医薬品情報
| 総称名 | インスリンリスプロBS |
|---|---|
| 一般名 | インスリン リスプロ（遺伝子組換え）［インスリン リスプロ後続1］ |
| 欧文一般名 | Insulin Lispro(Genetical Recombination)[Insulin Lispro Biosimilar 1] |
| 製剤名 | インスリン リスプロ（遺伝子組換え）［インスリン リスプロ後続1］注射液 |
| 薬効分類名 | 抗糖尿病剤 |
| 薬効分類番号 | 2492 |
| ATCコード | A10AB04 A10AC04 A10AD04 |
| KEGG DRUG |
D04477
インスリンリスプロ
|
| KEGG DGROUP |
DG01636
インスリン製剤
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2024年10月 改訂（第4版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| インスリンリスプロBS注100単位／mLHU「サノフィ」 （後発品） | Insulin Lispro BS Injection HU「Sanofi」 | サノフィ | 2492422A1020 | 137円／ｍＬＶ | 劇薬, 処方箋医薬品 |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
2.1 低血糖症状を呈している患者［11.1.1参照］
2.2 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
4. 効能または効果
インスリン療法が適応となる糖尿病
5. 効能または効果に関連する注意
2型糖尿病においては急を要する場合以外は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分行ったうえで適用を考慮すること。
6. 用法及び用量
通常、成人では1回2〜20単位を毎食直前に皮下注射するが、持続型インスリン製剤を併用したり、ときに投与回数を増やす。
投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4〜100単位である。
必要に応じ持続皮下注入ポンプを用いて投与する。
投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減するが、持続型インスリン製剤の投与量を含めた維持量としては通常1日4〜100単位である。
必要に応じ持続皮下注入ポンプを用いて投与する。
7. 用法及び用量に関連する注意
本剤は、速効型インスリン製剤に比べ、皮下からより速やかに吸収され、血糖降下作用は同等（本剤1モルと速効型インスリン製剤1モルは、同等の血糖降下作用を有する）である。したがって、その作用の発現はより速やかで作用持続の時間が短い（投与後約5時間まで）ので、速効型インスリン製剤（通常食事の30分前に投与）と異なり食直前（15分以内）に投与を行うこと。
| 食前 | |
| 本剤 | 15分以内 |
| 速効型インスリン製剤 | 30分前 |
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤の自己注射にあたっては、以下の点に留意すること。
・投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認したうえで、医師の管理指導の下で実施すること。
・全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
8.3 低血糖があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。［11.1.1参照］
8.4 肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、倦怠感等の肝障害を示唆する症状が認められた場合は肝機能検査を行うこと。異常が認められた場合はインスリン製剤を変更するなど適切な処置を行うこと。
8.5 急激な血糖コントロールに伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は増悪、眼の屈折異常、治療後神経障害（主として有痛性）があらわれることがあるので注意すること。
8.6 本剤と他のインスリン製剤を取り違えないよう、毎回注射する前に本剤のラベル等を確認するよう患者に十分指導すること。
8.7 同一箇所への繰り返し投与により、注射箇所に皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれることがあるので、定期的に注射箇所を観察するとともに、以下の点を患者に指導すること。
・本剤の注射箇所は、少なくとも前回の注射箇所から2〜3cm離すこと。［14.2.1参照］
・注射箇所の腫瘤や硬結が認められた場合には、当該箇所への投与を避けること。
8.8 皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれた箇所に本剤を投与した場合、本剤の吸収が妨げられ十分な血糖コントロールが得られなくなることがある。血糖コントロールの不良が認められた場合には、注射箇所の腫瘤や硬結の有無を確認し、注射箇所の変更とともに投与量の調整を行うなどの適切な処置を行うこと。血糖コントロールの不良に伴い、過度に増量されたインスリン製剤が正常な箇所に投与されたことにより、低血糖に至った例が報告されている。
8.9 インスリン含有単位（UNITS）と液量の単位（mL）を混同することにより、誤ったインスリン量を投与する可能性がある。本剤を調製又は投与する場合は、「単位」もしくは「UNITS」の目盛が表示されているインスリンバイアル専用の注射器を用いること。
ただし、持続皮下インスリン注入療法（CSII療法）に用いる場合は、持続皮下注入ポンプの取扱説明書に記載された器具を用いること。
ただし、持続皮下インスリン注入療法（CSII療法）に用いる場合は、持続皮下注入ポンプの取扱説明書に記載された器具を用いること。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 手術、外傷、感染症等の患者
インスリン需要の変動が激しい。
9.1.2 低血糖を起こしやすい以下の患者又は状態
9.1.3 自律神経障害の患者
胃内容排出の遅延がある場合、食前投与により低血糖を引き起こすおそれがある。また、アドレナリンの欠乏により低血糖の自覚症状が明確でないことがある。［11.1.1参照］
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 重篤な腎機能障害患者
低血糖を起こしやすい。［11.1.1参照］
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重篤な肝機能障害患者
低血糖を起こしやすい。［11.1.1参照］
9.5 妊婦
妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるように指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。
9.6 授乳婦
用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。本剤のヒト母乳移行は不明であるが、ヒトインスリンは、ヒト母乳に移行する。
9.7 小児等
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい。［11.1.1参照］
10. 相互作用
10.2 併用注意
| 糖尿病用薬 ビグアナイド系薬剤 スルホニルウレア系薬剤 速効型インスリン分泌促進剤 α-グルコシダーゼ阻害剤 チアゾリジン系薬剤 DPP-4阻害薬 GLP-1受容体作動薬 SGLT2阻害剤等 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | 血糖降下作用が増強される。 |
| モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | インスリンの分泌を促進し、糖新生を阻害する。 |
| 三環系抗うつ剤 ノルトリプチリン塩酸塩等 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | 機序は不明であるが、インスリン感受性を増強するなどの報告がある。 |
| サリチル酸誘導体 アスピリン エテンザミド | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | β細胞の糖に対する感受性の亢進、インスリン分泌促進により血糖降下作用を示す。また末梢で弱いインスリン様作用を有する。 |
| 抗腫瘍剤 シクロホスファミド水和物 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | インスリンが結合する抗体の生成を抑制し、その結合部位からインスリンを遊離させる可能性がある。 |
| β遮断剤 プロプラノロール塩酸塩 アテノロール ピンドロール | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | アドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制する。また低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある。 |
| クマリン系薬剤 ワルファリンカリウム | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | 機序は不明である。 |
| クロラムフェニコール | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | 機序は不明である。 |
| ベザフィブラート | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | インスリン感受性増強等の作用により、本剤の作用を増強する。 |
| サルファ剤 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | 膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより、低血糖を起こすと考えられている。腎機能低下、空腹状態の遷延、栄養不良、過量投与が危険因子となる。 |
| シベンゾリンコハク酸塩 ジソピラミド ピルメノール塩酸塩水和物 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | 動物実験においてインスリンの分泌を促進するとの報告があり、血糖降下作用が増強される可能性がある。 |
| チアジド系利尿剤 トリクロルメチアジド | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | カリウム喪失が関与すると考えられている。カリウム欠乏時には、血糖上昇反応に対するβ細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある。 |
| 副腎皮質ステロイド プレドニゾロン トリアムシノロン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 末梢組織でインスリンの作用に拮抗し、また糖新生を促進する。 |
| ACTH テトラコサクチド酢酸塩 | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 糖質コルチコイドの産生を促し、血糖上昇作用を示す。 |
| アドレナリン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 肝での糖新生の促進、末梢での糖利用抑制、インスリン分泌抑制により血糖を上昇させる。 |
| グルカゴン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 肝グリコーゲン分解促進、糖新生の亢進により血糖を上昇させる。 |
| 甲状腺ホルモン レボチロキシンナトリウム水和物 乾燥甲状腺 | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 肝での糖新生を亢進させる可能性がある。 |
| 成長ホルモン ソマトロピン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する。 |
| 卵胞ホルモン エチニルエストラジオール 結合型エストロゲン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 末梢組織でインスリンの作用に拮抗する。 |
| 経口避妊薬 | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 末梢組織でインスリンの作用に拮抗する。 |
| ニコチン酸 | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 末梢でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす。 |
| 濃グリセリン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 代謝されて糖になるため、血糖値が上昇する。 |
| イソニアジド | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 炭水化物代謝を阻害し、血糖値を上昇させる。 |
| ダナゾール | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | 抗インスリン作用を有する。 |
| フェニトイン | 血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。 | インスリン分泌抑制作用を有する。 |
| 蛋白同化ステロイド メスタノロン | 血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | 機序は不明である。 |
| ソマトスタチンアナログ製剤 オクトレオチド酢酸塩 ランレオチド酢酸塩 | 血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。［11.1.1参照］ | インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 低血糖（頻度不明）
脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。
長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖昏睡に陥ることがある。
低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。［2.1、8.3、8.4、9.1.2、9.1.3、9.2.1、9.3.1、9.8、10.2参照］
長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖昏睡に陥ることがある。
低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。［2.1、8.3、8.4、9.1.2、9.1.3、9.2.1、9.3.1、9.8、10.2参照］
11.1.2 アナフィラキシーショック、血管神経性浮腫（頻度不明）
アナフィラキシーショック（呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身の発疹等）、血管神経性浮腫等の症状が認められた場合は投与を中止すること。
11.2 その他の副作用
| 0.1〜5％未満 | 頻度不明 | |
| 過敏症 | 蕁麻疹 | アレルギー、発疹、そう痒感 |
| 代謝異常 | 高血糖、血糖値上昇 | |
| 神経系 | 治療後神経障害（主に有痛性） | |
| 眼 | 糖尿病網膜症の顕在化又は増悪、屈折異常 | |
| 注射部位 | 局所反応（腫脹、そう痒感、疼痛、硬結、発赤等）注）、リポジストロフィー（皮下脂肪の萎縮・肥厚等）、皮膚アミロイドーシス | |
| 肝臓 | 肝機能異常 | |
| その他 | 浮腫 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 本剤はヒューマリンN注と混注できる。混合に際しては各製剤の1mL当たりのインスリン含有単位に注意し、混合後、直ちに皮下注射する。なお、異なるインスリン製剤の混合に際しては、各製剤に付された注意を守ること。
14.2 薬剤投与時の注意
14.2.1 皮下注射は、腹部、大腿部、上腕部、臀部等に行う。投与部位により吸収速度が異なり、その結果作用発現時間が異なるので部位を決め、その中で注射箇所を毎回変えること。前回の注射箇所より2〜3cm離して注射すること。［8.7参照］
14.2.2 静脈内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖が起こることがあるので注意すること。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある1)。
15.1.2 ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
＜本剤＞
16.1.1 国内第1相試験
日本人健康成人男性36例に、本剤及び標準製剤（国内で承認されたヒューマログ注）をクロスオーバー法にて0.3単位/kgを単回皮下投与し、血漿中インスリン リスプロ濃度及び血糖降下作用（正常血糖クランプ法によるグルコース注入率）を検討した。
(1)血漿中インスリン リスプロ濃度
薬物動態パラメータ（AUClast、Cmax）について、製剤間の幾何平均比の90％信頼区間は0.80〜1.25の範囲内であり、両製剤の同等性が確認された2)。［7.参照］
本剤又は標準製剤0.3単位/kgを単回皮下投与したときの血漿中インスリン リスプロ濃度推移（平均値＋標準偏差）
| Cmax（pg/mL） | tmax注1）（hr） | AUClast（pg.hr/mL） | AUC（pg.hr/mL） | t1/2z（hr） | |
| 本剤 | 5490（29） | 1.00（0.50-2.00） | 12200（12） | 12300（12） | 0.772（24） |
| 標準製剤 | 5560（33） | 1.00（0.75-1.75） | 12200（15） | 12400（14） | 0.746（30） |
(2)血糖降下作用
最大グルコース注入率及びグルコース注入率のAUC0-10hrについて、製剤間の幾何平均比の95％信頼区間は0.80〜1.25の範囲内であり、両製剤の同等性が確認された2)。［7.参照］
本剤又は標準製剤0.3単位/kgを単回皮下投与したときのグルコース注入率の推移（平均値）
＜ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン＞
16.1.2 単回皮下投与後の血清中インスリン濃度
健康成人12例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を0.05単位/kg又は0.025単位/kg単回皮下投与したとき、ヒューマログ注はヒューマリンR注に比べ有意な差をもってCmaxはより高く、Tmax、T1/2はより速かった。AUC0-∞は両製剤間で差を認めなかった3)。［7.参照］
| 記号 | 薬剤 | 投与量（単位/kg） | n | Cmax（ng/mL） | Tmax（min） | T1/2（min） | AUC0-∞（ng・min/mL） |
| ヒューマログ注 | 0.05 | 12 | 1.78 | 40.83 | 43.67 | 146.61 | |
| ヒューマリンR注 | 0.05 | 12 | 0.80 | 78.33 | 108.43 | 157.32 | |
| ヒューマログ注 | 0.025 | 12 | 0.87 | 36.67 | 52.55 | 89.38 | |
| ヒューマリンR注 | 0.025 | 12 | 0.48 | 85.42 | 96.88 | 82.91 |
なお、外国で健康成人男子18例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を0.1単位/kg及び0.2単位/kgを単回静脈内投与注2）した結果、ヒューマログ注の血清中インスリン濃度の推移はヒューマリンR注とほぼ同様であった（外国人データ）。
注2）本剤の承認された用法及び用量は皮下及び持続皮下注入ポンプによる投与である。
16.2 吸収
＜ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン＞
16.2.1 投与部位による吸収速度
外国で健康成人12例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を腹部、大腿部、上腕部に0.2単位/kg単回皮下投与を行ったところ、腹部、大腿部、上腕部の順に吸収が速く、ヒューマログ注は、投与部位による吸収速度についてヒューマリンR注と同様の傾向を認めた4)（外国人データ）。
16.8 その他
＜ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン＞
16.8.1 単回皮下投与後の血糖値
健康成人12例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を0.05単位/kg又は0.025単位/kg単回皮下投与したとき、ヒューマログ注の血糖降下作用は、ヒューマリンR注に比し、より速やかで作用は強くその消失も速やかであった。△血糖値のAUC0-360は両製剤間で差を認めなかった3)。［7.参照］
| 記号 | 薬剤 | 投与量（単位/kg） | n | Cmin（mg/dL） | Cmax（mg/dL） | Tmax（min） | AUC0-360（mg・min/dL） |
| ヒューマログ注 | 0.05 | 12 | 44.83 | 44.83 | 61.67 | 4168.96 | |
| ヒューマリンR注 | 0.05 | 12 | 62.58 | 28.25 | 136.25 | 4998.96 | |
| ヒューマログ注 | 0.025 | 12 | 63.08 | 27.17 | 63.75 | 2912.08 | |
| ヒューマリンR注 | 0.025 | 12 | 73.50 | 17.79 | 110.83 | 3152.92 |
16.8.2 食事後の血糖値
外国で1型糖尿病患者において、ヒューマログ注は、ヒューマリンR注に比べて食事後の血糖値を速やかに低下させた5)（外国人データ）。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
＜本剤＞
17.1.1 国際共同第3相試験
成人1型糖尿病患者を対象としたインスリン グラルギン1日1回投与併用時における本剤と標準製剤（米国及び欧州で承認されたヒューマログ注）を比較する、ランダム化、非盲検、並行群間比較試験［本剤群253例（日本人31例）、標準製剤群254例（日本人30例）］を実施した。
主要評価項目であるベースラインから投与後26週時までのHbA1cの変化量（調整平均）における群間差（本剤群−標準製剤群）は、0.06％（95％信頼区間：−0.084，0.197％）であり、本剤は標準製剤に対して非劣性であることが示された（非劣性限界値：0.3％）。
さらに、52週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量（調整平均）の群間差（本剤群−標準製剤群）は0.07％（95％信頼区間：−0.084，0.232％）であり、26週時と同様の結果が得られた。
また、本剤群と標準製剤群間で抗体産生反応は類似しており、有効性、安全性及びインスリン投与量に対する抗体産生の影響は示唆されなかった。低血糖の発現割合は、本剤群と標準製剤群で同程度であった。本剤では、安全性評価対象症例252例中14例（5.6％）に副作用が報告された。主なものは、低血糖性意識消失4例（1.6％）、重篤な低血糖3例（1.2％）、偶発的過量投与3例（1.2％）であった6)。また、標準製剤群では、安全性評価対象症例254例中10例（3.9％）に副作用が報告された。主なものは、低血糖性意識消失3例（1.2％）、重篤な低血糖2例（0.8％）、偶発的過量投与4例（1.6％）であった6)。
主要評価項目であるベースラインから投与後26週時までのHbA1cの変化量（調整平均）における群間差（本剤群−標準製剤群）は、0.06％（95％信頼区間：−0.084，0.197％）であり、本剤は標準製剤に対して非劣性であることが示された（非劣性限界値：0.3％）。
さらに、52週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量（調整平均）の群間差（本剤群−標準製剤群）は0.07％（95％信頼区間：−0.084，0.232％）であり、26週時と同様の結果が得られた。
また、本剤群と標準製剤群間で抗体産生反応は類似しており、有効性、安全性及びインスリン投与量に対する抗体産生の影響は示唆されなかった。低血糖の発現割合は、本剤群と標準製剤群で同程度であった。本剤では、安全性評価対象症例252例中14例（5.6％）に副作用が報告された。主なものは、低血糖性意識消失4例（1.6％）、重篤な低血糖3例（1.2％）、偶発的過量投与3例（1.2％）であった6)。また、標準製剤群では、安全性評価対象症例254例中10例（3.9％）に副作用が報告された。主なものは、低血糖性意識消失3例（1.2％）、重篤な低血糖2例（0.8％）、偶発的過量投与4例（1.6％）であった6)。
HbA1cの経時推移（％、平均値±標準誤差）
＜ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン＞
17.1.2 国内第3相臨床試験
糖尿病患者を対象として行われた臨床試験におけるヒューマログ注とヒューマリンR注の成績概要は以下のとおりである7)。症例数はヒューマログ注213例、ヒューマリンR注213例の総計426例である。投与量は血糖コントロールに要する量とした。
ヒューマログ注は食直前、ヒューマリンR注は食事30分前に投与した。1型及び2型糖尿病患者においてヒューマログ注がヒューマリンR注に比べ12及び24週時にて食後2時間血糖値を有意に低下させた。HbA1c（JDS）値については、ヒューマリンR注に比べ12及び24週時にて非劣性が検証された。また、開始時点から24週時までの間でヒューマログ注で下降傾向が認められ、上昇傾向であったヒューマリンR注と有意な差を認めた（投与期間に対する一次対比：P＝0.0162）。投与量については、ヒューマログ注及びヒューマリンR注ともに開始時からの明らかな変化はなく、薬剤間差は認められなかった。
ヒューマログ注は食直前、ヒューマリンR注は食事30分前に投与した。1型及び2型糖尿病患者においてヒューマログ注がヒューマリンR注に比べ12及び24週時にて食後2時間血糖値を有意に低下させた。HbA1c（JDS）値については、ヒューマリンR注に比べ12及び24週時にて非劣性が検証された。また、開始時点から24週時までの間でヒューマログ注で下降傾向が認められ、上昇傾向であったヒューマリンR注と有意な差を認めた（投与期間に対する一次対比：P＝0.0162）。投与量については、ヒューマログ注及びヒューマリンR注ともに開始時からの明らかな変化はなく、薬剤間差は認められなかった。
| 評価方法 | 開始時 | 12週時 | 24週時 | |||
| ヒューマログ注 | ヒューマリンR注 | ヒューマログ注 | ヒューマリンR注 | ヒューマログ注 | ヒューマリンR注 | |
| 食後2時間血糖値（mg/dL） | 162.6 （196例） | 160.1 （195例） | 141.1注1） （195例） | 166.7 （200例） | 141.1注2） （197例） | 162.9 （202例） |
| HbA1c（JDS）値（％） | 7.53 （207例） | 7.51 （206例） | 7.61 （203例） | 7.54 （204例） | 7.52 （203例） | 7.57 （204例） |
インスリン治療が患者のQOLに与える影響を調査したところ、食直前に投与可能なヒューマログ注がヒューマリンR注に比べ有意に患者のQOLを改善した。また糖尿病治療に対する満足度についても、ヒューマログ注において、ヒューマリンR注に比べ有意に改善した8)。
安全性評価対象例213例中55例（25.8％）に副作用が報告され、主なものは低血糖性反応（46例：21.6％）、低血糖（6例：2.8％）であった。臨床検査値の異常変動が報告されたのは評価対象例213例中22例（10.3％）で、主なものはAST上昇（208例中6例：2.9％）、ALT上昇（208例中6例：2.9％）、γ-GTP上昇（208例中4例：1.9％）、ALP上昇（207例中3例：1.4％）、中性脂肪上昇（208例中3例：1.4％）であった。
24週の比較試験終了後、ヒューマログ注群の被験者に更に24週（計48週）にわたってヒューマログ注投与を継続し長期安全性を検討した。安全性評価対象例181例中56例（30.9％）に副作用が報告され、主なものは低血糖性反応（48例：26.5％）、低血糖（8例：4.4％）であった。臨床検査値の異常変動が報告されたのは評価対象例181例中28例（15.5％）で、主なものはAST上昇（180例中7例：3.9％）、ALP上昇（178例中6例：3.4％）、ALT上昇（180例中6例：3.3％）、好酸球上昇（165例中3例：1.8％）、白血球数上昇（173例中3例：1.7％）、LDH上昇（178例中3例：1.7％）、中性脂肪上昇（180例中3例：1.7％）であった。
試験期間を通じてインスリン抗体、インスリン リスプロ抗体、インスリン−インスリン リスプロ交差抗体の上昇は認められなかった9)。
24週の比較試験終了後、ヒューマログ注群の被験者に更に24週（計48週）にわたってヒューマログ注投与を継続し長期安全性を検討した。安全性評価対象例181例中56例（30.9％）に副作用が報告され、主なものは低血糖性反応（48例：26.5％）、低血糖（8例：4.4％）であった。臨床検査値の異常変動が報告されたのは評価対象例181例中28例（15.5％）で、主なものはAST上昇（180例中7例：3.9％）、ALP上昇（178例中6例：3.4％）、ALT上昇（180例中6例：3.3％）、好酸球上昇（165例中3例：1.8％）、白血球数上昇（173例中3例：1.7％）、LDH上昇（178例中3例：1.7％）、中性脂肪上昇（180例中3例：1.7％）であった。
試験期間を通じてインスリン抗体、インスリン リスプロ抗体、インスリン−インスリン リスプロ交差抗体の上昇は認められなかった9)。
17.1.3 国内第3相臨床試験（小児）
17.1.4 外国第3相臨床試験（小児）
外国で3〜11歳の1型糖尿病患者60例を対象に行った臨床試験（インスリンR製剤対照、9ヵ月のクロスオーバー試験）及び9〜19歳の糖尿病患者463例を対象に行った臨床試験（インスリンR製剤対照、8ヵ月のクロスオーバー試験）では、ヒューマログ注の食直前投与により、インスリンR製剤食前投与と比較して良好な血糖コントロールが得られ、安全性において差は認められなかった。［9.7参照］
17.1.5 持続皮下注入ポンプ投与による外国第3相臨床試験
外国でヒューマログ注を持続皮下注入ポンプにて投与した場合、従来のヒューマリンR注と比較してHbA1c注3）値（平均値：ヒューマログ注；7.66％、ヒューマリンR注；8.00％（P＝0.0041））及び朝食後1時間血糖値（平均値：ヒューマログ注；152mg/dL、ヒューマリンR注；177mg/dL（P＝0.0498））の有意な低下が認められ、血糖コントロールが改善することが示された。安全性において差は認められなかった。
注3）本試験で測定されたHbA1c値は、NGSP値として標準化される前に測定された値である。
17.1.6 外国臨床試験併合解析
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
インスリン リスプロは製剤中では六量体として存在するが、皮下注射後速やかに単量体へと解離するため、皮下から血中への移行が速い14)。その血中移行後、生体内における本剤を含むあらゆるインスリン製剤の主薬理作用は、グルコース代謝調節である。また、インスリン製剤は生体内組織での蛋白同化作用と抗異化作用を示す。筋肉と脳以外の臓器において、インスリン製剤は速やかなグルコース／アミノ酸細胞内輸送を引き起こし、同化作用を促進し、蛋白異化作用を阻害する。肝臓において、インスリン製剤はグルコース取り込みとグリコーゲン貯蔵を促進し、糖新生を阻害し、過剰なグルコースの脂肪への変換を促進する。
18.2 血糖降下作用
＜本剤＞
18.3 血糖降下作用
＜ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン＞
18.4 グリコヘモグロビン（HbA1c）に対する作用
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. インスリン リスプロ（遺伝子組換え）［インスリン リスプロ後続1］
| 一般的名称 | インスリン リスプロ（遺伝子組換え）［インスリン リスプロ後続1］ |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Insulin Lispro(Genetical Recombination)[Insulin Lispro Biosimilar 1] |
| 分子式 | C257H383N65O77S6（2本鎖） A鎖 C99H153N25O35S4 B鎖 C158H234N40O42S2 |
| 分子量 | 5807.57 |
| 物理化学的性状 | 白色の粉末である。 希酸あるいは希アルカリによく溶ける。水及びエタノールにはほとんど溶けない。 吸湿性である。 |
| 理化学知見その他 | インスリン リスプロ［インスリン リスプロ後続1］（以下、インスリン リスプロ後続1）は、遺伝子組換えヒトインスリン類縁体であり、B鎖28及び29番目のアミノ酸残基はそれぞれLys及びProに置換されている。インスリン リスプロ後続1は、21個のアミノ酸残基からなるA鎖及び30個のアミノ酸残基からなるB鎖から構成されるペプチドである。 等電点：約pH5.9 |
| KEGG DRUG | D04477 |
20. 取扱い上の注意
20.1 凍結を避け、遮光して2〜8℃で冷蔵保存すること。
20.2 使用開始後は、冷蔵保存できない場合には、遮光して30℃以下で保存すること。
20.3 使用開始後は、28日以内に使用すること。
22. 包装
10mL×1バイアル
23. 主要文献
- Herings RMC,et al., Lancet., 345, 1195-8, (1995)
- 社内資料：日本人健康成人正常血糖クランプ試験（2020年3月25日承認、CTD2.7.6）
- 浦江明憲 他, 臨床医薬, 16 (11), 1601-11, (2000)
- Edith W,et al., Diabetes Care., 19 (12), 1437-40, (1996)
- Heinemann L,et al., Diabetic Medicine., 13, 625-9, (1996) »PubMed
- 社内資料：国際共同第III相試験（1型糖尿病）（2020年3月25日承認、CTD2.7.6）
- 葛谷 健 他, 臨床医薬, 16 (11), 1613-30, (2000)
- 石井 均 他, 臨床医薬, 16 (11), 1631-48, (2000)
- 葛谷 健 他, 臨床医薬, 16 (11), 1649-64, (2000)
- 松浦信夫 他, 臨床医薬, 16 (11), 1665-76, (2000)
- Anderson JH,et al., Diabetes., 46, 265-70, (1997) »PubMed
- Anderson JH,et al., Arch Intern Med., 157, 1249-55, (1997) »PubMed
- Brunelle RL,et al., Diabetes Care., 21 (10), 1726-31, (1998)
- 中澤隆弘 他, 日本臨床, 55 (糖尿病（2）), 293-7, (1997)
- 社内資料：外国人1型糖尿病正常血糖クランプ試験（2020年3月25日承認、CTD2.7.6）
- Slieker LJ,et al., Diabetologia., 40, S54-61, (1997) »PubMed
- Radziuk JM,et al., Diabetes., 46, 548-56, (1997) »PubMed
- Ebeling P,et al., Diabetes Care., 20 (8), 1287-9, (1997) »PubMed
- Jansson PA,et al., Diab Nutr Metab., 11, 194-9, (1998)
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
サノフィ株式会社
くすり相談室
〒163-1488
東京都新宿区西新宿三丁目20番2号
電話：フリーダイヤル 0120-109-905
製品情報問い合わせ先
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26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
サノフィ株式会社
〒163-1488
東京都新宿区西新宿三丁目20番2号