医療用医薬品 : アミティーザ

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医薬品情報


総称名 アミティーザ
一般名 ルビプロストン
欧文一般名 Lubiprostone
製剤名 ルビプロストンカプセル
薬効分類名 クロライドチャネルアクチベーター
薬効分類番号 2359
ATCコード A06AX03
KEGG DRUG D04790 ルビプロストン
商品一覧 米国の商品
JAPIC 添付文書(PDF)

添付文書情報 2018年11月 改訂 (第13版)


禁忌 効能・効果及び用法・用量 使用上の注意 薬物動態 臨床成績 薬効薬理 理化学的知見 包装 主要文献

商品情報 組成・性状

販売名 欧文商標名 製造会社 YJコード 薬価 規制区分
アミティーザカプセル12μg Amitiza マイランEPD 2359006M2021 60.7円/カプセル 処方箋医薬品
アミティーザカプセル24μg Amitiza マイランEPD 2359006M1025 120.4円/カプセル 処方箋医薬品

禁忌

次の患者には投与しないこと

腫瘍,ヘルニア等による腸閉塞が確認されている又は疑われる患者[腸閉塞を悪化させるおそれがある.]

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人[「妊婦,産婦,授乳婦等への投与」の項参照]

効能・効果及び用法・用量

効能効果

慢性便秘症(器質的疾患による便秘を除く)

効能効果に関連する使用上の注意

薬剤性及び症候性の慢性便秘症患者を対象に本剤の有効性及び安全性を評価する臨床試験は実施していない.

用法用量

通常,成人にはルビプロストンとして1回24μgを1日2回,朝食後及び夕食後に経口投与する.なお,症状により適宜減量する.

用法用量に関連する使用上の注意

本剤による治療により継続的な症状の改善が得られた場合,又は副作用が認められた場合には,症状に応じて減量,休薬又は中止を考慮し,本剤を漫然と継続投与することのないよう注意すること(「臨床成績」の項参照).

中等度又は重度の肝機能障害(Child-Pugh分類クラスB又はC)のある患者では,1回24μgを1日1回から開始するなど,慎重に投与すること(「慎重投与」,「薬物動態」の項参照).

重度の腎機能障害のある患者では,患者の状態や症状により1回24μgを1日1回から開始するなど,慎重に投与すること(「慎重投与」,「薬物動態」の項参照).

使用上の注意

慎重投与

中等度又は重度の肝機能障害のある患者[本剤又は活性代謝物の血中濃度が上昇するおそれがある(「用法・用量に関連する使用上の注意」,「薬物動態」の項参照).]

重度の腎機能障害のある患者[本剤又は活性代謝物の血中濃度が上昇するおそれがある(「用法・用量に関連する使用上の注意」,「薬物動態」の項参照).]

重要な基本的注意

動物実験で胎児喪失が報告されているので,妊娠する可能性のある婦人に投与する場合には妊娠検査を行うなど妊娠中でないことを確認すること.また,本剤の妊娠に及ぼす危険性について患者に十分に説明し,服薬中は避妊させること.なお,本剤投与中に妊娠が確認された場合又は疑われた場合には,直ちに医師に連絡するよう,指導すること.

副作用

副作用発現状況の概要

承認時における安全性評価対象例(1日48μg投与例)315例中,196例(62%)に臨床検査値異常を含む副作用が認められた.主な副作用は下痢95例(30%),悪心73例(23%)等であった.

その他の副作用

 5%以上1〜5%未満1%未満頻度不明※
血液及びリンパ系障害  貧血 
免疫系障害  気道過敏症 
代謝及び栄養障害   食欲減退
神経系障害 頭痛浮動性めまい,体位性めまい,感覚鈍麻,傾眠,失神 
耳及び迷路障害  回転性めまい 
心臓障害 動悸頻脈 
血管障害  ほてり低血圧
呼吸器,胸郭及び縦隔障害 呼吸困難 咳嗽
胃腸障害下痢(30%),悪心(23%),腹痛(6%)腹部不快感,腹部膨満,嘔吐消化不良,排便回数増加,出血性胃炎,痔核,逆流性食道炎,心窩部不快感,痔出血 
皮膚及び皮下組織障害  湿疹,紅斑発疹
筋骨格系及び結合組織障害  背部痛,筋骨格硬直,四肢不快感 
全身障害及び局所様態胸部不快感(5%) 胸痛,不快感,異常感(気分不良),倦怠感,浮腫,口渇 
臨床検査  血中ビリルビン増加,血中クレアチンホスホキナーゼ増加,血中ブドウ糖増加,血中トリグリセリド増加,血中尿素増加,血中γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加,尿中ブドウ糖陽性,ヘモグロビン減少,体重増加,白血球数増加,血中リン増加血圧低下
※自発報告において認められている副作用のため頻度不明.

高齢者への投与

一般に高齢者は生理機能(肝機能,腎機能等)が低下しているので,副作用の発現に留意し,十分な観察を行うこと.

妊婦,産婦,授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと.[[3H]で標識した本剤を用いた動物実験(ラット)で,放射能の胎児への移行が認められている.また,動物実験(モルモット)で胎児喪失が報告されている.(「禁忌」,「その他の注意」の項参照)]

授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること.[[3H]で標識した本剤を用いた動物実験(ラット)で,放射能の乳汁中への移行が報告されている.]

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない(使用経験がない).

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること.[PTPシートの誤飲により,硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し,更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている.]

その他の注意

ラットに本剤20,100及び400μg/kg/日投与(体表面積換算で臨床用量の4,20及び81倍)を2年間投与したがん原性試験において,400μg/kg/日を投与した雄ラットで精巣の間質細胞腺腫の発生率が有意に増加した.雌ラットでは肝細胞腺腫の用量依存的な発生頻度増加がみられた.

ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験において,対照群に対し,本剤1000μg/kg/日投与(体表面積換算で臨床用量の約166倍)で着床数及び生存胎児数の有意な減少がみられた.

薬物動態

吸収

健康成人に本剤24,48,72μgを単回経口投与したとき,血漿中の未変化体濃度はいずれも定量下限(10pg/mL)未満であった.また,活性代謝物である15-ヒドロキシ体のCmax及びAUCは以下の表のとおりであった.

投与群例数Cmax(pg/mL)AUCt(pg・h/mL)
24μg群521.2±9.610.9±9.4
48μg群838.6±19.435.6±17.4
72μg群853.1±30.266.0±58.1
平均値±標準偏差

分布

[3H]で標識した本剤をラットに経口投与したとき,消化管,肝,腎組織等へ分布し,投与後48時間ではいずれの組織においても低濃度であった.

代謝

ヒト及び動物の試験結果から,本剤は15位の還元,α鎖のβ酸化,ω鎖のω酸化によって速やか,かつ広範に代謝を受けることが示された.本剤と同様に薬理作用を有する代謝物(15-ヒドロキシ体)への代謝はカルボニル還元酵素が関与している可能性が示唆され,また,動物実験から,血液中に未変化体は検出されず,検出されるほとんどが非活性の代謝物であることが示された.海外マスバランス試験の結果から,ヒトでは主にM3(15-ヒドロキシ体)及びM14(19-カルボキシ-15-ヒドロキシ-2,3,4,5,20-ペンタノル体)が代謝物として認められた.なお,ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験の結果から,CYP2A6を阻害する可能性が示された.

排泄(外国人データ)

健康成人に72μgの[3H]で標識した本剤を単回経口投与したとき,総投与放射能の60.7%が投与後24時間後までに尿中に排泄され,投与後168時間までに62.9%が尿中に,31.9%が便中に排泄され,合わせて94.8%が回収された.

食事の影響(外国人データ)

本剤の体内動態に及ぼす食事の影響について72μgの[3H]で標識した本剤を用いて健康成人で検討した.その結果,摂食時及び空腹時ともに血漿中に未変化体はほとんど認められなかった.[3H]で標識した本剤を高脂肪食とともに投与したときの放射能のCmaxは,空腹時投与と比較して55%低下したが,AUC∞には変化が見られなかった.

腎機能障害のある患者での薬物動態(外国人データ)

血液透析を必要とする重度の腎機能障害のある患者に対して本剤24μgを単回経口投与し,健康成人と薬物動態パラメータを比較した.その結果,いずれの群ともに血中未変化体濃度は定量下限(10pg/mL)未満であった.また,重度の腎機能障害のある患者ではM3のCmax,及びAUCtは健康成人に比し,それぞれ25%及び12%高かった.

肝機能障害のある患者での薬物動態(外国人データ)

中等度又は重度(Child-Pugh分類クラスB又はC)の肝機能障害患者に本剤24μgを単回経口投与し,健康成人と薬物動態パラメータを比較した.その結果,未変化体はほとんどの患者において定量下限(10pg/mL)未満であった.また,M3のCmax,AUCtは,健康成人に比し,中等度肝機能障害患者ではそれぞれ66%及び119%,重度肝機能障害患者では,それぞれ183%及び521%高かった.

臨床成績

第III相プラセボ対照二重盲検比較試験

自発排便回数が平均3回/週未満の状態が6ヵ月以上持続している慢性的な便秘症状を有する患者を対象に,プラセボ又は本剤24μgを1日2回4週間経口投与したとき,主要評価項目である「投与第1週における自発排便回数の観察期からの変化量」は以下の表のとおりであり,プラセボ群に対する本剤群の優越性が検証された.また,初回投与開始24時間以内に自発排便があった患者は,プラセボ群30.6%(19/62例)及び本剤群58.1%(36/62例)であり,初回排便までの時間の中央値はプラセボ群約28.8時間及び本剤群約13.1時間であった.

<表 投与第1週における自発排便回数の観察期からの変化量>

投与群観察期投与第1週変化量変化量の群間差
[95%信頼区間]
P値
プラセボ群
(n=62)
1.68±0.772.93±1.821.26±1.82P<0.001
本剤群
(n=60)
1.65±0.785.37±2.783.66±2.782.40
[1.55,3.25]
平均値±標準偏差,2標本t検定,有意水準両側5%

長期投与試験

自発排便回数が平均3回/週未満の状態が6ヵ月以上持続している慢性的な便秘症状を有する患者209例を対象に本剤24μgを1日2回48週間経口投与したとき,7日あたりの自発排便回数の推移(平均値)は以下の図のとおりであった.なお,本試験では有害事象により45.0%(94/209例)が減量し,16.3%(34/209例)が休薬した.

図 自発排便回数の推移(平均値)

自発排便回数の変化量に基づく同等性の確認

自発排便回数が平均3回/週未満の状態が6ヵ月以上持続している慢性便秘症の患者を対象に,12μg(試験製剤)群は1回12μgカプセルを2カプセルずつ,24μg(標準製剤)群は1回24μgカプセルを1カプセルずつ,1日2回朝夕食後に7日間投与した.主要評価項目である投与第1週における自発排便回数の観察期からの変化量は以下の表のとおりであり,95%信頼区間は事前に設定した同等性マージンの範囲内であった.

<表 投与第1週における自発排便回数の観察期からの変化量>

投与群変化量群間差
[95%信頼区間]
12μgi)群(n=60)3.0±3.87−0.4
[−1.4,0.2]
24μgii)群(n=65)3.5±3.51
PPS:治験実施計画書に適合した対象集団平均値±標準偏差,同等性マージン:±1.6回i)試験製剤,ii)標準製剤

薬効薬理

クロライドイオンチャネルに対する作用

ClC-2クロライドイオンチャネルを発現するヒト腸管上皮由来T84細胞株の単層培養標本において,頂端膜側のCl−輸送を促進し,短絡電流を濃度依存的に増加させた1)

小腸内輸送改善作用

モルヒネ誘発腸管内輸送能低下マウスモデルにおいて,1μg/kg以上の投与量で小腸におけるグラファイトマーカーの通過時間を短縮した2)

腸液分泌促進作用

ラットにおいて,本剤0.5μg/kg及び1μg/kgで小腸内液量が増加した3).また,3H2Oを静脈内投与したラットにおいて,本剤10μg/kgで小腸内腸液中の放射能が増加したことから,粘膜側への水分移行が亢進したことが示唆された4)

血清中電解質濃度に対する作用

ラットにて腸液分泌を十分に促進する投与量において,血清中のNa+,K+,Cl−濃度には影響が認められなかった5)

有効成分に関する理化学的知見

一般名ルビプロストン
一般名(欧名)Lubiprostone
化学名7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-Difluoropentan-1-yl)-2-hydroxy-6-oxooctahydrocyclopenta[b]pyran-5-yl]heptanoic acid
分子式C20H32F2O5
分子量390.46
性状ルビプロストンは白色の結晶性の粉末である.ジエチルエーテル,エタノールに極めて溶けやすく,水又はヘキサンにほとんど溶けない.
KEGG DRUGD04790

包装

アミティーザカプセル12μg

PTP

100カプセル(10カプセル×10)

500カプセル(10カプセル×50)

アミティーザカプセル24μg

PTP

100カプセル(10カプセル×10)

500カプセル(10カプセル×50)

主要文献


1. Cuppoletti J.et al.,  Am.J.Physiol.Cell Physiol.,  287,  C1173,  (2004) »PubMed
2. 小腸内輸送に関わる資料(社内資料)
3. 腸液量に関わる資料(社内資料)
4. 腸管内への水分移行に関わる資料(社内資料)
5. 血清中電解質濃度に関わる資料(社内資料)

作業情報


改訂履歴

2018年10月 改訂
2018年11月 改訂 (第13版)

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい.
マイランEPD合同会社
105-0001
東京都港区虎ノ門5丁目11番2号
フリーダイヤル 0120-938-837

業態及び業者名等

製造販売元
マイランEPD合同会社
東京都港区虎ノ門5丁目11番2号


[ KEGG | KEGG DRUG | KEGG MEDICUS ] 2020/5/20 版