医療用医薬品 : オンジェンティス

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医薬品情報


総称名 オンジェンティス
一般名 オピカポン
欧文一般名 Opicapone
製剤名 オピカポン錠
薬効分類名 末梢COMT阻害剤
薬効分類番号 1169
ATCコード N04BX04
KEGG DRUG D10825 オピカポン
商品一覧 米国の商品 相互作用情報
JAPIC 添付文書(PDF)

添付文書情報 2020年8月 改訂 (第2版)


禁忌 効能・効果及び用法・用量 使用上の注意 薬物動態 臨床成績 薬効薬理 理化学的知見 承認条件 包装 長期投与医薬品に関する情報 主要文献

商品情報 組成・性状

販売名 欧文商標名 製造会社 YJコード 薬価 規制区分
オンジェンティス錠25mg ONGENTYS Tablets 小野薬品工業 1169019F1024 972円/錠 劇薬 , 処方箋医薬品

禁忌

次の患者には投与しないこと

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

褐色細胞腫、傍神経節腫又はその他のカテコールアミン分泌腫瘍のある患者〔高血圧クリーゼのリスクが増大するおそれがある。〕

悪性症候群又は非外傷性横紋筋融解症の既往歴のある患者〔投与中止に伴い、悪性症候群や横紋筋融解症の発現リスクが増大するおそれがある。〕

重度肝機能障害(Child-Pugh分類C)のある患者〔本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。(「薬物動態」の項参照)〕

効能・効果及び用法・用量

効能効果

レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・ベンセラジド塩酸塩との併用によるパーキンソン病における症状の日内変動(wearing-off現象)の改善

効能効果に関連する使用上の注意

本剤は症状の日内変動(wearing-off現象)が認められるパーキンソン病患者に対して使用すること。

本剤はレボドパ・カルビドパ又はレボドパ・ベンセラジド塩酸塩による治療において、十分な効果の得られない患者に対して使用すること。

用法用量

本剤は、レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・ベンセラジド塩酸塩と併用する。通常、成人にはオピカポンとして25mgを1日1回、レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・ベンセラジド塩酸塩の投与前後及び食事の前後1時間以上あけて経口投与する。

用法用量に関連する使用上の注意

本剤はレボドパ含有製剤と併用することで効果がみられる薬剤であり、単剤で使用しても効果は認められない。

本剤はレボドパの生物学的利用率を高めるため、レボドパによるドパミン作動性の副作用(ジスキネジア、幻覚、悪心、嘔吐及び起立性低血圧)があらわれる場合がある。このため、本剤の投与開始時は患者の状態を十分観察し、ドパミン作動性の副作用がみられた場合は、レボドパ含有製剤を調節すること。

本剤は、生活習慣、レボドパ含有製剤の投与時間帯等を考慮して適切な投与時間(就寝前等)を定め、毎日一定の時間帯に投与すること。(「臨床成績」の項参照)

使用上の注意

慎重投与

肝機能障害のある患者〔本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。(「薬物動態」の項参照)〕

重要な基本的注意

本剤はレボドパの生物学的利用率を高めるため、レボドパによるドパミン作動性の副作用(ジスキネジア、幻覚、悪心、嘔吐及び起立性低血圧)があらわれる場合がある。このため、抗パーキンソン剤を併用する場合には、これらの投与量を調節するなど、患者の状態を注意深く観察しながら投与すること。

前兆のない突発的睡眠、傾眠、起立性低血圧、めまいがあらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転、高所での作業等、危険を伴う作業には従事させないように注意すること。

本剤は常にレボドパ含有製剤と併せて経口投与されるため、使用前に必ずこれらの添付文書に留意すること。

本剤とレボドパの併用療法においても、レボドパ又はドパミン受容体作動薬を投与された患者と同様に、病的賭博(個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態)、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が起こる可能性があるので、このような症状が発現した場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、患者及び家族等にこのような衝動制御障害の症状について説明すること。

本剤の投与中止により、パーキンソン病患者でみられる悪性症候群や横紋筋融解症が発現する可能性があるので、投与を中止する場合は、患者の状態を十分観察すること。

起立性低血圧又は低血圧があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、めまい、立ちくらみ、ふらつき等の症状が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、パーキンソン病患者では運動機能障害による転倒リスクが高く、起立性低血圧があらわれた場合には、転倒により骨折や外傷に至るおそれがあるため、十分に注意すること。

相互作用

相互作用序文

本剤はカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤である。

薬物代謝酵素用語

カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)

併用注意

COMTにより代謝される薬剤
アドレナリン(別名エピネフリン)
ノルアドレナリン(別名ノルエピネフリン)
dl-イソプレナリン塩酸塩
ドパミン塩酸塩等
心拍数増加、不整脈、血圧変動があらわれるおそれがある。吸入を含めて投与経路にかかわらず注意すること。カテコール基を有するこれらの薬剤はCOMTにより代謝されるが、本剤はこれらの薬剤の代謝を阻害し、作用を増強させる可能性がある。
MAO-B阻害剤
セレギリン塩酸塩
ラサギリンメシル酸塩等
血圧上昇等を起こすおそれがある。これら薬剤のMAO-Bの選択的阻害効果が低下した場合、非選択的MAO阻害による危険性があるため、本剤との併用により、生理的なカテコールアミンの代謝が阻害される可能性がある。
鉄剤同時に服用すると鉄剤及び本剤の効果が減弱する可能性がある。本剤は消化管内で鉄とキレートを形成する可能性がある。
三環系・四環系抗うつ薬、ノルアドレナリン再取込み阻害薬、ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ剤
アミトリプチリン塩酸塩
マプロチリン塩酸塩
ベンラファキシン塩酸塩
デュロキセチン塩酸塩
ミルタザピン等
使用経験が限られており、血圧上昇等を起こすおそれがある。これらの薬剤はノルアドレナリン取込み阻害作用あるいは放出促進作用を有する。本剤はノルアドレナリン等のカテコールアミンの代謝を阻害するため、併用によりノルアドレナリン等の作用を増強させる可能性がある。
キニジン本剤の効果が減弱する可能性がある。機序は不明であるが、併用により本剤の血中濃度が低下する。

副作用

副作用発現状況の概要

国内第II相試験の安全性評価対象428例中、215例(50.2%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められた。主な副作用(2%以上)は、ジスキネジア74例(17.3%)、便秘24例(5.6%)、幻覚19例(4.4%)、起立性低血圧18例(4.2%)、体重減少16例(3.7%)、悪心15例(3.5%)、幻視12例(2.8%)、口渇9例(2.1%)、傾眠9例(2.1%)であった。(承認時)

重大な副作用及び副作用用語

重大な副作用

ジスキネジア

ジスキネジア(17.3%)があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合にはレボドパ含有製剤あるいは抗パーキンソン剤の減量、あるいはそれでもコントロール困難な場合は本剤の中止等の適切な処置を行うこと。

幻覚、幻視、幻聴、譫妄

幻覚(4.4%)、幻視(2.8%)、幻聴(0.7%)、譫妄(0.5%)があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合にはレボドパ含有製剤あるいは抗パーキンソン剤の減量、あるいはそれでもコントロール困難な場合は本剤の中止等の適切な処置を行うこと。

傾眠、突発的睡眠

傾眠(2.1%)、前兆のない突発的睡眠(1.2%)があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合にはレボドパ含有製剤あるいは抗パーキンソン剤の減量、あるいはそれでもコントロール困難な場合は本剤の中止等の適切な処置を行うこと。

その他の副作用

 5%以上1〜5%未満1%未満頻度不明
精神・神経系障害 浮動性めまい、睡眠障害不眠症、体位性めまい、ジストニア、頭痛、感覚鈍麻、うつ病、落ち着きのなさ、失神、パーキンソン病、味覚異常、悪夢、不安異常な夢、運動過多
胃腸障害便秘悪心、口渇腹部不快感、腹部膨満、腹痛、嘔吐、胃炎、大腸ポリープ、消化不良 
心臓障害  動悸、頻脈 
代謝及び栄養障害 食欲減退脱水、血中トリグリセリド増加、高アルカリホスファターゼ血症 
全身障害  発熱、異常感、浮腫 
筋骨格系障害  関節痛、筋肉痛、四肢痛、筋痙縮、変形性脊椎症、筋骨格硬直筋攣縮
血液障害  貧血、白血球減少 
肝胆道系障害  肝機能障害、ALT(GPT)増加 
腎及び尿路障害  腎機能障害、着色尿、排尿困難、頻尿、血尿、膀胱炎 
皮膚障害  発疹、湿疹、接触皮膚炎 
血管障害 起立性低血圧、高血圧低血圧、血圧変動 
その他 体重減少、CK(CPK)増加、転倒、挫傷裂傷、呼吸困難、咽頭炎、肺炎、回転性めまい、創傷、足部白癬耳閉、ドライアイ
※:頻度不明は海外での報告による。

高齢者への投与

高齢者では一般に生理機能(肝機能等)が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。また、動物実験(ラット)で胎盤を通過すること、COMT遺伝子を欠損させたマウスでは胎児死亡数の増加及び胎盤重量の減少が報告されている。〕

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。〔動物実験(ラット)で乳汁中に移行することが報告されている。〕

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

過量投与

徴候、症状

過量投与による症状としては、ジスキネジア、浮動性めまい等が予想される。

処置

本剤に対する特別な解毒剤はないため、症状に応じた対症療法、支持療法を行うこと。

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。)

その他の注意

COMT阻害剤はレボドパ誘発性の起立性低血圧を増悪させるおそれがあるので、起立性低血圧を引き起こすおそれのある薬剤(α遮断剤、α・β遮断剤、交感神経末梢遮断剤等)を服用している場合には注意すること。

薬物動態

血漿中濃度

単回投与

健康成人男性にオピカポンの錠剤25mg又は50mgを空腹時に単回経口投与したとき、血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。1)

投与量(mg)Cmax(ng/mL)Tmax(hr)AUC0-24h(ng・hr/mL)AUC0-∞(ng・hr/mL)T1/2(hr)
25(N=24)970±2122.00(1.00-5.00)2480±5862530±581 0.729±0.173
50(N=23)2070±5522.00(0.750-4.00)5170±15205200±15301.42±0.664
平均値±標準偏差、Tmax:中央値(最小値−最大値)、※N=23

(注)本剤の承認された用法・用量は「通常、成人にはオピカポンとして25mg(錠)を1日1回、レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・ベンセラジド塩酸塩の投与前後及び食事の前後1時間以上あけて経口投与する。」である。

反復投与

健康成人(13例)にオピカポンのカプセル25mgを空腹時に1日1回10日間反復経口投与したとき、反復投与による累積はほとんど認められず、累積係数は1.20であった。2)

食事の影響

健康成人男性(12例)にオピカポンの錠剤50mgを食後(標準食)に単回経口投与したとき、Cmax及びAUC0-∞は、空腹時に単回経口投与したときと比べて、それぞれ0.53倍及び0.57倍であった。3)

(注)本剤の承認された用法・用量は「通常、成人にはオピカポンとして25mg(錠)を1日1回、レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・ベンセラジド塩酸塩の投与前後及び食事の前後1時間以上あけて経口投与する。」である。

国内外の臨床試験における薬物動態の評価(併合解析)

日本人健康成人(24例)及び非日本人健康成人(27例)にそれぞれオピカポンの錠剤及びカプセル25mgを空腹時に単回経口投与したとき、日本人に錠剤を投与したときのCmax及びAUC0-tは、非日本人にカプセルを投与したときと比べて、2.23倍及び2.11倍高かった。また、日本人健康成人(23例)及び非日本人健康成人(84例)にそれぞれオピカポンの錠剤及びカプセル50mgを空腹時に単回経口投与したとき、日本人に錠剤を投与したときのCmax及びAUC0-tは、非日本人にカプセルを投与したときと比べて、2.57倍及び2.26倍高かった。4)

(注)本剤の承認された用量は25mg(錠)である。また、海外では25mg及び50mg(カプセル)が承認され、推奨用量は50mgである。

分布

オピカポンの血漿蛋白結合率は99.9%であり、血球への移行性は低かった。5)(in vitro)

代謝

オピカポンの代謝には、SULT(硫酸転移酵素)1A1、UGT(グルクロン酸転移酵素)1A7、UGT1A9、UGT1A1、UGT2B7、還元酵素、COMT及びCYP3A4が関与していると考えられた。6)(in vitro及びin vivo)

排泄(外国人のデータ)

健康成人男性(7例)に14C-オピカポン100mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与した放射能量の70.4%が糞中に、5.3%が尿中に、20.5%が呼気中に排泄された。7)

健康成人男性(12例)に、オピカポンのカプセル800及び1,200mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与量の0.02〜0.05%が尿中に排泄された。8)

(注)本剤の承認された用量は25mg(錠)である。また、海外では25mg及び50mg(カプセル)が承認され、推奨用量は50mgである。

肝機能障害者(外国人のデータ)

中等度肝機能障害者(8例、Child-Pugh分類B)又は肝機能正常者(8例)にオピカポンのカプセル50mgを空腹時に単回経口投与したとき、肝機能正常者と比べて、中等度肝機能障害者のCmax及びAUC0-∞はそれぞれ1.89倍及び1.84倍であった。9)なお、重度肝機能障害者(Child-Pugh分類C)における使用経験はない。

(注)本剤の承認された用量は25mg(錠)である。また、海外では25mg及び50mg(カプセル)が承認され、推奨用量は50mgである。

薬物相互作用

オピカポンはOATP1B3、BCRP及びP-gpの基質である(in vitro)。10)

ワルファリン(外国人のデータ)

健康成人(20例)にオピカポンのカプセルを反復経口投与後[オピカポンの負荷用量(475mg)を1日1回2日間反復経口投与後、オピカポン50mgを1日1回5日間反復経口投与]、オピカポンのカプセル50mgとCYP2C9の基質であるワルファリン25mgを併用投与したとき、ワルファリン単独投与時と比べて、S-ワルファリンのCmax及びAUC0-∞は1.01倍及び0.88倍であり、R-ワルファリンのCmax及びAUC0-∞は0.98倍及び0.87倍であった。11)

ラサギリン(外国人のデータ)

健康成人(24例)にオピカポンのカプセル50mgの投与1時間後又は同時にラサギリン1mgを併用投与したとき、ラサギリン単独投与時と比べて、ラサギリンのCmaxは、1.00倍及び1.01倍、AUC0-∞は1.02倍及び1.02倍であった。12)

健康成人(25例)にラサギリン1mgの投与1時間前又は同時にオピカポンのカプセル50mgを併用投与したとき、オピカポン単独投与時と比べて、オピカポンのCmaxは、1.12倍及び1.00倍、AUC0-∞は1.07倍及び1.05倍であった。13)

キニジン(外国人のデータ)

健康成人(18例)にオピカポンのカプセル50mgをキニジン600mgと併用投与したとき、オピカポン単独投与時と比べて、オピカポンのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ0.70倍及び0.69倍であった。14)

レボドパDCI

健康成人男性(20例)にオピカポンの錠剤25mgを1日1回11日間就寝前反復経口投与する前後にレボドパ/カルビドパ100/10mgを1日3回経口投与したとき、オピカポン投与前と比べ、オピカポン投与後でのレボドパのAUC0-24hは1.51倍上昇した。1)

(注)本剤の承認された用量は25mg(錠)である。また、海外では25mg及び50mg(カプセル)が承認され、推奨用量は50mgである。

臨床成績

二重盲検比較試験

レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・ベンセラジド塩酸塩で治療中のwearing-off現象を有するパーキンソン病患者437例を対象とした二重盲検比較試験において、オピカポンの錠剤25mgを1日1回就寝前に14-15週間投与した際、プラセボと比較して、1日の症状日誌におけるOFF時間を有意に短縮した。15)

<各時点におけるベースラインからのOFF時間変化量>

<最終評価時におけるベースラインからのOFF時間変化量(分)>

解析対象集団:FASプラセボオピカポン25mg
N=147N=143
LS Mean(SE)a) −25.04(12.77)−69.72(12.94)
[95%Cl]a) [−50.14,0.06][−95.16,−44.28]
LS Mean Difference(SE)a) −44.68(18.20)
[95%Cl]a) [−80.45,−8.91]
p値a),b) p=0.0145
a)投与群を因子とし、ベースライン値を共変量とした共分散分析を用いて推定した。14-15週間投与後の値が欠測の場合、LOCF法で最終時の値を補完した。b)*:p<0.05

非盲検長期投与試験

レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・ベンセラジド塩酸塩で治療中のwearing-off現象を有するパーキンソン病患者を対象とした二重盲検比較試験を完了した被験者のうち、391例が非盲検長期投与試験に移行した。オピカポンの錠剤50mgを1日1回就寝前に52週間投与した際の二重盲検期ベースラインからのOFF時間変化量(平均値(標準偏差))は、52週時点で−101.89分(170.84)であり、オピカポン長期投与時も効果が持続した。15)

(注)本剤の承認された用量は25mg(錠)である。

薬効薬理

作用機序

本剤は、末梢で作用する長時間作用型COMT阻害剤であり、血中でのレボドパから3-O-メチルドパへの代謝を持続的に阻害し、レボドパの脳内移行を向上させる。

薬理作用

COMT阻害作用

本剤は、遺伝子組み換えヒト可溶型COMTを阻害した。16)(in vitro)

COMT阻害作用

本剤は、ラットへの経口投与により肝臓、腎臓及び赤血球のCOMTを阻害したが、脳のCOMTは阻害しなかった。17)

本剤は、ヒト及びサルへの投与により赤血球のCOMTを持続的に阻害した。18)19)

レボドパ代謝阻害作用

本剤は、ラット及びサルへの経口投与により、レボドパ・ベンセラジド投与後の血漿中及び脳内レボドパ濃度を持続的に増加させた。17)20)

パーキンソン病モデルにおけるレボドパの作用増強

本剤は、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)誘発サルパーキンソン病モデルにおいてレボドパの運動症状改善作用を増強した。21)

有効成分に関する理化学的知見

一般名オピカポン
一般名(欧名)Opicapone
化学名2,5-Dichloro-3-[5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-4,6-dimethylpyridine N-oxide
分子式C15H10Cl2N4O6
分子量413.17
性状黄色の粉末である。ジメチルスルホキシド及びN-メチルピロリドンに溶けやすく、テトラヒドロフランに溶けにくい。
KEGG DRUGD10825

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

30錠(PTP)、100錠(PTP、バラ)

長期投与医薬品に関する情報

本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第97号(平成20年3月19日付)に基づき、2021年8月末日までは、投薬は1回14日分を限度とされています。

主要文献


1. 小野薬品工業:国内臨床(ONO-2370-01)試験成績(社内資料)
2. 小野薬品工業:海外臨床(BIA-91067-126)試験成績(社内資料)
3. 小野薬品工業:国内臨床(ONO-2370-03)試験成績(社内資料)
4. 小野薬品工業:国内外の臨床試験における薬物動態の評価(社内資料)
5. 小野薬品工業:In vitro血漿蛋白結合及び血球移行性(社内資料)
6. 小野薬品工業:In vitro及びin vivo代謝(社内資料)
7. 小野薬品工業:海外マスバランス(BIA-91067-130)試験成績(社内資料)
8. 小野薬品工業:海外臨床(BIA-91067-101)試験成績(社内資料)
9. 小野薬品工業:肝機能障害者における海外臨床(BIA-91067-106)試験成績(社内資料)
10. 小野薬品工業:トランスポーター基質検討(社内資料)
11. 小野薬品工業:海外臨床(BIA-91067-127)試験成績(社内資料)
12. 小野薬品工業:海外臨床(BIA-91067-112)試験成績(社内資料)
13. 小野薬品工業:海外臨床(BIA-91067-113)試験成績(社内資料)
14. 小野薬品工業:海外臨床(NBI-OPC-1707)試験成績(社内資料)
15. 小野薬品工業:国内臨床(ONO-2370-02)試験成績(社内資料)
16. 小野薬品工業:オピカポンのヒトCOMT阻害作用(社内資料)
17. Bonifacio MJ.et al.,  Br.J.Pharmacol.,  172,  1739,  (2015)
18. Kitajima T.et al.,  Neuropharmacology,  143,  282,  (2018)
19. Rocha JF.et al.,  Eur.J.Clin.Pharmacol.,  70,  1059,  (2014)
20. Bonifacio MJ.et al.,  Neuropharmacology,  77,  334,  (2014)
21. 小野薬品工業:オピカポンのパーキンソン病モデルに対する作用(社内資料)

作業情報


改訂履歴

2020年6月 作成 (第1版)
2020年8月 改訂 (第2版)

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
小野薬品工業株式会社
541-8564
大阪市中央区久太郎町1丁目8番2号
0120-626-190

業態及び業者名等

製造販売
小野薬品工業株式会社
大阪市中央区久太郎町1丁目8番2号


[ KEGG | KEGG DRUG | KEGG MEDICUS ] 2021/4/21 版