17.1.1 単独療法:プラセボ対照二重盲検、実薬対照非盲検比較試験(第II/III相国内試験)
経口糖尿病薬の単独療法又は食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者243例を対象に無作為割り付けを行い、本剤3mg、本剤7mg、本剤14mgの1日1回経口投与、リラグルチド0.9mgの1日1回皮下投与又はプラセボの1日1回経口投与を52週間実施した(本剤3mg群:49例、本剤7mg群:49例、本剤14mg群:48例、リラグルチド0.9mg群:48例、プラセボ群:49例)。経口糖尿病薬の単独療法を実施していた被験者は、経口糖尿病薬のウォッシュアウト後に本剤の投与を開始した。本剤は1日1回3mgで投与を開始した。用量漸増は4週間ごととし、7mg及び14mgの用量にはそれぞれ投与開始から4週後及び8週後に到達するよう設定した。本剤は、空腹状態でその日の最初の食事の30分以上前に、コップ半分以下の水と共に経口投与した。
26週におけるHbA1cの結果を下表に示す。
HbA1c(%) | 本剤3mg | 本剤7mg | 本剤14mg | リラグルチド0.9mg | プラセボ |
ベースラインa | 8.1±0.8(49) | 8.3±1.0(49) | 8.0±0.9(48) | 8.3±0.8(48) | 8.3±1.1(49) |
26週までの変化量a | −1.1±0.8(43) | −1.7±0.8(45) | −1.7±0.8(44) | −1.4±1.1(45) | −0.2±0.7(41) |
群差(本剤−リラグルチド0.9mg)b[95%信頼区間] | 0.3[−0.0;0.6] | −0.1[−0.4;0.2] | −0.3[−0.6;−0.0] | − | − |
群差(本剤−プラセボ)b[95%信頼区間] | −1.1[−1.4;−0.8] | −1.5[−1.7;−1.2] | −1.7[−2.0;−1.4] | − | − |
52週において、HbA1cのベースラインからの変化量(平均±標準偏差)は、本剤3mg群で−1.0±0.9%、本剤7mg群で−1.4±0.9%、本剤14mg群で−1.5±0.8%、リラグルチド0.9mg群で−1.3±1.0%及びプラセボ群で0.1±0.7%であった。リラグルチド0.9mg群との群差の推定値は、本剤3mg群で0.2%(95%信頼区間:−0.1;0.6)、本剤7mg群で−0.2%(95%信頼区間:−0.5;0.2)及び本剤14mg群で−0.4%(95%信頼区間:−0.8;0.0)であった。プラセボとの群差の推定値は、本剤3mgで−1.3%(95%信頼区間:−1.7;−0.9)、本剤7mgで−1.7%(95%信頼区間:−2.1;−1.3)及び本剤14mgで−1.9%(95%信頼区間:−2.3;−1.5)であった。
ベースラインから26週までの体重の変化量(平均±標準偏差)は、本剤3mg群で−0.4±1.9kg(ベースラインの平均:71.4kg)、本剤7mg群で−1.2±1.9kg(ベースラインの平均:71.3kg)、本剤14mg群で−2.4±3.0kg(ベースラインの平均:68.0kg)、リラグルチド0.9mg群で0.1±1.6kg(ベースラインの平均:74.7kg)及びプラセボ群で−1.1±1.6kg(ベースラインの平均:70.3kg)であった。ベースラインから52週までの体重の変化量(平均±標準偏差)は、本剤3mg群で0.0±2.4kg、本剤7mg群で−0.8±2.1kg、本剤14mg群で−2.9±3.9kg、リラグルチド0.9mg群で0.5±2.0kg及びプラセボ群で−1.0±1.7kgであった。
重大な低血糖は報告されなかった。重大な又は血糖値確定(56mg/dL未満)症候性低血糖
注)は本剤の各用量群及びプラセボ群では認められなかったが、リラグルチド0.9mg群では2例2件報告された
27)。[
11.1.1参照]
注)重大な低血糖(米国糖尿病学会分類による)又は低血糖症状を伴う血糖値(血漿)が56mg/dL未満の低血糖。
17.1.2 単独療法:プラセボ対照二重盲検比較試験(第III相国際共同試験)
食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者703例を対象に無作為割り付けを行い、二重盲検下で本剤3mg、本剤7mg、本剤14mgの1日1回経口投与又はプラセボの1日1回経口投与を26週間実施した(本剤3mg群:175例(日本人:29例)、本剤7mg群:175例(日本人:29例)、本剤14mg群:175例(日本人:28例)、プラセボ群:178例(日本人:30例))。本剤は1日1回3mgで投与を開始した。用量漸増は4週間ごととし、7mg及び14mgの用量にはそれぞれ投与開始から4週後及び8週後に到達するよう設定した。本剤は、空腹状態でその日の最初の食事の30分以上前に、コップ半分以下の水と共に経口投与した。主要評価項目であるHbA1cのベースラインから26週までの変化量に関して、本剤単独療法のすべての用量でプラセボに対する優越性が検証された(p<0.0001)。
HbA1c(%) | 本剤3mg | 本剤7mg | 本剤14mg | プラセボ |
ベースラインa | 7.9±0.7(175) | 8.0±0.6(175) | 8.0±0.7(175) | 7.9±0.7(178) |
26週までの変化量a | −0.9±1.2(167) | −1.3±1.0(160) | −1.5±1.0(160) | −0.3±1.2(168) |
群差(本剤−プラセボ)b[95%信頼区間] | −0.6[−0.8;−0.4] | −0.9[−1.1;−0.6] | −1.1[−1.3;−0.9] | − |
ベースラインから26週までの体重の変化量(平均±標準偏差)は、本剤3mg群で−1.5±3.3kg(ベースラインの平均:86.9kg)、本剤7mg群で−2.6±4.1kg(ベースラインの平均:89.0kg)、本剤14mg群で−4.0±4.2kg(ベースラインの平均:88.1kg)及びプラセボ群で−1.4±3.5kg(ベースラインの平均:88.6kg)であった。
重大な低血糖は1件報告された(本剤7mg群)。重大な又は血糖値確定(56mg/dL未満)症候性低血糖は、本剤3mg群で5例5件、本剤7mg群で2例2件、本剤14mg群で1例1件、プラセボ群で1例1件報告された
28)。[
11.1.1参照]
17.1.3 併用療法:メトホルミンのみ又はメトホルミンとスルホニルウレア剤の両剤との併用、実薬対照二重盲検比較試験(第III相国際共同試験)
2型糖尿病患者1864例を対象に無作為割り付けを行い、メトホルミンのみ又はメトホルミンとスルホニルウレア剤の両剤による併用療法に追加して、二重盲検下で本剤3mg、本剤7mg又は本剤14mgの1日1回経口投与、あるいはシタグリプチン100mgの1日1回経口投与を78週間実施した(本剤3mg群:466例(日本人:52例)、本剤7mg群:466例(日本人:52例)、本剤14mg群:465例(日本人:51例)、シタグリプチン100mg群:467例(日本人:52例))。本剤は1日1回3mgで投与を開始した。用量漸増は4週間ごととし、7mg及び14mgの用量にはそれぞれ投与開始から4週後及び8週後に到達するよう設定した。本剤は、空腹状態でその日の最初の食事の30分以上前に、コップ半分以下の水と共に経口投与した。
主要評価項目であるHbA1cのベースラインから26週までの変化量に関して、本剤7mg及び本剤14mgのシタグリプチン100mgに対する非劣性が検証された(非劣性マージン:0.3%)。本剤3mgのシタグリプチン100mgに対する非劣性は示されなかった(下表参照)。
HbA1c(%) | 本剤3mg | 本剤7mg | 本剤14mg | シタグリプチン100mg |
ベースラインa | 8.3±1.0(466) | 8.4±1.0(465) | 8.3±0.9(465) | 8.3±0.9(467) |
26週までの変化量a | −0.6±1.0(435) | −1.1±1.1(438) | −1.3±1.0(436) | −0.8±0.9(446) |
群差(本剤−シタグリプチン100mg)b[95%信頼区間] | 0.2[0.1;0.3] | −0.2[−0.4;−0.1] | −0.5[−0.6;−0.4] | − |
78週における日本人でのメトホルミン単剤との併用結果を下表に示す。
HbA1c(%) | 本剤3mg | 本剤7mg | 本剤14mg | シタグリプチン100mg |
ベースラインa | 8.0±1.0(40) | 8.2±0.9(39) | 8.1±0.8(38) | 8.0±0.8(40) |
78週までの変化量a | −0.7±0.9(38) | −1.2±1.1(39) | −1.5±0.9(37) | −0.8±0.9(39) |
群差(本剤−シタグリプチン100mg)b[95%信頼区間] | 0.1[−0.2;0.5] | −0.2[−0.6;0.1] | −0.6[−1.0;−0.2] | − |
全集団において、本剤14mg群で1件及びシタグリプチン100mg群で4例4件の重大な低血糖が報告された。重大な又は血糖値確定(56mg/dL未満)症候性低血糖は、本剤3mg群で23例56件、本剤7mg群で24例42件、本剤14mg群で36例60件、シタグリプチン100mg群で39例76件報告された
29)。[
11.1.1参照]
17.1.4 併用療法:メトホルミンのみ又はメトホルミンとSGLT2阻害剤の両剤との併用、実薬及びプラセボ対照二重盲検比較試験(第III相国際共同試験)
2型糖尿病患者711例を対象に無作為割り付けを行い、メトホルミンのみ又はメトホルミンとSGLT2阻害剤の両剤との併用療法に追加して、ダブルダミー法による二重盲検下で本剤14mgの1日1回経口投与、リラグルチド1.8mgの1日1回皮下投与あるいはプラセボの1日1回投与を52週間実施した(本剤14mg群:285例(日本人:31例)、リラグルチド1.8mg群:284例(日本人:29例)、プラセボ群:142例(日本人:15例))。本剤は1日1回3mgで投与を開始した。用量漸増は4週間ごととし、14mgの用量には投与開始から8週後に到達するよう設定した。本剤は、空腹状態でその日の最初の食事の30分以上前に、コップ半分以下の水と共に経口投与した。
主要評価項目であるHbA1cのベースラインから26週までの変化量に関して、本剤14mgのプラセボに対する優越性(p<0.0001)及びリラグルチド1.8mgに対する非劣性(非劣性マージン:0.4%)が検証された。
HbA1c(%) | 本剤14mg | リラグルチド1.8mg | プラセボ |
ベースラインa | 8.0±0.7(285) | 8.0±0.7(284) | 7.9±0.7(142) |
26週までの変化量a | −1.2±0.9(278) | −1.1±0.9(272) | −0.1±0.7(134) |
群差(本剤−リラグルチド1.8mg)b[95%信頼区間] | −0.1[−0.3;0.0] | − | − |
群差(本剤−プラセボ)b[95%信頼区間] | −1.1[−1.2;−0.9] | − | − |
重大な低血糖は報告されなかった。重大な又は血糖値確定(56mg/dL未満)症候性低血糖は、本剤14mg群で2例2件、リラグルチド1.8mg群で7例9件、プラセボ群で3例3件報告された
30)。[
11.1.1参照]
17.1.5 併用療法:インスリンとの併用又はインスリンとメトホルミンとの併用、プラセボ対照二重盲検比較試験(第III相国際共同試験)
メトホルミン併用又は非併用下でのインスリンによる治療(Basalインスリン、混合インスリン又はBasal-Bolus療法)で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者731例を対象に無作為割り付けを行い、二重盲検下で経口投与による本剤3mg、本剤7mg又は本剤14mgの1日1回あるいはプラセボの1日1回の追加投与を52週間実施した(本剤3mg群:184例(日本人:49例)、本剤7mg群:182例(日本人:48例)、本剤14mg群:181例(日本人:47例)、プラセボ群:184例(日本人:50例))。本剤は1日1回3mgで投与を開始した。用量漸増は4週間ごととし、7mg及び14mgの用量にはそれぞれ投与開始から4週後及び8週後に到達するよう設定した。本剤は、空腹状態でその日の最初の食事の30分以上前に、コップ半分以下の水と共に経口投与した。なお、低血糖のリスクを低減するために併用投与開始時のインスリン用量を20%減量した。
主要評価項目であるHbA1cのベースラインから26週までの変化量に関して、本剤のいずれの用量でもプラセボに対する優越性が検証された(p<0.0001)。
HbA1c(%) | 本剤3mg | 本剤7mg | 本剤14mg | プラセボ |
ベースラインa | 8.2±0.7(184) | 8.2±0.7(182) | 8.2±0.7(181) | 8.2±0.7(184) |
26週までの変化量a | −0.5±1.0(176) | −1.0±1.1(174) | −1.3±1.1(173) | −0.1±0.9(176) |
群差(本剤−プラセボ)b[95%信頼区間] | −0.5[−0.7;−0.3] | −0.9[−1.1;−0.7] | −1.2[−1.4;−1.0] | − |
52週において、HbA1cのベースラインからの変化量(平均±標準偏差)は、本剤3mg群で−0.6±1.0%、本剤7mg群で−0.9±1.1%、本剤14mg群で−1.2±1.0%及びプラセボ群で−0.2±0.8%であった。
重大な低血糖は、本剤3mg群で5例5件、本剤7mg群で1件、本剤14mg群で2例2件及びプラセボ群で1件報告された。重大な又は血糖値確定(56mg/dL未満)症候性低血糖は、本剤3mg群で52例196件、本剤7mg群で47例180件、本剤14mg群で48例147件及びプラセボ群で54例156件報告された
31)。[
11.1.1参照]
17.1.6 非盲検長期(52週間)有効性及び安全性試験(第III相国内試験)
日本人2型糖尿病患者458例を対象に無作為割り付けを行い、経口糖尿病薬単剤(スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤又はSGLT2阻害剤のいずれか)に追加して、本剤3mg、本剤7mg又は本剤14mgの1日1回経口投与あるいはデュラグルチド0.75mgの週1回皮下投与を52週間実施した(本剤3mg群:131例、本剤7mg群:132例、本剤14mg群:130例、デュラグルチド0.75mg群:65例)。本剤は1日1回3mgで投与を開始した。用量漸増は4週間ごととし、7mg及び14mgの用量にはそれぞれ投与開始から4週後及び8週後に到達するよう設定した。本剤は、空腹状態でその日の最初の食事の30分以上前に、コップ半分以下の水と共に経口投与した。
52週において、HbA1cのベースラインからの変化量
注)(平均±標準偏差)は、本剤3mg群で−0.8±1.0%(ベースラインの平均:8.2±0.9%)、本剤7mg群で−1.4±1.0%(ベースラインの平均:8.3±0.9%)、本剤14mg群で−1.8±1.0%(ベースラインの平均:8.4±1.0%)及びデュラグルチド0.75mg群で−1.4±0.9%(ベースラインの平均:8.4±0.9%)であった。
ベースラインから52週までの体重の変化量
注)(平均±標準偏差)は、本剤3mg群で0.0±2.4kg(ベースラインの平均:71.5kg)、本剤7mg群で−0.9±3.4kg(ベースラインの平均:72.7kg)、本剤14mg群で−1.7±3.5kg(ベースラインの平均:72.6kg)及びデュラグルチド0.75mg群で1.0±2.7kg(ベースラインの平均:71.2kg)であった。
注)治験薬投与の早期中止または追加の糖尿病薬の使用の有無に関わらず、得られた観測値に基づく。
52週における併用薬別のHbA1cの結果を下表に示す。
HbA1c(%) | ベースライン | 52週までの変化量 |
本剤3mg |
スルホニルウレア剤 | 8.5±1.0(42) | −0.7±1.2(42) |
速効型インスリン分泌促進剤 | 8.1±0.5(22) | −0.7±1.0(21) |
α-グルコシダーゼ阻害剤 | 8.0±0.8(22) | −1.1±0.8(21) |
チアゾリジン系薬剤 | 8.3±0.9(23) | −1.1±0.8(20) |
SGLT2阻害剤 | 8.2±1.0(22) | −0.8±1.0(22) |
本剤7mg |
スルホニルウレア剤 | 8.3±0.9(42) | −1.3±1.1(40) |
速効型インスリン分泌促進剤 | 8.5±1.0(22) | −1.6±0.9(21) |
α-グルコシダーゼ阻害剤 | 8.2±1.1(22) | −1.6±1.2(22) |
チアゾリジン系薬剤 | 8.4±1.0(23) | −1.5±1.3(23) |
SGLT2阻害剤 | 8.3±0.7(23) | −1.4±0.6(23) |
本剤14mg |
スルホニルウレア剤 | 8.7±1.1(42) | −1.9±1.1(41) |
速効型インスリン分泌促進剤 | 8.5±0.9(22) | −1.7±1.1(21) |
α-グルコシダーゼ阻害剤 | 8.4±1.0(22) | −1.8±1.1(21) |
チアゾリジン系薬剤 | 8.2±1.0(22) | −1.7±1.0(22) |
SGLT2阻害剤 | 8.3±0.8(22) | −1.7±0.7(22) |
重大な低血糖は報告されず、重大な又は血糖値確定(56mg/dL未満)症候性低血糖は、本剤3mg群で3例4件(いずれもスルホニルウレア剤併用)、本剤7mg群で3例4件(スルホニルウレア剤併用:2例2件、速効型インスリン分泌促進剤併用:1例2件)、本剤14mg群で4例4件(いずれもスルホニルウレア剤併用)報告され、デュラグルチド0.75mg群では報告されなかった
32)。[
11.1.1参照]