医薬品情報
| 総称名 | テリボン |
|---|---|
| 一般名 | テリパラチド酢酸塩 |
| 欧文一般名 | Teriparatide Acetate |
| 製剤名 | 注射用テリパラチド酢酸塩 |
| 薬効分類名 | 骨粗鬆症治療剤 |
| 薬効分類番号 | 2439 |
| ATCコード | H05AA02 |
| KEGG DRUG |
D03358
テリパラチド酢酸塩
|
| KEGG DGROUP |
DG00512
テリパラチド
DG03232
骨粗鬆症治療薬
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2022年10月 改訂（第4版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| テリボン皮下注用56.5μg | Teribone Injection | 旭化成ファーマ | 2439401D1028 | 9346円／瓶 | 処方箋医薬品注） |
| テリボン皮下注用56.5μg | Teribone Injection | 旭化成ファーマ | 2439401D2024 | 10045円／瓶 | 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
4. 効能または効果
骨折の危険性の高い骨粗鬆症
5. 効能または効果に関連する注意
本剤の適用にあたっては、低骨密度、既存骨折、加齢、大腿骨頸部骨折の家族歴等の骨折の危険因子を有する患者を対象とすること。
6. 用法及び用量
通常、成人には、テリパラチドとして56.5μgを1週間に1回皮下注射する。
なお、本剤の投与は24ヵ月間までとすること。
なお、本剤の投与は24ヵ月間までとすること。
7. 用法及び用量に関連する注意
7.2 本剤の投与をやむを得ず一時中断したのちに再投与する場合であっても、投与週数の合計が24ヵ月（104週）を超えないこと。また、24ヵ月（104週）の投与終了後、再度24ヵ月（104週）の投与を繰り返さないこと。
7.3 テリパラチド（遺伝子組換え）製剤から本剤に切り替えた経験はなく、その安全性は確立していない。なお、テリパラチド（遺伝子組換え）製剤から本剤に切り替えたときにおける本剤の投与期間の上限は検討されていない。［15.2参照］
7.4 アバロパラチド製剤から本剤に切り替えた経験はなく、その安全性は確立していない。
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤投与直後から数時間後にかけて、ショック、一過性の急激な血圧低下に伴う意識消失、痙攣、転倒があらわれることがある。投与開始後数ヵ月以上を経て初めて発現することもあるので、本剤投与時には以下の点に留意すること。［11.1.2参照］
・投与後30分程度はできる限り患者の状態を観察すること。特に、外来患者に投与した場合には、安全を確認して帰宅させることが望ましい。
・投与後に血圧低下、めまい、立ちくらみ、動悸、気分不良、悪心、顔面蒼白、冷汗等が生じた場合には、症状がおさまるまで座るか横になるように患者に指導すること。
8.2 一過性の血圧低下に基づくめまいや立ちくらみ、意識消失等があらわれることがあるので、高所での作業、自動車の運転等危険を伴う作業に従事する場合には注意させること。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 低血圧の患者
一過性の血圧低下があらわれることがある。
9.1.2 心疾患のある患者
患者の状態を観察し、病態の悪化がないか注意しながら本剤を投与すること。副甲状腺ホルモンは血管平滑筋の弛緩作用や心筋への陽性変時・陽性変力作用を示すことが報告されている。
なお、重篤な心疾患のある患者は臨床試験では除外されている。
なお、重篤な心疾患のある患者は臨床試験では除外されている。
9.1.3 尿路結石のある患者及びその既往歴のある患者
症状を悪化させるおそれがある。
9.1.4 閉経前の骨粗鬆症患者
閉経前の骨粗鬆症患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.2 腎機能障害患者
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重篤な肝機能障害を有する患者
臨床試験では重篤な肝機能障害を有する患者は除外されている。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与期間中は有効な避妊を行うように指導すること。妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。［9.5参照］
9.5 妊婦
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
小児等及び若年者で骨端線が閉じていない患者には投与しないこと。これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。これらの患者では、一般に骨肉腫発現のリスクが高いと考えられている。［2.1参照］
9.8 高齢者
患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。
10. 相互作用
10.2 併用注意
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 アナフィラキシー（0.4％）
11.1.2 ショック（頻度不明）、意識消失（0.4％）
ショック、一過性の急激な血圧低下に伴う意識消失があらわれることがあり、心停止、呼吸停止を来した症例も報告されている。異常が認められた場合には、適切な処置を行い、次回以降の投与中止を考慮すること。［8.1参照］
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 0.1〜5％未満 | 頻度不明 | |
| 消化器 | 悪心、嘔吐、腹部不快感 | 食欲減退、胃炎、消化不良、腹痛、下痢、逆流性食道炎、口渇、便秘、胃潰瘍、腹部膨満、流涎過多、裂孔ヘルニア、おくび、味覚異常、口内乾燥、心窩部不快感 | 口腔内不快感、口内炎、口角口唇炎、口唇腫脹、虚血性大腸炎 |
| 精神神経系 | 頭痛、めまい | 不眠症、傾眠、感覚鈍麻（四肢、顔、口のしびれ感等）、振戦、頭部不快感、鎮静、感情不安定、注意力低下 | 記憶障害、耳鳴、灼熱感、痙攣 |
| 眼 | 眼瞼下垂、視力障害 | 結膜充血、霧視、眼瞼浮腫、眼痛 | |
| 腎臓 | BUN上昇、腎機能障害、尿中血陽性、尿中蛋白陽性、血中クレアチニン増加、頻尿 | 慢性腎炎 | |
| 循環器 | 血圧上昇、動悸、血圧低下、上室性頻脈、心室性期外収縮、潮紅、起立性低血圧 | 狭心痛、徐脈、心電図異常、蒼白、心房細動、不整脈、洞結節機能不全 | |
| 過敏症 | 発疹、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎 | そう痒症、紅斑 | |
| 肝臓 | ALP上昇、ALT上昇、AST上昇、γ-GTP上昇 | 肝機能障害 | |
| 代謝異常 | CK上昇、血中リン減少、ALP低下 | アルブミン・グロブリン比減少、血中カリウム減少、血中カリウム増加、血中カルシウム増加、血中クロール減少、血中クロール増加、血中コレステロール増加、血中ナトリウム減少、血中ブドウ糖増加、高尿酸血症、高カルシウム血症、脱水 | |
| 血液 | 好酸球増加、好中球減少、貧血、リンパ球増加 | 血小板減少、好塩基球増加、好酸球減少、好中球増加、赤血球減少、単球減少、白血球減少、白血球増加、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、リンパ球減少 | |
| 呼吸器 | 息詰まり感、咳嗽、喘息、鼻漏、副鼻腔炎、咽頭不快感 | ||
| 筋骨格 | 筋骨格硬直、肩の石灰化腱炎、背部痛、四肢痛、四肢不快感 | 関節痛、筋緊張、筋力低下、頚部痛、筋肉痛、骨痛、筋痙縮 | |
| 投与部位 | 注射部位出血、注射部位紅斑、注射部位腫脹 | 注射部位疼痛、注射部位血腫、注射部位不快感、注射部位反応 | |
| その他 | 倦怠感 | 異常感（全身違和感、気分不良等）、発熱、胸部不快感、悪寒、胸痛、多汗症、浮腫、熱感、甲状腺腫、自己免疫性甲状腺炎、脱力感、リンパ節炎、あくび、末梢冷感、インフルエンザ様疾患 | 胆石症、皮下結節、皮下出血、尿中ウロビリン陽性、尿中ビリルビン増加、脱毛、疼痛、体重減少、冷感 |
13. 過量投与
13.1 症状
血圧低下、脈拍数増加、血清カルシウム値上昇が発現する可能性がある。
13.2 処置
本剤の投与を中止し、血圧、脈拍、血清カルシウム値の測定を行い、適切な措置を行うこと。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 1バイアルを日局生理食塩液1mLで用時溶解して用いる。
溶解液添付製品の場合は、1バイアルを添付の溶解液（生理食塩液）1mLで用時溶解して用いる。
（テリボン皮下注用56.5μg 溶解液添付製品の場合の操作方法を参照）
溶解液添付製品の場合は、1バイアルを添付の溶解液（生理食塩液）1mLで用時溶解して用いる。
（テリボン皮下注用56.5μg 溶解液添付製品の場合の操作方法を参照）
14.1.2 溶解後は速やかに使用すること。
15. その他の注意
15.2 非臨床試験に基づく情報
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康成人男性2)、健康高齢女性3)あるいは骨粗鬆症患者4)に本剤56.5μgを単回皮下投与したとき、血漿中テリパラチド酢酸塩濃度は速やかにピークに達し、また消失も速やかであった（表参照）。
| Cmax（pg/mL） | Tmax（min） | T1/2（min） | AUCinf（ng・min/mL） | |
| 健康成人男性（n＝9） | 405.4±124.5 | 40±13 | 66.9±18.4 | 50.8±10.3 |
| 健康高齢女性（n＝16） | 339.56±68.44 | 51.6±7.7 | 88.85±72.91 | 43.50±5.97 |
| 骨粗鬆症患者（n＝28） | 495.92±143.22 | 36.4±12.5 | 60.66±23.29 | 57.49±15.11 |
16.1.2 反復投与
骨粗鬆症患者に本剤56.5μgを1週間に1回、24週間反復皮下投与したとき、反復投与によってCmax及びAUCinfはわずかに増加したものの、本剤の薬物動態は単回投与後と比較して大きな変化は認められなかった（図参照）4)。
図 骨粗鬆症患者の反復投与時の血漿中テリパラチド酢酸塩濃度の推移
16.2 吸収
16.2.1 生物学的利用率
16.3 分布
16.3.1 分布容積
30代健康成人男性5例に本剤14.1μgを静脈内投与注）したときの分布容積は307±78mL/kg、60代健康成人男性5例に本剤14.1μgを静脈内投与注）したときの分布容積は426±190mL/kgであった5)。
16.3.2 血球移行性
健康成人5例の血液サンプルを用いて、テリパラチド酢酸塩の血球への移行性を評価した結果、血球移行性は37.0％であった6)（in vitro）。
16.3.3 組織分布
ラットでの検討より、皮下投与されたテリパラチド酢酸塩（125I標識体）は肝臓及び腎臓に分布することが示唆された7)。
注）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人には、テリパラチドとして56.5μgを1週間に1回皮下注射する。なお、本剤の投与は24ヵ月間までとすること。」である。
16.4 代謝
ラット組織を用いた検討より、肝臓あるいは腎臓に分布したテリパラチド酢酸塩（125I標識体）は速やかに低分子の分解物へと代謝されることが示唆された7)。
16.5 排泄
健康高齢女性16例に本剤56.5μgを単回皮下投与したとき、24時間までに排泄された尿中にテリパラチド酢酸塩は検出されなかった3)。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
腎機能障害者に本剤56.5μgを単回皮下投与したときCmax及びAUCinfは腎機能の影響を大きく受けず、T1/2は高度腎障害者で延長したが（表参照）、1週間に1回の投与間隔を考慮すれば血漿からの消失は十分に速やかであると考えられた（図参照）8)。したがって、腎機能の程度によって用法・用量を変更する必要はないと考えられた。なお、腎透析患者を対象とした試験は実施されていない。［9.2.1参照］
| Cmax（pg/mL） | Tmax（min） | T1/2（min） | AUCinf（ng・min/mL） | |
| 正常〜軽度（n＝8） （eGFR：62.3-88.5） | 361.73±103.44 | 50.6±26.5 | 90.64±29.54 | 56.54±9.59 |
| 中等度（n＝5） （eGFR：35.0-58.5） | 499.14±259.48 | 48.0±19.6 | 71.76±10.58 | 56.36±13.31 |
| 高度（n＝5） （eGFR：16.7-28.5） | 424.68±268.40 | 54.0±25.1 | 297.99±240.38 | 63.36±22.99 |
図 腎機能障害者の血漿中テリパラチド酢酸塩濃度の経時推移
16.6.2 肝機能障害患者
(1)肝機能障害患者を対象とした試験は実施されていない。
(2)肝機能障害モデルラットに本薬5.6μg/kgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは、正常ラットの値とほぼ同様であった7)。
16.7 薬物相互作用
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第III相試験（72週間投与）
骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者を対象に本剤56.5μg又はプラセボを週1回72週間投与した第III相試験（二重盲検試験）のKaplan-Meier推定法に基づく新規椎体骨折発生率は下表のとおりであり（本剤群261例うち男性13例、プラセボ群281例うち男性10例）、本剤は新規椎体骨折の発生を有意に抑制した11)。72週後の相対リスク減少率は78.6％であり、新規椎体骨折発生率の群間差は11.4％であった。また、Cox回帰モデルに基づく相対リスク減少率は80％であった12)。
| 観察週＼ | 本剤（n＝261） | プラセボ（n＝281） | logrank検定 |
| 24週後 | 2.6％ | 5.3％ | p＜0.0001 |
| 48週後 | 3.1％ | 10.4％ | |
| 72週後 | 3.1％ | 14.5％ |
また、72週後の腰椎（L2-L4）骨密度の平均変化率は、本剤群（107例うち男性6例）6.7％、プラセボ群（130例うち男性4例）0.3％であり、本剤群はプラセボ群に対して有意な骨密度増加効果を示した（t検定、p＜0.0001）11)。［7.1参照］
本剤群の副作用発現頻度は43.8％（127／290例）であった。主な副作用は、悪心18.6％（54／290例）、嘔吐8.6％（25／290例）、頭痛7.6％（22／290例）、倦怠感6.2％（18／290例）、腹部不快感4.1％（12／290例）等であった11)。
17.1.2 国内第III相試験（24ヵ月間投与）
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
18.2 骨強度、骨密度及び骨構造に及ぼす影響
18.3 骨代謝に及ぼす影響
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. テリパラチド酢酸塩
| 一般的名称 | テリパラチド酢酸塩 |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Teriparatide Acetate |
| 分子式 | C181H291N55O51S2・5CH3COOH |
| 分子量 | 4417.97 |
| 融点 | 210℃（分解） |
| 物理化学的性状 | 白色の粉末で、においはないか又は、わずかに酢酸臭があり、味はない。 水又は酢酸（100）に極めて溶けやすい。 水溶液（1→1000）のpHは4.0〜6.0である。 吸湿性である。 |
| KEGG DRUG |
|
20. 取扱い上の注意
外箱開封後は遮光して保存すること。
22. 包装
1バイアル
溶解液添付製品の場合
1バイアル ［生理食塩液1mL（シリンジ）1本及びバイアルコネクター1個添付］
23. 主要文献
- Watanabe A.et al., J Toxicol.Sci., 37 (3), 617-629, (2012)
- 社内資料：健康成人男性での単回投与試験（2011年9月26日承認、CTD2.7.6.1）
- 社内資料：健康高齢女性での臨床薬理試験（QT／QTc間隔に及ぼす影響の検討）（2011年9月26日承認、CTD2.7.6.7）
- 社内資料：骨粗鬆症患者での臨床薬理試験（24週間反復投与時の薬物動態の検討）（2011年9月26日承認、CTD2.7.6.2）
- 社内資料：健康成人男性での単回静脈内投与試験（2011年9月26日承認、CTD2.7.1.2）
- 社内資料：薬物動態試験＜血球移行性（in vitro）＞（2011年9月26日承認、CTD2.6.4.4）
- Serada M.et al., Xenobiotica., 42 (4), 398-407, (2012)
- 社内資料：腎機能障害者での臨床薬理試験（2011年9月26日承認、CTD2.6.4.5）
- 社内資料：薬物動態試験＜酵素阻害（in vitro）＞（2011年9月26日承認、CTD2.6.4.5）
- 社内資料：薬物動態試験＜酵素誘導（in vitro）＞（2011年9月26日承認、CTD2.7.2.2）
- 社内資料：骨折リスクの高い原発性骨粗鬆症に対するMN-10-Tの第III相骨折試験（2011年9月26日承認、CTD2.7.6.10）
- Nakamura T.et al., J Clin Endocrinol Metab., 97 (9), 3097-3106, (2012)
- 社内資料：骨折の危険性の高い原発性骨粗鬆症に対するMN-10-Tの第III相骨量試験
- Isogai Y.et al., J Bone Miner Res., 11 (10), 1384-1393, (1996)
- 社内資料：卵巣摘除ラットにおける骨形成促進作用（2011年9月26日承認、CTD2.6.2.3）
- 社内資料：卵巣摘除カニクイザルを用いた18ヵ月間反復投与試験（2011年9月26日承認、CTD2.6.2.3）
- Takao-Kawabata R.et al., Calcif Tissue Int., 97 (2), 156-168, (2015)
- Sugie-Oya A.et al., J Bone Miner Metab., 34 (3), 303-314, (2016)
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
旭化成ファーマ株式会社
くすり相談窓口
〒100-0006
東京都千代田区有楽町一丁目1番2号
電話：フリーダイヤル0120-114-936 （9：00〜17：45／土日祝、休業日を除く）
製品情報問い合わせ先
旭化成ファーマ株式会社
くすり相談窓口
〒100-0006
東京都千代田区有楽町一丁目1番2号
電話：フリーダイヤル0120-114-936 （9：00〜17：45／土日祝、休業日を除く）
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
旭化成ファーマ株式会社
東京都千代田区有楽町一丁目1番2号
その他の説明
テリボン皮下注用56.5μg 溶解液添付製品の場合の操作方法
【セット内容物】＜本剤は自己注射はできません＞
・テリボン皮下注用56.5μgバイアル
・プレフィルドシリンジ（生理食塩液1mL）注）
・バイアルコネクター（ツートック）
注）全量を用いて溶解すること
[1]
バイアルの上ぶた（キャップ）を外し、ゴム栓の表面を消毒用アルコール綿で拭く。
[2]
プレフィルドシリンジのキャップを回して外す。
[3]
プレフィルドシリンジをバイアルコネクターの接続口にしっかり取り付ける。
[4]
バイアルのゴム栓に、バイアルコネクターの接続部分をまっすぐ奥まで刺す。
[5]
プレフィルドシリンジに空気が少し入るまで押子を引いたのち、ゆっくりと押し、溶解液を全量バイアル内に注入する。
[6]
円を描くように静かに回して完全に溶解する。
[7]
押子を押し込んだ状態でバイアルを逆さに向ける。
[8]
ゆっくり押子を引き、バイアル内の薬液を全量吸引する。
[9]
押子が戻らないように注意して、プレフィルドシリンジをねじりながらバイアルコネクターからゆっくりと外す。
[10]
適切な注射針を装着し、エアー抜きをして、皮下注射する。
（注射針は添付されていないので、別途用意すること）
＊・本品はテリボン皮下注用56.5μg専用品である。
・包装が破損している場合や製品に破損等の異常が認められる場合は使用しないこと。
・包装を開封したらすぐに使用し、使用後は速やかに安全な方法で処分すること。