医薬品情報
| 総称名 | エルデカルシトール |
|---|---|
| 一般名 | エルデカルシトール |
| 欧文一般名 | Eldecalcitol |
| 製剤名 | エルデカルシトールカプセル |
| 薬効分類名 | 骨粗鬆症治療剤（活性型ビタミンD3製剤） |
| 薬効分類番号 | 3112 |
| KEGG DRUG |
D07578
エルデカルシトール
|
| KEGG DGROUP |
DG03232
骨粗鬆症治療薬
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2024年2月 改訂（第2版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| エルデカルシトールカプセル0.5μg「トーワ」 （後発品） | ELDECALCITOL CAPSULES 0.5μg"TOWA" | 東和薬品 | 3112006M1057 | 13.1円／カプセル | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
| エルデカルシトールカプセル0.75μg「トーワ」 （後発品） | ELDECALCITOL CAPSULES 0.75μg"TOWA" | 東和薬品 | 3112006M2053 | 19.3円／カプセル | 劇薬, 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
4. 効能または効果
5. 効能または効果に関連する注意
本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。
6. 用法及び用量
通常、成人にはエルデカルシトールとして1日1回0.75μgを経口投与する。ただし、症状により適宜1日1回0.5μgに減量する。
7. 用法及び用量に関連する注意
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤投与中は血清カルシウム値を定期的（3〜6カ月に1回程度）に測定し、異常が認められた場合には直ちに休薬し、適切な処置を行うこと。腎機能障害、悪性腫瘍、原発性副甲状腺機能亢進症等の高カルシウム血症のおそれのある患者では、投与初期に頻回に血清カルシウム値を測定するなど、特に注意すること。［7.、8.2、9.1.1、9.2、10.2、11.1.1参照］
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 高カルシウム血症のおそれのある患者（悪性腫瘍のある患者、原発性副甲状腺機能亢進症の患者等）
9.2 腎機能障害患者
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重度の肝機能障害患者
重度の肝機能障害患者は臨床試験では除外されている。［16.6.1参照］
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合には、問診及び妊娠検査により妊娠していないことを確認すること。また、本剤投与中及び最終投与後2週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。本剤投与中に妊娠が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止すること。［9.5参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラットでは胎児の骨格異常及び出生児の腎臓の変化が0.125μg/kg/日（曝露量は臨床推奨用量での曝露量の6.8倍相当）で、出生児の外形異常（四肢、手根の異常）が0.5μg/kg/日（27.0倍相当）で認められている。ウサギでは外形異常（頭蓋裂、口蓋裂、矮小児）が0.3μg/kg/日で認められている。［2.、9.4参照］
9.6 授乳婦
授乳を避けさせること。ラットで、乳汁中へ移行することが報告されている。ラット出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験において、出生児の腎臓の変化等が認められている。［2.参照］
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
10. 相互作用
10.2 併用注意
| ジギタリス製剤 ジゴキシン 等 | 高カルシウム血症に伴う不整脈があらわれるおそれがある。 | 高カルシウム血症が発症した場合、ジギタリス製剤の作用が増強される。 |
| カルシウム製剤 乳酸カルシウム 炭酸カルシウム 等 ［7.、8.1、8.2、9.1.1、9.2、11.1.1参照］ | 高カルシウム血症があらわれるおそれがある。 | 本剤は腸管でのカルシウムの吸収を促進させる。 |
| ビタミンD及びその誘導体 アルファカルシドール カルシトリオール 等 ［7.、8.1、8.2、9.1.1、9.2、11.1.1参照］ | 高カルシウム血症があらわれるおそれがある。 | 相加作用による。 |
| PTH製剤 テリパラチド 等 PTHrP製剤 アバロパラチド酢酸塩 ［7.、8.1、8.2、9.1.1、9.2、11.1.1参照］ | 高カルシウム血症があらわれるおそれがある。 | 相加作用による。 |
| マグネシウムを含有する製剤 酸化マグネシウム 炭酸マグネシウム 等 | 高マグネシウム血症があらわれるおそれがある。 | 他のビタミンD誘導体と同様に腸管でのマグネシウムの吸収を促進させると考えられる。 |
| マグネシウムを含有する製剤 酸化マグネシウム 炭酸マグネシウム 等 | ミルク・アルカリ症候群（高カルシウム血症、高窒素血症、アルカローシス等）があらわれるおそれがある。 | 血中マグネシウムの増加により代謝性アルカローシスが持続するため、尿細管でのカルシウム再吸収が増加する。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.2 急性腎障害（頻度不明）
血清カルシウム上昇を伴った急性腎障害があらわれることがある。
注1）補正血清カルシウム値が11.0mg/dLを超える場合を高カルシウム血症として集計
11.2 その他の副作用
| 2％以上 | 2％未満 | 頻度不明 | |
| 消化器 | 便秘、胃不快感、口渇、胃炎 | 嘔気、下痢、腹痛 | |
| 精神神経系 | 浮動性めまい、味覚異常 | ||
| 肝臓 | γ-GTP上昇、AST上昇、ALT上昇、LDH上昇 | ||
| 腎臓 | クレアチニン上昇、BUN上昇、尿中血陽性、尿中蛋白陽性 | ||
| 代謝 | 尿中カルシウム増加（20.3％）、血中カルシウム増加（15.0％注2）） | 血中尿酸増加、Al-P上昇 | |
| 血液 | ヘモグロビン減少、白血球数減少、貧血、ヘマトクリット減少、赤血球数減少 | ||
| 皮膚 | 発疹、そう痒症 | ||
| その他 | 耳鳴 | 浮腫 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
14.1.2 瓶入り包装品を分包する場合、服用時以外薬袋から薬を出さないよう、及び直接光の当たる場所に薬を置かないよう指導すること。［20.参照］
15. その他の注意
15.2 非臨床試験に基づく情報
ラット（SD）に2年間経口投与したがん原性試験において、副腎の褐色細胞腫、腎臓の尿細管腫瘍及び甲状腺のC細胞腫瘍の増加が、臨床推奨用量での曝露量の各々0.7、2.8及び7.0倍相当で認められている。これらの所見は血中カルシウム濃度の高値が長期間持続したことによると考えられた。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
＜健康成人＞
16.1.1 単回投与
健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μgを単回経口投与したとき、血清中エルデカルシトール濃度は投与後3.4±1.2hにCmax99.8±12.7pg/mLに達した後、t1/253.0±11.4hで消失した。AUClastは3,947±580pg・h/mLであった（Mean±SD，n＝31）。1)
0.75μg単回経口投与時の健康成人男性における薬物濃度推移
16.1.2 反復投与
健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μgを1日1回14日間経口投与したとき、14回目投与時の血清中エルデカルシトール濃度は投与後6.0±2.8hにCmax243.5±28.2pg/mLに達した後、t1/248.7±4.9hで消失した。AUC24hは4,964±597pg・h/mLであった（Mean±SD，n＝10）。2)
また、健康成人男性にエルデカルシトールとして0.1〜1.0μgを1日1回15日間経口投与注1）したとき、血清中エルデカルシトール濃度は、いずれの投与量においても投与13日後には定常状態に達していた。定常状態における薬物動態パラメータは、Cmax、Cmin、AUC24hともに投与量に比例して増加し、t1/2は投与量によらず一定であり、エルデカルシトールの薬物動態は0.1〜1.0μgの投与量の範囲内で線形であった。3)
反復投与により薬物動態パラメータに変化は認められなかった。
注1）承認された用法及び用量は、「通常、成人にはエルデカルシトールとして1日1回0.75μgを経口投与する。ただし、症状により適宜1日1回0.5μgに減量する。」である。
＜原発性骨粗鬆症患者＞
16.1.3 反復投与
原発性骨粗鬆症患者にエルデカルシトールとして0.5、0.75、1.0μgを1日1回48週間経口投与後注1）の定常状態における血清中エルデカルシトール濃度は、投与量の増加に伴い比例的に増加した。4)
| 投与群 | 12週後 | 24週後 | 48週後 | 合計注2） |
| 0.5μg | 238.1±80.9 （n＝49） | 249.7±64.4 （n＝48） | 246.0±136.3 （n＝44） | 244.5±96.8 （N＝141） |
| 0.75μg | 339.7±108.8 （n＝54） | 351.5±95.3 （n＝52） | 306.2±150.1 （n＝47） | 333.4±119.8 （N＝153） |
| 1.0μg | 514.3±674.5 （n＝53） | 469.9±135.2 （n＝51） | 401.3±140.2 （n＝45） | 465.0±417.1 （N＝149） |
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μgを単回経口投与したとき、薬物動態に食事の影響は認められなかった。1)
| Cmax（pg/mL） | AUClast（pg・h/mL） | |
| 空腹時投与注3） | 100.42±11.02 | 4,094±445 |
| 食後投与注4） | 95.37±8.89 | 3,879±577 |
16.3 分布
16.4 代謝
16.5 排泄
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 肝機能障害患者における薬物動態
肝機能障害患者10例（Child-Pugh分類 ClassA：8例、ClassB：2例）にエルデカルシトールとして0.75μgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、以下のとおりであった。12)［9.3.1参照］
| Cmax（pg/mL） | AUClast（pg・h/mL） | |
| 肝機能障害患者 （Child-Pugh分類 ClassA） | 99.7±19.1 | 3,622±731 |
| 肝機能障害患者 （Child-Pugh分類 ClassB） | 73.9（63.1，84.6） | 2,936（2,622，3,250） |
| 健康成人男性1) | 99.8±12.7 | 3,947±580 |
16.6.2 腎機能及びその他の因子が薬物動態に及ぼす影響
臨床試験から得られたクレアチニンクリアランス（CLcr）13)、年齢13)及び性別3)14)15)16)ごとの血清中エルデカルシトールトラフ濃度を以下に示す。
「16.3.1 母集団薬物動態解析」に示した母集団薬物動態解析5)の結果、CLcr、体重、年齢及び性別は見かけの全身クリアランスに影響を与える因子ではなかった。
「16.3.1 母集団薬物動態解析」に示した母集団薬物動態解析5)の結果、CLcr、体重、年齢及び性別は見かけの全身クリアランスに影響を与える因子ではなかった。
| 因子 | エルデカルシトール投与量、投与期間 | 血清中エルデカルシトールトラフ濃度（pg/mL） （n＝例数、N＝測定ポイント数） | |
| CLcr（mL/min）注5） | 0.75μg 144週間 | ||
| 10以上30未満 | 384.3±145.7（N＝17） | ||
| 30以上60未満 | 322.9±114.8（N＝331） | ||
| 60以上70未満 | 304.8±89.4（N＝19） | ||
| 70以上 | 254.2±81.6（N＝15） | ||
| 年齢 | 0.75μg 144週間 | ||
| 75歳未満 | 302.3±101.0（N＝232） | ||
| 75歳以上 | 352.5±129.1（N＝150） | ||
| 性別 | |||
| 男性 | 1.0μg注1）、15日間 | 316.1±96.3注6）（n＝6） | |
| 男性 | 1.0μg注1）、14日間 | 289.6±114.1注7）（n＝22） | |
| 女性 | 1.0μg注1）、12週間 | 260.4±55.6注8）（N＝80） | |
16.7 薬物相互作用
健康成人男性にエルデカルシトールとして0.75μg又はプラセボを1日1回14日間経口投与したとき、CYP3A4の基質であるシンバスタチン及びその代謝物の薬物動態パラメータの幾何平均の比（反復投与後／反復投与前）及び90％信頼区間は、以下のとおりであった。2)
| 指標薬 | 投与群 | 幾何平均の比（反復投与後／反復投与前）［90％信頼区間］ | |
| AUClast | Cmax | ||
| シンバスタチン | プラセボ | 0.964［0.6903-1.3468］ | 1.158［0.8766-1.5306］ |
| エルデカルシトール | 0.848［0.6743-1.0654］ | 0.809［0.6669-0.9826］ | |
| シンバスタチン代謝物（オープンアシド体） | プラセボ | 0.874［0.7535-1.0136］ | 0.958［0.7526-1.2185］ |
| エルデカルシトール | 0.929［0.7178-1.2029］ | 0.894［0.6302-1.2684］ | |
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第III相試験
原発性骨粗鬆症患者1,054例（エルデカルシトール群528例うち男性9例、アルファカルシドール群526例うち男性15例）における無作為割付二重盲検群間比較試験において、主要評価項目である3年間の非外傷性新規椎体骨折発生頻度は、エルデカルシトール群（1日1回0.75μg）で13.4％、アルファカルシドール群（1日1回1.0μg）で17.5％であり（相対リスク減少率26％）、アルファカルシドールに対するエルデカルシトールの優越性が検証された［層化log-rank検定：P＝0.0460（片側）］。また、3年間の非外傷性前腕骨骨折発生頻度は、エルデカルシトール群で1.1％、アルファカルシドール群で3.6％であり（相対リスク減少率71％）、有意差が認められた［層化log-rank検定：P＝0.0048（片側）］。3年後の腰椎骨密度平均変化率は、エルデカルシトール群（1日1回0.75μg）で3.4％、アルファカルシドール群（1日1回1.0μg）で0.1％であり、アルファカルシドール群に比較して有意な骨密度増加効果を示した［Student t検定：P＜0.001（両側）］。また、3年後の大腿骨骨密度平均変化率においても、エルデカルシトール群で0.4％、アルファカルシドール群で−2.3％であり、有意な骨密度増加効果を示した［Student t検定：P＜0.001（両側）］。
| 骨折発生頻度（3年間）注1） （n＝有効性評価症例数） | 相対リスク減少率 （P値注2）） | ||
| エルデカルシトール群 （n＝526） | アルファカルシドール群 （n＝523） | ||
| 新規椎体骨折 | 13.4％ | 17.5％ | 26％ （P＝0.0460） |
| 前腕骨骨折 | 1.1％ | 3.6％ | 71％ （P＝0.0048） |
安全性評価対象例数であるエルデカルシトール群528例、アルファカルシドール群526例のうち、副作用は、エルデカルシトール群で227例（43.0％）、アルファカルシドール群で170例（32.3％）に認められた。発現率が5％以上であった副作用は血中又は尿中カルシウム増加であり、血中カルシウム増加はエルデカルシトール群で111例（21.0％）、アルファカルシドール群で69例（13.1％）、尿中カルシウム増加はエルデカルシトール群で134例（25.4％）、アルファカルシドール群で81例（15.4％）にみられた。13)
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
エルデカルシトールは活性型ビタミンD3（カルシトリオール）の誘導体であり、以下のカルシトリオールとしての薬理学的特性を有する。
・ヒト破骨前駆細胞に作用し破骨細胞の形成を抑制した（in vitro）。19)
・クル病モデルラットにおいて、骨端軟骨幅指数の低下が認められた。22)
・卵巣摘出ラットにおいて、骨代謝回転パラメータ値の低下が認められた。23)
これらのことから、エルデカルシトールは、主に骨代謝回転を抑制して、骨密度及び骨強度を改善すると考えられる。
18.2 薬理作用
18.2.1 骨密度及び骨強度に対する作用
(1)卵巣摘出ラットにエルデカルシトールを12カ月間反復経口投与した試験において、エルデカルシトール0.03μg/kg/日の投与は、卵巣摘出による腰椎及び大腿骨の骨密度減少並びに骨強度低下を有意に抑制した。23)
(2)卵巣摘出サルにエルデカルシトールを16カ月間反復経口投与した試験において、エルデカルシトール0.07μg/kg/日投与群の腰椎及び大腿骨骨密度は、卵巣摘出コントロール群を下回らなかった。また、骨強度を低下させるなどの悪影響は認められなかった。24)
(3)卵巣摘出ラット及びサルの骨密度と骨強度の間には正の相関が認められた。
18.2.2 骨組織像に及ぼす影響
(1)卵巣摘出ラットにエルデカルシトール0.0075、0.015、0.03μg/kg/日を12カ月間反復経口投与した試験において、骨組織像に異常は認められなかった。23)
(2)卵巣摘出サルにエルデカルシトール0.0175、0.035、0.07μg/kg/日を16カ月間反復経口投与した試験において、骨組織像に異常は認められなかった。24)
18.2.3 骨折治癒に及ぼす影響
骨折モデルラットにおいて、エルデカルシトール0.015、0.05μg/kg/日の骨折手術前4週間、骨折手術後16週間の反復経口投与は骨折部位の形状及び力学的強度に影響を与えなかった。25)
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. エルデカルシトール
| 一般的名称 | エルデカルシトール |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Eldecalcitol |
| 化学名 | (1R,2R,3R,5Z,7E)-2-(3-Hydroxypropyloxy)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triene-1,3,25-triol |
| 分子式 | C30H50O5 |
| 分子量 | 490.72 |
| 融点 | 約132℃ |
| 物理化学的性状 | 白色〜淡黄色の粉末である。N,N-ジメチルホルムアミド及びエタノール（99.5）に溶けやすく、クロロホルムにやや溶けやすく、アセトニトリルに溶けにくく、水にほとんど溶けない。 |
| KEGG DRUG |
|
20. 取扱い上の注意
アルミピロー包装開封後又はバラ包装外箱開封後は遮光して保存すること。［14.1.2参照］
22. 包装
＜エルデカルシトールカプセル0.5μg「トーワ」＞
100カプセル［10カプセル×10：PTP］
140カプセル［14カプセル×10：PTP］
＜エルデカルシトールカプセル0.75μg「トーワ」＞
100カプセル［10カプセル×10：PTP］
500カプセル［10カプセル×50：PTP］
140カプセル［14カプセル×10：PTP］
700カプセル［14カプセル×50：PTP］
500カプセル［バラ、脱臭剤入り］
23. 主要文献
- 製剤間のBE試験（ED-112JP）（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.7.1.2.4）
- 薬物相互作用試験（ED-111JP）（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.7.2.2.2.7）
- 第I相反復投与試験（ED-71T-103）（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.7.2.2.2.2）
- 後期第II相試験（ED007JP）（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.7.2.2.2.4）
- 統合母集団薬物動態解析（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.7.2.2.2.9）
- 血漿（血清）蛋白結合性（in vitro）（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.4.4.4）
- 血漿（血清）蛋白結合の性差（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.4.4.5）
- in vivo代謝（ラット）（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.4.5.3）
- in vitro代謝（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.4.5.2）
- 代謝関与酵素（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.4.5.4）
- 尿・糞中排泄（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.4.6.1）
- 肝機能障害患者での薬物動態試験（ED-301JP）（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.7.2.2.2.8）
- 第III相試験（ED-209JP）（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.5.4.3，2.7.4.2.1及び2.7.6.14）
- 反復投与でのBA試験（ED006JP）（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.7.1.2.3）
- 臨床薬理試験（ED008JP）（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.7.2.2.2.5）
- 反復投与時の薬物動態（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.7.2.3.2.2）
- 薬物代謝酵素誘導能（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.4.5.5）
- CYP酵素に対する阻害作用（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.4.5.6）
- 薬理試験＜破骨細胞形成抑制活性（in vitro）＞（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.2.2.1.3）
- 薬理試験＜腸管からのカルシウム吸収促進作用（ラット）＞（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.2.2.1.4）
- 薬理試験＜血中カルシウム濃度及び尿中カルシウム排泄量に及ぼす影響（ラット）＞（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.2.2.1.5）
- 薬理試験＜抗クル病作用（ラット）＞（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.2.2.1.6）
- 薬理試験＜骨粗鬆症モデリング動物（OVXラット）の骨量減少に対する効果＞（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.2.2.4）
- 薬理試験＜骨粗鬆症リモデリング動物（OVXサル）の骨量減少に対する効果＞（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.2.2.5）
- 薬理試験＜骨折モデルラットの骨折治癒過程に及ぼす影響＞（エディロールカプセル：2011年1月21日承認、CTD 2.6.2.2.6）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
東和薬品株式会社
学術部DIセンター
〒570-0081
大阪府守口市日吉町2丁目5番15号
電話：0120-108-932
FAX：06-7177-7379
製品情報問い合わせ先
東和薬品株式会社
学術部DIセンター
〒570-0081
大阪府守口市日吉町2丁目5番15号
電話：0120-108-932
FAX：06-7177-7379
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
東和薬品株式会社
大阪府門真市新橋町2番11号