医薬品情報
| 総称名 | アデール |
|---|---|
| 一般名 | コルホルシンダロパート塩酸塩 |
| 欧文一般名 | Colforsin Daropate Hydrochloride |
| 製剤名 | コルホルシンダロパート塩酸塩製剤 |
| 薬効分類名 | 急性心不全治療剤 |
| 薬効分類番号 | 2119 |
| KEGG DRUG |
D01697
コルホルシンダロパート塩酸塩
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2023年7月 改訂（第1版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| アデール点滴静注用5mg | Adehl for I.V.Infusion 5mg | 日本化薬 | 2119409D1033 | 3696円／瓶 | 毒薬, 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
2.1 肥大型閉塞性心筋症のある患者［流出路閉塞が悪化する可能性がある。］
2.2 高度の大動脈弁狭窄又は僧帽弁狭窄等のある患者［血圧低下又は肺動脈圧上昇、肺動脈楔入圧上昇により状態が悪化することがある。］
4. 効能または効果
急性心不全で他の薬剤を投与しても効果が不十分な場合
6. 用法及び用量
本剤は、用時生理食塩液等で溶解し、コルホルシンダロパート塩酸塩として通常成人には1分間あたり0.5μg/kgを点滴静脈内投与する。
なお、点滴投与量は、病態に応じて1分間あたり0.75μg/kgを上限として心血行動態、心電図をモニターしながら適宜増減する。
なお、点滴投与量は、病態に応じて1分間あたり0.75μg/kgを上限として心血行動態、心電図をモニターしながら適宜増減する。
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 本剤の投与により臨床症状が改善し、患者の状態が安定した場合（急性期を脱した場合）には、他の治療法に変更すること。
7.2 0.5μg/kg/分以上の投与量で3時間以上投与することにより、動悸・頻脈、不整脈等の副作用の発現頻度が高まるので、本剤を0.5μg/kg/分以上の投与量で3時間以上投与する場合には副作用発現に留意し、必要により減量又は投与を中止すること。
7.3 本剤は長時間投与の使用経験は少なく、長時間投与における安全性は確認されていないことから、原則として72時間を超える長時間投与は避けること。十分な効果が得られ、やむを得ず長時間投与が必要と判断される場合には、効果が認められた用量を長く維持することなく、血行動態等を観察しながら漸減すること。
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤は他の薬剤を投与しても効果が不十分な場合に適用を考慮すること。
8.2 本剤はアデニル酸シクラーゼに直接作用することにより作用発現をもたらすものであることから、アデニル酸シクラーゼの活性化に伴う各種ホルモン作用の発現に留意すること。
8.3 本剤の投与前に体液減少及び電解質の是正、呼吸管理等の必要な処置を行うこと。
8.4 本剤の投与は、血圧、心拍数、心電図、尿量、体液及び電解質、また可能な限り肺動脈楔入圧、心拍出量及び血液ガス等患者の状態を観察しながら行うこと。［11.1.1参照］
8.5 本剤の投与中に過度の心拍数増加、血圧低下があらわれた場合には、過量投与の可能性があるので、減量又は投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。［11.1.1参照］
8.6 本剤の投与によっても、期待された改善がみられない場合には投与を中止し、他剤に切り替えるなどの必要な処置を行うこと。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 重篤な頻脈性不整脈のある患者
不整脈が悪化することがある。
9.1.2 重篤な冠動脈疾患のある患者
高度な動脈硬化病変を有している患者では本剤による冠血流量増加が期待できない可能性がある。さらに本剤は陽性変力作用を有するため、急性心筋梗塞などの冠動脈疾患を増悪させるおそれがある。
9.1.3 大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄等がある患者
血圧低下又は肺動脈圧上昇、肺動脈楔入圧上昇により状態が悪化することがある。
9.1.4 心房細動等の心電図異常のある患者
動悸・頻脈、不整脈の発現が高まる可能性がある。
9.1.5 著しく血圧の低い患者
血圧がさらに低下することがある。
9.2 腎機能障害患者
心室性頻拍、心房細動等の発現率が高くなる。［11.1.1参照］
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者
投与量を減ずること。血中濃度が高くなるおそれがある。
9.5 妊婦
治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で出生児の体重減少が認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
10. 相互作用
相互作用序文
本剤は主として肝代謝酵素CYP3Aで代謝される。［16.4参照］
薬物代謝酵素用語
CYP3A
10.2 併用注意
| カテコラミン系の強心薬 ドパミン塩酸塩 ドブタミン塩酸塩等 PDE阻害薬 ミルリノン オルプリノン塩酸塩水和物 等 cAMP製剤 ブクラデシンナトリウム | 心室性期外収縮等の不整脈の発現を助長させるおそれがある。 | ともに強心作用を有する。 |
| 利尿薬 フロセミド 等 | 心室性期外収縮等の不整脈の発現を助長させるおそれがある。 | フロセミド等の利尿薬は電解質失調を引きおこし、不整脈を誘発する可能性がある。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 1〜5％未満 | 1％未満 | |
| 循環器 | 動悸・頻脈（16.9％）、心室性期外収縮（10.8％） | 上室性頻拍、心房細動、心房粗動、血圧低下 | |
| 消化器 | 悪心・嘔吐 | ||
| 肝臓 | LDH上昇 | 直接ビリルビン上昇、総ビリルビン上昇、AST上昇、ALT上昇、γ-GTP上昇、Al-P上昇 | |
| 腎臓 | 尿蛋白増加 | BUN上昇、血清クレアチニン上昇、尿酸上昇 | |
| 血液 | 血小板減少 | 赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値減少、白血球増加、リンパ球減少 | |
| その他 | 頭痛・頭重感、熱感 | 尿ウロビリノーゲン増加、総蛋白減少、CK上昇、尿糖増加 | 全身倦怠感、呼吸困難、血清K低下 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
調製後はすみやか（1日以内）に使用すること。
14.2 薬剤投与時の注意
他の注射剤と混合せずに用いることが望ましい。［患者の病態に応じて、本剤の点滴静脈内投与速度を調節する必要がある。］
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
本剤との因果関係は明らかでないが、本剤投与後に、AST、ALT等の異常増加を呈し、劇症肝炎と診断され、血漿交換等の処置を実施した症例が1例報告されている。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康成人男性に本剤を静脈内持続投与（0.0125〜0.8μg/kg/分、1時間）したとき、未変化体は投与終了時にCmaxを示し、その後二相性で消失した。0.2及び0.6μg/kg/分を投与したときの未変化体の血漿中濃度曲線を下図に、薬物動態パラメータを下表に示す。未変化体のCmax及びAUCは投与量に比例して増加し、線形性が認められた。
健康成人男性に本剤を1時間静脈内持続投与したときの未変化体の血漿中濃度（平均値±標準偏差）
血漿中濃度
| 投与量（μg/kg/分） | 0.2（n＝4） | 0.6（n＝5） |
| Cmax（ng/mL） | 4.36 | 11.65 |
| T1/2α（時間） | 0.07 | 0.08 |
| T1/2β（時間） | 2.81 | 1.86 |
16.3 分布
C14-コルホルシンダロパート塩酸塩のin vitroにおける血漿蛋白結合率は54.2％であり、結合は可逆的であると考えられた。また、結合蛋白種としてアルブミン及びα1-酸性糖蛋白が確認された。
16.4 代謝
本剤の主要代謝部位は肝臓であり、ヒト肝ミクロソーム画分及びヒトチトクロームP450発現系を用いた実験で、本剤のN-脱メチル化及び水酸化反応に関与する代謝酵素はCYP3Aであることが示唆された（in vitro試験）。［10.参照］
16.5 排泄
健康成人男性に本剤を静脈内持続投与（0.0125〜0.8μg/kg/分、1時間）したときの24時間後までの未変化体の尿中排泄率は、10.8〜17.8％であった。
ラットにおいて主排泄経路は胆汁を介した糞排泄（90.2％）であり、また、腸肝循環が示唆された。
ラットにおいて主排泄経路は胆汁を介した糞排泄（90.2％）であり、また、腸肝循環が示唆された。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第III相比較試験
急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）患者を対象に本剤0.5μg/kg/分（本剤群）及び本剤0.2μg/kg/分（対照群）を30分間静脈内持続投与し本剤の有用性を検討した。
その結果、改善率（改善以上）は本剤群で70.4％（19／27例）であり対照群の26.7％（8／30例）に比べ有意に優れていた。また有用率（有用以上）は本剤群で70.4％（19／27例）であり対照群23.3％（7／30例）に比べ有意に優れており、本剤の高い有用性が確認された。本剤投与により肺動脈楔入圧及び全身血管抵抗を減少させ、心係数及び1回心拍出係数を増加させた。また、呼吸困難等の自覚症状及び四肢冷感等の身体所見を改善させた1)。
副作用発現頻度は、本剤群で12.9％（4／31例）、対照群で3.2％（1／31例）であった。本剤群での主な副作用は、頻脈・動悸6.5％（2／31例）、心室性期外収縮3.2％（1／31例）、顔面潮紅・熱感3.2％（1／31例）であった。
その結果、改善率（改善以上）は本剤群で70.4％（19／27例）であり対照群の26.7％（8／30例）に比べ有意に優れていた。また有用率（有用以上）は本剤群で70.4％（19／27例）であり対照群23.3％（7／30例）に比べ有意に優れており、本剤の高い有用性が確認された。本剤投与により肺動脈楔入圧及び全身血管抵抗を減少させ、心係数及び1回心拍出係数を増加させた。また、呼吸困難等の自覚症状及び四肢冷感等の身体所見を改善させた1)。
副作用発現頻度は、本剤群で12.9％（4／31例）、対照群で3.2％（1／31例）であった。本剤群での主な副作用は、頻脈・動悸6.5％（2／31例）、心室性期外収縮3.2％（1／31例）、顔面潮紅・熱感3.2％（1／31例）であった。
17.1.2 国内一般臨床試験
急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）患者を対象に本剤0.5μg/kg/分を30分間静脈内持続投与し急性期を評価した後、0.75μg/kg/分以下の用量で継続し、本剤の長時間投与における有用性を検討した。
その結果、急性期の改善率（改善以上）は45.8％（27／59例）であり、継続投与後の総合評価での改善率は49.2％（29／59例）であった。また急性期の有用率（有用以上）は47.5％（28／59例）、継続投与後の総合評価での有用率は39.0％（23／59例）であり、本剤の長時間投与における有用性が確認された。本剤投与により肺動脈楔入圧、全身血管抵抗及び肺血管抵抗を減少させ、心係数及び1回心拍出係数を増加させた。また、呼吸困難等の自覚症状及び四肢冷感等の身体所見を改善させた2)。
副作用発現頻度は、63.4％（40／63例）であった。主な副作用は、頻脈・動悸34.9％（22／63例）、心室性期外収縮12.7％（8／63例）、頭痛12.7％（8／63例）、悪心・嘔吐9.5％（6／63例）であった。
その結果、急性期の改善率（改善以上）は45.8％（27／59例）であり、継続投与後の総合評価での改善率は49.2％（29／59例）であった。また急性期の有用率（有用以上）は47.5％（28／59例）、継続投与後の総合評価での有用率は39.0％（23／59例）であり、本剤の長時間投与における有用性が確認された。本剤投与により肺動脈楔入圧、全身血管抵抗及び肺血管抵抗を減少させ、心係数及び1回心拍出係数を増加させた。また、呼吸困難等の自覚症状及び四肢冷感等の身体所見を改善させた2)。
副作用発現頻度は、63.4％（40／63例）であった。主な副作用は、頻脈・動悸34.9％（22／63例）、心室性期外収縮12.7％（8／63例）、頭痛12.7％（8／63例）、悪心・嘔吐9.5％（6／63例）であった。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
本剤はβ受容体を介さずに、cAMP合成酵素であるアデニル酸シクラーゼを活性化し、陽性変力作用と血管拡張作用を示した。
18.2 陽性変力作用及び血管拡張作用
18.2.3 イヌの摘出血管標本において、濃度依存的な弛緩作用を示し、特に冠動脈、脳底動脈、腎動脈に対し強い弛緩作用を示した。また、ウサギ摘出血管標本において、大腿動脈及び静脈で同程度の収縮抑制作用を示した7)。
18.2.4 麻酔イヌにおいて、用量依存的に心収縮力、心拍出量、心拍数、冠血流量及び大腿動脈血流量を増加させ、血圧、肺動脈圧及び全末梢血管抵抗を低下させた8)。
18.3 実験的心不全に対する作用
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. コルホルシンダロパート塩酸塩
| 一般的名称 | コルホルシンダロパート塩酸塩 |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Colforsin Daropate Hydrochloride |
| 化学名 | (＋)-(3R,4aR,5S,6S,6aS,10S,10aR,10bS)-5-acetoxy-6-(3-dimethylaminopropionyloxy)-dodecahydro-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-3-vinyl-1H-naphtho[2,1-b]pyran-1-one monohydrochloride |
| 分子式 | C27H43NO8・HCl |
| 分子量 | 546.09 |
| 物理化学的性状 | コルホルシンダロパート塩酸塩は白色の結晶又は結晶性の粉末である。メタノールに溶けやすく、水及び酢酸（100）にやや溶けやすく、エタノール（99.5）にやや溶けにくく、アセトニトリルに溶けにくく、無水酢酸に極めて溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。 |
| KEGG DRUG |
|
20. 取扱い上の注意
外箱開封後は遮光して保存すること。
22. 包装
5バイアル
23. 主要文献
- 細田瑳一ほか, 臨床薬理, 28, 583-602, (1997) »DOI
- 川名正敏ほか, 臨牀と研究, 74, 955-974, (1997)
- 森益規ほか, 臨牀と研究, 4, 1004-1010, (1995)
- 百村伸一ほか, 臨牀と研究, 6, 1529-1534, (1995)
- 細野誠ほか, 薬理と臨床, 6, 1061-1072, (1996)
- 石塚修ほか, 日本薬理学雑誌, 108, 23-30, (1996) »PubMed
- 姫田美穂子ほか, 薬理と治療, 5, 775-785, (1998)
- Hosono M,et al., J Cardiovasc Pharmacol., 19, 625-634, (1992) »PubMed
- Fujita A,et al., Jpn J Pharmacol., 58, 375-381, (1992) »PubMed
- 高平孝ほか, 循環制御, 2, 196-203, (1995)
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
日本化薬株式会社
医薬品情報センター
〒100-0005
東京都千代田区丸の内二丁目1番1号
電話：0120-505-282
製品情報問い合わせ先
日本化薬株式会社
医薬品情報センター
〒100-0005
東京都千代田区丸の内二丁目1番1号
電話：0120-505-282
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
日本化薬株式会社
東京都千代田区丸の内二丁目1番1号