白結合率は0.5〜51μg/mLの濃度範囲において1〜2％であった（外国人のデータ）。
16.4 代謝
血漿中には主にガンシクロビルとして存在し、バルガンシクロビルは僅かに検出されたものの速やかに消失した。血漿中にはガンシクロビル以外の代謝物は検出されなかった。14C-ガンシクロビルを単回経口投与した時の尿及び糞中代謝物量はいずれも排泄量の1〜2％程度であった（外国人のデータ）。
16.5 排泄
HIV及びサイトメガロウイルス陽性患者及び健康成人にバルガンシクロビル900mgを単回経口投与した時、主な排泄経路は糸球体ろ過及び尿細管分泌による尿中排泄であった。静脈内投与されたガンシクロビルの全身クリアランス及び腎クリアランスはそれぞれ3.07±0.64mL/min/kg及び2.99±0.67mL/min/kgであり、腎クリアランスは全身クリアランスの大部分を占めていた（外国人のデータ）。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス70mL/min以下）にバルガンシクロビル900mgを単回経口投与した時、腎機能の低下に伴ってガンシクロビルの血漿からの消失は遅延し、AUCは増加した。クレアチニンクリアランスとガンシクロビルの経口クリアランスとの間に相関が認められ、患者の腎機能に対応する本剤（錠剤）の減量の目安を算出した。血液透析により血漿中に存在するガンシクロビルの約50％が除去された。なお、クレアチニンクリアランスが10mL/min未満の血液透析を受けている患者には、ドライシロップの投与を行うこと6)（外国人のデータ）。［7.2、9.2、9.7.4参照］
| クレアチニンクリアランス（mL/min） | 例数 | ガンシクロビルの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差） | ||
| 経口クリアランス（mL/min） | AUC0-ta）（μg・h/mL） | 消失半減期（h） | ||
| 51〜70 | 6 | 249±99 | 49.5±22.4 | 4.85±1.4 |
| 21〜50 | 6 | 136±64 | 91.9±43.9 | 10.2±4.4 |
| 11〜20 | 6 | 45±11 | 223±46 | 21.8±5.2 |
| ≦10 | 6 | 12.8±8 | 366±66 | 67.5±34 |
16.7 薬物相互作用
16.7.1 吸収過程における薬物相互作用
バルガンシクロビルの吸収過程にはペプチドトランスポーター（PEPT1）の関与が示唆されている。ラット小腸にバルガンシクロビル10mMを含む緩衝液を灌流した時、バルガンシクロビルの小腸透過係数に対するバラシクロビル、シクロスポリン、オメプラゾール、ネルフィナビル及びミコフェノール酸 モフェチルの影響は認められなかった。
これら薬剤をヒトにおいてバルガンシクロビルと併用投与した時の相互作用は不明である。
これら薬剤をヒトにおいてバルガンシクロビルと併用投与した時の相互作用は不明である。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
＜エイズにおけるサイトメガロウイルス感染症＞
17.1.1 本剤の外国における臨床試験はエイズのサイトメガロウイルス網膜炎患者において実施され、ガンシクロビルの静脈内投与による初期治療と同様の効果が認められた。
(1)初期治療
(2)維持治療
＜臓器移植におけるサイトメガロウイルス感染症＞
17.1.2 国内において実施された移植後サイトメガロウイルス感染又は感染症患者を対象とした臨床薬理試験の結果、サイトメガロウイルス抗原血症検査の陽性細胞数は本剤投与によって減少した（下表参照）。
有害事象の発現頻度は、肝機能異常10.5％（4／38例）、汎血球減少症5.3％（2／38例）、好中球数減少5.3％（2／38例）、白血球数減少5.3％（2／38例）、倦怠感5.3％（2／38例）、腎機能異常5.3％（2／38例）であった。
有害事象の発現頻度は、肝機能異常10.5％（4／38例）、汎血球減少症5.3％（2／38例）、好中球数減少5.3％（2／38例）、白血球数減少5.3％（2／38例）、倦怠感5.3％（2／38例）、腎機能異常5.3％（2／38例）であった。
| 適応疾患 | 例数 | 中央値 | 最小値 | 最大値 | |
| 造血幹細胞移植 | 初期開始時 | 9 | 43.0 | 14 | 125 |
| 初期8日目 | 9 | 2.0 | 0 | 19 | |
| 初期15日目 | 1 | 0.0 | 0 | 0 | |
| 初期最終評価日 | 9 | 1.0 | 0 | 11 | |
| 腎移植 | 初期開始時 | 19 | 36.0 | 1 | 1978 |
| 初期8日目 | 19 | 2.0 | 0 | 4116 | |
| 初期15日目 | 13 | 0.0 | 0 | 632 | |
| 初期最終評価日 | 19 | 0.0 | 0 | 260 | |
| 肝移植 | 初期開始時 | 9 | 31.0 | 8 | 334 |
| 初期8日目 | 9 | 0.0 | 0 | 11 | |
| 初期15日目 | 2 | 0.5 | 0 | 1 | |
| 初期最終評価日 | 9 | 0.0 | 0 | 7 |
＜症候性先天性サイトメガロウイルス感染症＞
17.1.3 国内医師主導治験（非盲検単群試験）において、生後21日以内に尿中にサイトメガロウイルスが検出された2ヵ月齢以内の中枢神経障害を有する症候性先天性サイトメガロウイルス感染症患者24例を対象に、バルガンシクロビル16mg/kgを1日2回、6ヵ月間経口投与した。
主要評価項目の投与6ヵ月後の全血中CMV量のベースラインからの変化量（中央値）は−246.0IU/mL（95％信頼区間：−905.0〜−35.0IU/mL）（p＜0.0001）であった。副次評価項目の投与6ヵ月後の聴力障害レベルのベースラインからの変化が「改善＋不変（聴力は正常のまま）＋不変（聴力障害が同程度）」の患者の割合は100.0％（24／24例）（95％信頼区間：86.2〜100.0％）であった。
副作用の発現頻度は、好中球数減少33.3％（8／24例）、好中球減少症8.3％（2／24例）、貧血4.2％（1／24例）であった9)。［7.8参照］
主要評価項目の投与6ヵ月後の全血中CMV量のベースラインからの変化量（中央値）は−246.0IU/mL（95％信頼区間：−905.0〜−35.0IU/mL）（p＜0.0001）であった。副次評価項目の投与6ヵ月後の聴力障害レベルのベースラインからの変化が「改善＋不変（聴力は正常のまま）＋不変（聴力障害が同程度）」の患者の割合は100.0％（24／24例）（95％信頼区間：86.2〜100.0％）であった。
副作用の発現頻度は、好中球数減少33.3％（8／24例）、好中球減少症8.3％（2／24例）、貧血4.2％（1／24例）であった9)。［7.8参照］
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
バルガンシクロビルは、ガンシクロビルのL-バリンエステル（プロドラッグ）であり、経口投与されたのち、腸管及び肝臓のエステラーゼにより速やかにガンシクロビルに変換される。プロドラッグ化により経口吸収性が大幅に改善され、高いAUCが得られる。ガンシクロビルはサイトメガロウイルス感染細胞内においてウイルス由来のプロテインキナーゼ（UL97）にリン酸化されてガンシクロビル一リン酸になり、さらにウイルス感染細胞に存在するプロテインキナーゼにリン酸化されて活性型のガンシクロビル三リン酸になる。ガンシクロビル三リン酸はウイルスDNAポリメラーゼの基質であるデオキシグアノシン三リン酸（dGTP）の取り込みを競合的に阻害し、ガンシクロビル三リン酸がDNAに取り込まれ、ウイルスDNAの延長を停止又は制限することによってDNA鎖の複製を阻害する10)11)12)。
18.2 抗ウイルス作用
18.2.1 ヒトサイトメガロウイルスの標準株（AD169，Towne，Major，BT1943，Davis）に対するin vitroにおけるガンシクロビルのIC50値は、0.4〜7.0μmol/Lであった。また、臨床分離株（後天性免疫不全症候群、ヒトサイトメガロウイルス単核症及び腎移植患者等からの分離株）に対するin vitroでのガンシクロビルのIC50値は、0.08〜14μmol/Lであった13)15)16)17)18)。
18.2.2 マウスにマウスサイトメガロウイルスを接種し、感染後6時間目より、1〜50mg/kgを1日2回、5日間皮下投与した実験では、ガンシクロビル投与群の生存率は25mg/kg以上の用量で75％以上であったが、対照（生理食塩液）群では10％であった14)。
18.3 薬剤耐性
免疫機能の低下した患者に発症したサイトメガロウイルス感染症の治療のためにバルガンシクロビルを長期投与した場合、ガンシクロビルに対する耐性ウイルスが検出される場合がある。耐性ウイルスには、ガンシクロビルのモノリン酸化に関与するウイルスキナーゼ（UL97）遺伝子又はウイルスDNAポリメラーゼ（UL54）遺伝子の変異がみられる。UL97遺伝子が変異したウイルスは、ガンシクロビルに対してのみ耐性を示し、一方、UL54遺伝子が変異したウイルスは、類似の作用機序を持つ他の抗ウイルス剤にも交差耐性を示す。
サイトメガロウイルス網膜炎と診断されたAIDS患者にバルガンシクロビルが投与され、148例の患者から分離した多形核白血球について、サイトメガロウイルスの遺伝子型変異解析を実施した結果、3、6、12、18ヵ月後のUL97耐性変異体の発現率は、それぞれ2.2％、6.5％、12.8％及び15.3％であった。
固形臓器移植患者に移植後10日以内から100日までバルガンシクロビルが経口投与され、移植後100日目に採血できた198例の血液サンプルから分離した多形核白血球について、遺伝子型変異解析を実施した結果、UL97耐性変異体は検出されなかった。また、移植後12ヵ月までにサイトメガロウイルス感染症が疑われた患者55名についても、UL97耐性変異体は検出されなかった19)20)21)22)23)24)。
サイトメガロウイルス網膜炎と診断されたAIDS患者にバルガンシクロビルが投与され、148例の患者から分離した多形核白血球について、サイトメガロウイルスの遺伝子型変異解析を実施した結果、3、6、12、18ヵ月後のUL97耐性変異体の発現率は、それぞれ2.2％、6.5％、12.8％及び15.3％であった。
固形臓器移植患者に移植後10日以内から100日までバルガンシクロビルが経口投与され、移植後100日目に採血できた198例の血液サンプルから分離した多形核白血球について、遺伝子型変異解析を実施した結果、UL97耐性変異体は検出されなかった。また、移植後12ヵ月までにサイトメガロウイルス感染症が疑われた患者55名についても、UL97耐性変異体は検出されなかった19)20)21)22)23)24)。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. バルガンシクロビル塩酸塩
| 一般的名称 | バルガンシクロビル塩酸塩 |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Valganciclovir Hydrochloride |
| 化学名 | (2RS)-2-[(2-Amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl(2S)-2-amino-3-methylbutanoate monohydrochloride |
| 分子式 | C14H22N6O5・HCl |
| 分子量 | 390.82 |
| 物理化学的性状 | 白色〜黄白色の粉末である。水、N,N-ジメチルホルムアミド又はメタノールに溶けやすく、エタノール（99.5）に溶けにくい。0.001mol/L塩酸試液に溶ける。 |
| KEGG DRUG |
|
20. 取扱い上の注意
＜製剤共通＞
20.1 バリキサ錠450mg及びバリキサドライシロップ5000mgの容器のキャップの開け方
キャップを瓶本体に強く押しつけたまま（カチカチ音がしない状態まで）左に回して開けること。
＜錠＞
20.2 バリキサ錠450mgの開封後の保存方法
ボトル開封後は湿気を避けて保存すること。
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装
＜バリキサ錠450mg＞
60錠［ボトル（バラ）］
＜バリキサドライシロップ5000mg＞
12.0g［瓶］
23. 主要文献
- 医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書：バルガンシクロビル塩酸塩（サイトメガロウイルス感染症のリスクのある臓器移植後のサイトメガロウイルス感染予防・発症抑制（成人））
- 医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書：バルガンシクロビル塩酸塩（サイトメガロウイルス感染症のリスクのある小児（固形臓器）移植後のサイトメガロウイルス感染予防）
- 田辺三菱製薬（株）：バリキサ錠450mg及びバリキサドライシロップ5000mgの生物学的同等性（社内資料）
- 田辺三菱製薬（株）：症候性先天性CMV感染児を対象とした国内第III相非盲検試験の薬物動態（社内資料）（2023年3月27日承認、CTD 2.7.2.2.2.1）
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- 田辺三菱製薬（株）：症候性先天性CMV感染児を対象とした国内第III相非盲検試験（社内資料）（2023年3月27日承認、CTD 2.7.3.2.1、CTD 2.7.4.2.1）
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24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
田辺三菱製薬株式会社
くすり相談センター
〒541-8505
大阪市中央区道修町3-2-10
電話：0120-753-280
製品情報問い合わせ先
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26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
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大阪市中央区道修町3-2-10