医薬品情報
| 総称名 | パキロビッド |
|---|---|
| 一般名 | ニルマトレルビル リトナビル |
| 欧文一般名 | Nirmatrelvir Ritonavir |
| 製剤名 | ニルマトレルビル錠／リトナビル錠 |
| 薬効分類名 | 抗ウイルス剤 |
| 薬効分類番号 | 6250 |
| ATCコード | J05AE30 |
| KEGG DRUG |
D12269
ニルマトレルビル・リトナビル
|
| KEGG DGROUP |
DG03174
抗SARS-CoV-2薬
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2025年4月 改訂（第11版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| パキロビッドパック | Paxlovid PACK | ファイザー | 62501B5X1020 | 注意−特例承認医薬品, 劇薬, 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 次の薬剤を投与中の患者
エレトリプタン臭化水素酸塩、アゼルニジピン、オルメサルタン メドキソミル・アゼルニジピン、エプレレノン、アミオダロン塩酸塩、ベプリジル塩酸塩水和物、フレカイニド酢酸塩、プロパフェノン塩酸塩、キニジン硫酸塩水和物、リバーロキサバン、チカグレロル、アナモレリン塩酸塩、ボクロスポリン、リファブチン、ブロナンセリン、ルラシドン塩酸塩、ピモジド、スボレキサント、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン、エルゴメトリンマレイン酸塩、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩、フィネレノン、イバブラジン塩酸塩、シルデナフィルクエン酸塩（レバチオ）、タダラフィル（アドシルカ）、バルデナフィル塩酸塩水和物、ロミタピドメシル酸塩、ベネトクラクス＜再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期＞、ジアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、エスタゾラム、フルラゼパム塩酸塩、トリアゾラム、ミダゾラム、ボリコナゾール、アパルタミド、カルバマゼピン、フェニトイン、ホスフェニトインナトリウム水和物、フェノバルビタール、メペンゾラート臭化物・フェノバルビタール、リファンピシン、エンザルタミド、セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品［10.1参照］
4. 効能または効果
5. 効能または効果に関連する注意
5.1 臨床試験における主な投与経験を踏まえ、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有する等、本剤の投与が必要と考えられる患者に投与すること。また、本剤の投与対象については最新のガイドラインも参考にすること。［17.1.1参照］
5.2 重症度の高いSARS-CoV-2による感染症患者に対する有効性は確立していない。
6. 用法及び用量
通常、成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、ニルマトレルビルとして1回300mg及びリトナビルとして1回100mgを同時に1日2回、5日間経口投与する。
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与を開始すること。臨床試験において、症状発現から6日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない。［17.1.1参照］
8. 重要な基本的注意
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 HIV感染患者
(1)本剤はリトナビルを含むため、未治療又はコントロール不良のHIV感染患者に投与した場合、HIVプロテアーゼ阻害剤に対する耐性が生じる可能性がある。
(2)リトナビル又はコビシスタットを含む抗HIV療法と本剤を併用する場合、リトナビルの用量調節は不要である。
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 腎機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者
9.2.2 中等度の腎機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）
9.2.3 重度の腎機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者
9.3.2 肝機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）
リトナビルは主に肝臓で代謝されるため、高い血中濃度が持続するおそれがある。また、トランスアミナーゼの上昇を合併している患者では肝機能障害を増悪させるおそれがある。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠ウサギにニルマトレルビルを投与した実験において、臨床曝露量（AUC）の11倍に相当する用量で胎児体重の減少が認められている。また、妊娠ラットにリトナビルを投与した実験において、胎盤を通過して胎児へ移行することが報告されている1)。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ニルマトレルビル300mgをリトナビル100mg併用下で3回投与した時に、母乳中に移行することが認められており、ニルマトレルビル及びリトナビルの母乳及び血漿のAUC比（母乳／血漿）はそれぞれ0.26及び0.07であった。相対的乳児投与量（RID）は、それぞれ1.8％及び0.2％であった2)（外国人データ）。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.3参照］
10. 相互作用
相互作用序文
薬物代謝酵素用語
CYP3A
薬物代謝酵素用語
P-gp
10.1 併用禁忌
| エレトリプタン臭化水素酸塩 （レルパックス） アゼルニジピン （カルブロック） オルメサルタン メドキソミル・アゼルニジピン （レザルタス配合錠） エプレレノン （セララ） アミオダロン塩酸塩 （アンカロン） ベプリジル塩酸塩水和物 （ベプリコール） フレカイニド酢酸塩 （タンボコール） プロパフェノン塩酸塩 （プロノン） キニジン硫酸塩水和物 リバーロキサバン （イグザレルト） チカグレロル （ブリリンタ） アナモレリン塩酸塩 （エドルミズ） ボクロスポリン （ルプキネス） リファブチン （ミコブティン） ブロナンセリン （ロナセン） ルラシドン塩酸塩 （ラツーダ） ピモジド スボレキサント （ベルソムラ） エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン （クリアミン） エルゴメトリンマレイン酸塩 ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩 メチルエルゴメトリンマレイン酸塩 （パルタン） フィネレノン （ケレンディア） イバブラジン塩酸塩 （コララン） シルデナフィルクエン酸塩 （レバチオ） タダラフィル （アドシルカ） バルデナフィル塩酸塩水和物 （レビトラ） ロミタピドメシル酸塩 （ジャクスタピッド） ［2.2参照］ | 不整脈、血液障害、血管攣縮等、これら薬剤による重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こるおそれがあるので併用しないこと。 | 本剤のチトクロームP450に対する競合的阻害作用により、併用した場合これらの薬剤の血中濃度が大幅に上昇することが予測される。 |
| ベネトクラクス ＜再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期＞ （ベネクレクスタ） ［2.2参照］ | ベネトクラクスの再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期に本剤を併用した場合、腫瘍崩壊症候群の発現が増強されるおそれがある。 | 本剤がCYP3Aにおけるベネトクラクスの代謝を競合的に阻害するためと考えられている。 |
| ジアゼパム （セルシン、ホリゾン） クロラゼプ酸二カリウム （メンドン） エスタゾラム （ユーロジン） フルラゼパム塩酸塩 （ダルメート） トリアゾラム （ハルシオン） ミダゾラム （ドルミカム、ミダフレッサ） ［2.2、16.7.2参照］ | 過度の鎮静や呼吸抑制等が起こるおそれがあるので併用しないこと。 | 本剤のチトクロームP450に対する競合的阻害作用により、併用した場合これらの催眠鎮静薬及び抗不安薬の血中濃度が大幅に上昇することが予測される。 |
| ボリコナゾール （ブイフェンド） ［2.2参照］ | ボリコナゾールの血中濃度が低下したとの報告があるので併用しないこと。 | 本剤のチトクロームP450の誘導作用によるものと考えられている。 |
| アパルタミド （アーリーダ） ［2.2参照］ | アパルタミドの血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある。 また、本剤の血中濃度が減少することで、抗ウイルス作用の消失や耐性出現のおそれがある。本剤からCYP3A阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。やむを得ず併用する際には、アパルタミドの減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現や本剤の効果の減弱に十分注意すること。 | 本剤がCYP3Aによるこれらの薬剤の代謝を競合的に阻害するため。 また、これらの薬剤がCYP3Aを誘導するため。 |
| カルバマゼピン （テグレトール） ［2.2、16.7.2参照］ | カルバマゼピンの血中濃度が上昇するおそれがある。また、本剤の血中濃度が減少することで、抗ウイルス作用の消失や耐性出現のおそれがある。 | 本剤がCYP3Aによるこれらの薬剤の代謝を競合的に阻害するため。 また、これらの薬剤がCYP3Aを誘導するため。 |
| フェニトイン （ヒダントール、アレビアチン） ホスフェニトインナトリウム水和物 （ホストイン） フェノバルビタール （フェノバール） メペンゾラート臭化物・フェノバルビタール （トランコロンP配合錠） リファンピシン （リファジン） エンザルタミド （イクスタンジ） セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 ［2.2参照］ | 抗ウイルス作用の消失や耐性出現のおそれがある。 | これらの薬剤のCYP3A誘導作用により、ニルマトレルビル及びリトナビルの濃度が低下するおそれがある。 |
10.2 併用注意
| フェンタニル フェンタニルクエン酸塩 オキシコドン塩酸塩水和物 リドカイン リドカイン塩酸塩 ダサチニブ水和物 ゲフィチニブ ニロチニブ塩酸塩水和物 ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍薬： ビンブラスチン硫酸塩 ビンクリスチン硫酸塩等 イリノテカン塩酸塩水和物 タモキシフェンクエン酸塩 トレミフェンクエン酸塩 エベロリムス シロリムス3) ケトコナゾール※ イトラコナゾール ミコナゾール イサブコナゾニウム硫酸塩 クラリスロマイシン エリスロマイシン クエチアピンフマル酸塩 ブロモクリプチンメシル酸塩 カルシウム拮抗薬： アムロジピンベシル酸塩 ジルチアゼム塩酸塩 フェロジピン ニカルジピン塩酸塩 ニフェジピン ニトレンジピン ニルバジピン ベラパミル塩酸塩等 ボセンタン水和物 アトルバスタチンカルシウム水和物 シンバスタチン シロスタゾール コルヒチン トファシチニブクエン酸塩 ウパダシチニブ水和物 サルメテロールキシナホ酸塩 シルデナフィルクエン酸塩 （バイアグラ） タダラフィル （シアリス、ザルティア） アルプラゾラム デキサメタゾン キニーネ ［2.3、9.2.1、9.3.1、16.7.2参照］ | これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。これら薬剤の副作用が発現しやすくなるおそれがあるため、充分な観察を行いながら慎重に投与し、必要に応じて減量や休薬等の適切な措置を講ずること。 | 本剤がCYP3Aにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている。 |
| フルチカゾンプロピオン酸エステル ブデソニド トリアムシノロンアセトニド | これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。これら薬剤との併用において、クッシング症候群、副腎皮質機能抑制等が報告されているので、併用は治療上の有益性がこれらの症状発現の危険性を上回ると判断される場合に限ること。 | 本剤がCYP3Aにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている。 |
| モメタゾンフランカルボン酸エステル シクレソニド | モメタゾンフランカルボン酸エステルの血中濃度又はシクレソニドの活性代謝物である脱イソブチリル体の血中濃度が上昇し、副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある。 | 本剤がCYP3Aにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている。 |
| イブルチニブ エンコラフェニブ セリチニブ | これら薬剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある。本剤からCYP3A阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。やむを得ず併用する際には、これら薬剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がCYP3Aにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている。 |
| ベネトクラクス ＜再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、急性骨髄性白血病＞ | ベネトクラクスの再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期又は急性骨髄性白血病に対してベネトクラクス投与中に本剤を併用した場合、ベネトクラクスの副作用が増強されるおそれがあるので、ベネトクラクスを減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。 | 本剤がCYP3Aにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている。 |
| シクロスポリン タクロリムス水和物 | これら薬剤の血中濃度が上昇し、重篤な副作用が発現した症例も報告されていることから、やむを得ない場合を除きこれら薬剤との併用は避けること。やむを得ず併用する場合には、これら薬剤の減量を考慮し、本剤投与中及び投与終了後に、併用薬の血中濃度及び併用薬による副作用の十分なモニタリングを行うこと。 | 本剤がCYP3Aにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている。 |
| ワルファリンカリウム | ワルファリンの血中濃度に影響を与えるおそれがある。頻回なINRのモニタリングを行うことが望ましい。 | 肝薬物代謝酵素の関与が考えられる。 |
| テオフィリン エチニルエストラジオール エストラジオール安息香酸エステル | これら薬剤の血中濃度が減少するおそれがある。これら薬剤の増量が必要となる場合がある。 | 本剤がこれら薬剤の肝薬物代謝酵素を誘導するためと考えられている。 |
| フルコナゾール ホスフルコナゾール | 本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。 | これら薬剤がCYP3Aにおける本剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている。 |
| タバコ | 喫煙により本剤のAUCが減少するおそれがある。 | 機序不明 |
| ジドブジン | 本剤との併用によりジドブジンのCmax及びAUCがそれぞれ減少するとの報告がある。 | 本剤がグルクロン酸抱合を促進するためと考えられている。 |
| ラモトリギン バルプロ酸ナトリウム | これら薬剤の血中濃度が低下するおそれがある。 | 本剤がグルクロン酸抱合を促進するためと考えられている。 |
| ネビラピン | 本剤の血中濃度が減少するおそれがある。 | ネビラピンがCYP3Aを誘導するためと考えられている。 |
| エファビレンツ | 本剤及びエファビレンツの血中濃度が上昇するおそれがある。高頻度に有害事象が発生する可能性があるので、臨床検査値等のモニタリングを行いながら慎重に投与すること。 | 機序不明 |
| リオシグアト | リオシグアトの血中濃度が上昇するおそれがある。本剤との併用が必要な場合は、患者の状態に注意し、必要に応じてリオシグアトの減量を考慮すること。 | 本剤のCYP1A1及びCYP3A阻害によりリオシグアトのクリアランスが低下する。 |
| ジゴキシン | ジゴキシンの血中濃度が有意に増加したとの報告がある。ジゴキシンの血中濃度モニタリングを行うなど注意すること。 | 本剤のP-gp阻害作用によるものと考えられている。 |
| ロペラミド塩酸塩 | ロペラミドの血中濃度が上昇するおそれがある。 | 本剤のP-gp阻害作用によるものと考えられている。 |
| アファチニブマレイン酸塩 | アファチニブの血中濃度が上昇し、副作用が発現しやすくなるおそれがある。本剤はアファチニブと同時かアファチニブ投与後に投与すること。 | 本剤のP-gp阻害作用によるものと考えられている。 |
| ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩 ［16.7.2参照］ | ダビガトランの血中濃度が上昇し、出血リスクが上昇するおそれがある。本剤と併用する場合は、ダビガトランの減量を考慮すること。 | 本剤のP-gp阻害作用によるものと考えられている。 |
| ロスバスタチンカルシウム ［16.7.2参照］ | ロスバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある。 | 本剤のOATP1B1阻害作用が関与している可能性がある。 |
| グレカプレビル水和物・ピブレンタスビル | グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が上昇するおそれがある。 | 本剤のP-gp又はBCRP阻害作用によるものと考えられる。 |
| トラゾドン塩酸塩 | トラゾドンの血中濃度が上昇し、悪心、めまい、低血圧、失神を起こす可能性があるので、本剤と併用する場合は、患者の状態に注意し、必要に応じてトラゾドンの減量等を考慮すること。 | 本剤がCYP3Aにおけるトラゾドンの代謝を競合的に阻害するためと考えられている。 |
| エトラビリン | エトラビリンの血中濃度が低下したとの報告がある。 | 本剤の肝薬物代謝酵素誘導作用によるものと考えられている。 |
| その他のHIVプロテアーゼ阻害薬： アタザナビル硫酸塩 ダルナビル エタノール付加物等 | これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。 | 本剤がCYP3Aによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている。 |
| マラビロク | マラビロクの血中濃度が上昇するおそれがある。 | 本剤がCYP3Aによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている。 |
| クロピドグレル硫酸塩4) クロピドグレル硫酸塩・アスピリン | クロピドグレルの活性代謝物の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。 | 本剤のCYP3A阻害作用等による可能性が考えられる。 |
| アピキサバン | アピキサバンの血中濃度が上昇し、出血リスクが上昇するおそれがある。本剤と併用する場合はアピキサバンの投与量に応じて減量を考慮すること。治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤との併用が適切と考えられない患者には併用しないこと。 | 本剤のCYP3A4及びP-gp阻害作用により、薬剤の代謝及び排出を阻害するためと考えられている。 |
| アルベンダゾール | アルベンダゾールの活性代謝物の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。 | 機序不明 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 肝機能障害（頻度不明）
11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
11.1.3 アナフィラキシー（頻度不明）
11.2 その他の副作用
| 1％以上5％未満 | 1％未満 | 頻度不明 | |
| 過敏症 | 蕁麻疹、そう痒症、紅斑、咽喉絞扼感、血管性浮腫 | ||
| 神経系障害 | 味覚不全 | 浮動性めまい、頭痛 | |
| 血管障害 | 高血圧 | ||
| 胃腸障害 | 下痢・軟便 | 悪心、嘔吐、消化不良、胃食道逆流性疾患 | 腹痛 |
| 肝胆道系障害 | ALT上昇、AST上昇 | ||
| 皮膚及び皮下組織障害 | 発疹 | ||
| 筋骨格系及び結合組織障害 | 筋肉痛 | ||
| 一般・全身障害及び投与部位の状態 | 倦怠感 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 シート1枚には通常用法・用量の1日分（朝及び夕方の2回分）のニルマトレルビル錠（計4錠）及びリトナビル錠（計2錠）が含まれる。中等度の腎機能障害患者に対する用法・用量が処方された場合、朝及び夕方の服用分それぞれから、ニルマトレルビル錠2錠のうち1錠を取り除き、取り除いた箇所に専用のシールを貼り付けて交付すること。［9.2.2参照］
14.2 薬剤交付時の注意
14.2.1 シート1枚には1日分（朝及び夕方の2回分）が含まれるため、1回に服用すべき錠剤を患者に指導すること。また、中等度の腎機能障害患者に対する用法・用量が処方された患者にはシートから不要な錠剤が除かれていることを説明すること。［9.2.2参照］
14.2.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康成人にニルマトレルビル300mgをリトナビル100mg併用下で単回経口投与したときのニルマトレルビル及びリトナビルの薬物動態パラメータ並びに血漿中濃度推移を以下に示す5)（外国人データ）。
| 薬物動態パラメータ | ||
| ニルマトレルビル | Cmax（μg/mL） | 2.21（33） |
| AUCinf（μg・hr/mL） | 23.01（23） | |
| Tmax（hr） | 3.00（1.02-6.00） | |
| t1/2（hr） | 6.05±1.79 | |
| リトナビル | Cmax（ng/mL） | 359.3（46） |
| AUCinf（ng・hr/mL） | 3599（47） | |
| Tmax（hr） | 3.98（1.48-4.20） | |
| t1/2（hr） | 6.15±2.24 | |
健康成人にニルマトレルビル300mgをリトナビル100mg併用下で単回経口投与したときのニルマトレルビル及びリトナビルの血漿中濃度推移（n＝12，算術平均値＋標準偏差）
16.1.2 反復投与
ニルマトレルビル75、250又は500mgをリトナビル併用下（1回100mgを1日2回）で1日2回反復経口投与したところ注）、ニルマトレルビルの血漿中濃度は2日目までに定常状態に到達し、単回投与時に比べAUCtau及びCmaxは約2倍に増加した6)（日本人及び外国人データ）。
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
高脂肪食摂食後にニルマトレルビル300mg（150mg錠剤2錠）をリトナビル100mg併用下（ニルマトレルビルの投与前12時間、投与時及び投与後12時間に投与）で単回経口投与したとき、空腹時投与と比較して、ニルマトレルビルのCmaxの平均値は約60％、AUCinfの平均値は約20％増加した7)（外国人データ）。国際共同第II／III相試験では本剤を食事の有無にかかわらず投与した。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。
16.3 分布
ニルマトレルビルのヒト血漿蛋白結合率は約69％であった8)（in vitro）。
リトナビルは、0.01〜30.0μg/mLの濃度範囲でヒト血漿蛋白質と99％以上結合した。リトナビル2μg/mLにおけるヒト血液中の血球移行率は11.4％であった1)（in vitro）。
健康成人にニルマトレルビル300mg（経口懸濁液）をリトナビル100mg併用下で1日2回3日間反復経口投与したときのVz/Fの平均値は、ニルマトレルビルは104.7L、リトナビルは112.4Lであった9)（外国人データ）。
16.4 代謝
16.5 排泄
リトナビルを併用したときのニルマトレルビルの主な消失経路は腎排泄であり、ニルマトレルビル300mg（経口懸濁液）をリトナビル100mg（1回100mgを1日2回）併用下で単回経口投与したとき、糞及び尿中からそれぞれ投与量の約35.3％及び49.6％の薬物関連物質が確認された。排泄物中の主要な薬物関連物質はニルマトレルビル未変化体であり、加水分解に起因する少量の代謝物が認められた11)（外国人データ）。
健康被験者に14C標識リトナビルのカプセル剤600mgを単回経口投与したとき、投与後148時間までに、投与した放射能の86.4％が糞中へ、11.3％が尿中へそれぞれ排泄された。また、未変化体約33.8％が糞中へ、約3.5％が尿中へ排泄された1)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
軽度（eGFR 60mL/min以上90mL/min未満）、中等度（eGFR 30mL/min以上60mL/min未満）及び重度（eGFR 30mL/min未満）の腎機能障害患者にニルマトレルビル100mgをリトナビル100mg併用下（ニルマトレルビルの投与前12時間、投与時、投与後12時間及び24時間に投与）で単回経口投与したとき注）、正常な腎機能を有する被験者と比較して、ニルマトレルビルのCmax及びAUCinfの調整済み幾何平均値は、軽度の腎機能障害患者では30％及び24％、中等度の腎機能障害患者では38％及び87％、重度の腎機能障害患者では48％及び204％高かった13)（外国人データ）。［7.2、9.2.2、9.2.3参照］
| 正常な腎機能（n＝10） | 軽度腎機能障害（n＝8） | 中等度腎機能障害（n＝8） | 重度腎機能障害（n＝8） | |
| Cmax（μg/mL） | 1.60（31） | 2.08（29） | 2.21（17） | 2.37（38） |
| AUCinf（μg・hr/mL） | 14.46（20） | 17.91（30） | 27.11（27） | 44.04（33） |
| Tmax（hr） | 2.0（1.0-4.0） | 2.0（1.0-3.0） | 2.50（1.0-6.0） | 3.0（1.0-6.1） |
| t1/2（hr） | 7.73±1.82 | 6.60±1.53 | 9.95±3.42 | 13.37±3.32 |
16.6.2 肝機能障害患者
中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）にニルマトレルビル100mgをリトナビル100mg併用下（ニルマトレルビルの投与前12時間、投与時、投与後12時間及び24時間に投与）で単回経口投与したとき注）、ニルマトレルビルの曝露量は正常な肝機能を有する被験者と同様であった14)（外国人データ）。
| 正常な肝機能（n＝8） | 中等度肝機能障害（n＝8） | |
| Cmax（μg/mL） | 1.89（20） | 1.92（48） |
| AUCinf（μg・hr/mL） | 15.24（36） | 15.06（43） |
| Tmax（hr） | 2.0（0.6-2.1） | 1.5（1.0-2.0） |
| t1/2（hr） | 7.21±2.10 | 5.45±1.57 |
重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
16.6.3 小児患者
16.7 薬物相互作用
16.7.1 In vitro試験
16.7.2 臨床薬物相互作用試験
(1)イトラコナゾール及びカルバマゼピン
ニルマトレルビルをリトナビル併用下でイトラコナゾール（CYP3A阻害薬）又はカルバマゼピン（CYP3A誘導薬）と併用投与したときのニルマトレルビル及びリトナビルのCmax及びAUCに対する影響を評価した結果を以下に示す5)9)（外国人データ）。［10.、10.1、10.2参照］
| 投与量 | n | 薬物動態パラメータの比a）（％）（併用投与／単剤投与）（90％信頼区間） | |||||
| 併用薬 | 併用薬 | ニルマトレルビル／リトナビル | ニルマトレルビル | リトナビル | |||
| Cmax | AUCb） | Cmax | AUCb） | ||||
| カルバマゼピンc） | 300mg 1日2回 （16回投与） | 300mg／100mg 単回投与 | 10 | 56.82（47.04，68.62） | 44.50（33.77，58.65） | 25.59（18.76，34.91） | 16.57（13.32，20.60） |
| イトラコナゾール | 200mg 1日1回 （8回投与） | 300mg／100mg 1日2回 （5回投与） | 11 | 118.57（112.50，124.97） | 138.82（129.25，149.11） | NC | NC |
(2)ミダゾラム、ダビガトラン及びロスバスタチン
ニルマトレルビルをリトナビル併用下でミダゾラム（CYP3A基質）、ダビガトラン（P-gp基質）又はロスバスタチン（OATP1B1基質）と併用投与したときのミダゾラム、ダビガトラン又はロスバスタチンのCmax及びAUCinfに対する影響を評価した結果を以下に示す17)18)19)（外国人データ）。［10.、10.1、10.2参照］
| 投与量 | n | 薬物動態パラメータの比a）（％）（併用投与／単剤投与）（90％信頼区間） | |||
| 併用薬 | 併用薬 | ニルマトレルビル／リトナビル | Cmax | AUCinf | |
| ミダゾラム | 2mg （単回投与） | 300mg／100mg 1日2回 （9回投与） | 10 | 368.33（318.91，425.41） | 1430.02（1204.54，1697.71） |
| ダビガトラン | 75mg （単回投与） | 300mg／100mg 1日2回 （3回投与） | 24 | 233.06（172.14，315.54） | 194.47（155.29，243.55） |
| ロスバスタチン | 10mg （単回投与） | 300mg／100mg 1日2回 （3回投与） | 12 | 212.44（174.31，258.90） | 131.18（115.89，148.48） |
注）本剤の承認された用法及び用量は、ニルマトレルビル300mg及びリトナビル100mgを同時に1日2回経口投与である。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国際共同第II／III相試験［C4671005（EPIC-HR）試験］
18歳以上のSARS-CoV-2による感染症患者を対象に、ニルマトレルビル300mg及びリトナビル100mgを併用で1日2回5日間投与したときの有効性及び安全性を評価することを目的としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目は無作為化28日目までのSARS-CoV-2による感染症に関連のある入院又は理由を問わない死亡のイベントが認められた被験者の割合とした。主要な解析である中間解析（2021年10月26日データカットオフ）では1361例（日本人1例）が無作為化され、主要評価項目（mITT集団）の結果は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群0.8％（3／389例）並びにプラセボ群7.0％（27／385例）であり、割合の群間差は−6.317％［95％信頼区間：−9.041，−3.593］であった（表1）。内訳は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群で入院3／389例（0.8％）、死亡0／389例（0％）であり、プラセボ群で入院27／385例（7.0％）、死亡7／385例（1.8％）であった。なお、無作為化されたすべての被験者2113例（日本人6例）における長期追跡後の解析での主要評価項目（mITT集団）の結果は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群0.745％（5／671例）並びにプラセボ群6.801％（44／647例）であり、割合の群間差は−6.137％［95％信頼区間：−8.208，−4.066］であった（表1）。内訳は、ニルマトレルビル及びリトナビル併用群で入院5／671例（0.745％）、死亡0／671例（0％）であり、プラセボ群で入院44／647例（6.801％）、死亡9／647例（1.391％）であった。
表1 主要評価項目の結果
| ニルマトレルビル及びリトナビル併用群 | プラセボ群 | ||
| mITT集団 | イベント発現割合 | 0.8％（3／389例） | 7.0％（27／385例） |
| プラセボ群との差［95％信頼区間］a）b） | −6.317％［−9.041％，−3.593％］ | ||
| p値a）b）c） | ＜0.0001 | ||
| mITT1集団 | イベント発現割合 | 1.0％（6／607例） | 6.7％（41／612例） |
| プラセボ群との差［95％信頼区間］a）b） | −5.765％［−7.917％，−3.613％］ | ||
| mITT2集団 | イベント発現割合 | 1.1％（7／661例） | 6.4％（43／669例） |
| プラセボ群との差［95％信頼区間］a）b） | −5.425％［−7.460％，−3.390％］ | ||
| ニルマトレルビル及びリトナビル併用群 | プラセボ群 | ||
| mITT集団 | イベント発現割合 | 0.745％（5／671例） | 6.801％（44／647例） |
| プラセボ群との差［95％信頼区間］a）b） | −6.137％［−8.208％，−4.066％］ | ||
| p値a）b）d） | ＜0.0001 | ||
| mITT1集団 | イベント発現割合 | 0.921％（9／977例） | 6.471％（64／989例） |
| プラセボ群との差［95％信頼区間］a）b） | −5.638％［−7.308％，−3.967％］ | ||
| mITT2集団 | イベント発現割合 | 0.963％（10／1038例） | 6.268％（66／1053例） |
| プラセボ群との差［95％信頼区間］a）b） | −5.389％［−6.991％，−3.786％］ | ||
a）無作為化34日目のVisitにおいて、無作為化28日目の評価を完了した場合は最終Visit時点で、その前に試験中止又は追跡不能となった場合は最後に記録がある時点で打ち切りとした。
b）群間差はKaplan-Meier法により推定したイベント発現割合より算出し、分散はGreenwoodの公式に基づき算出した。信頼区間は正規近似法により算出した。
c）Wald検定。有意水準両側0.2％、試験全体の有意水準は両側5％とし、中間解析による仮説検定の多重性の調整方法としてO'Brien-Fleming型のα消費関数を用いた。
d）Wald検定
mITT集団
無作為化され、治験薬が1回以上投与され、ベースライン後から無作為化28日目までに少なくとも1回のVisitがあり※、ベースライン時点でSARS-CoV-2による感染症に対するモノクローナル抗体が投与されておらず投与の予定もなく、かつ、SARS-CoV-2による感染症の症状発現から3日以内に治験薬が投与された被験者
mITT1集団
無作為化され、治験薬が1回以上投与され、ベースライン後から無作為化28日目までに少なくとも1回のVisitがあり※、ベースライン時点でSARS-CoV-2による感染症に対するモノクローナル抗体が投与されておらず投与の予定もない被験者
mITT2集団
無作為化され、治験薬が1回以上投与され、ベースライン後から無作為化28日目までに少なくとも1回のVisitがある※被験者
※中間解析時点のみ、各解析対象集団の定義に「ベースライン後から無作為化28日目までに少なくとも1回のVisitがある」を含めた。
なお、本試験の主な選択・除外基準は表2のとおりであった。
| 選択基準 | 1.SARS-CoV-2陽性（無作為化前5日以内に採取された検体を用いたPCR検査等により確認） 2.SARS-CoV-2による感染症の症状a）発現が無作為化前5日以内であり、かつ無作為化時点においてSARS-CoV-2による感染症の症状a）が1つ以上認められる 3.次のSARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を少なくとも1つ有する ・60歳以上 ・BMI 25kg/m2超 ・喫煙者（過去30日以内の喫煙があり、かつ生涯に100本以上の喫煙がある） ・免疫抑制疾患b）又は免疫抑制剤の継続投与c） ・慢性肺疾患（喘息は、処方薬の連日投与を要する場合のみ） ・高血圧の診断を受けている ・心血管系疾患（心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作、心不全、ニトログリセリンが処方された狭心症、冠動脈バイパス術、経皮的冠動脈形成術、頚動脈内膜剥離術又は大動脈バイパス術の既往を有する） ・1型又は2型糖尿病 ・慢性腎臓病 ・鎌状赤血球症 ・神経発達障害（脳性麻痺、ダウン症候群等）又は医学的複雑性を付与するその他の疾患（遺伝性疾患、メタボリックシンドローム、重度の先天異常等） ・限局性皮膚がんを除く活動性のがん ・医療技術への依存（SARS-CoV-2による感染症と無関係な持続陽圧呼吸療法等） |
| 除外基準 | 1.SARS-CoV-2による感染症の治療のための入院歴がある 2.入院が必要な状態又は無作為化後48時間以内に入院が必要になることが想定される 3.現在の感染より前に、抗原又は核酸検出検査によりSARS-CoV-2感染が確認されたことがある 4.活動性の肝疾患（慢性又は活動性のB型又はC型肝炎ウイルス感染、原発性胆汁性肝硬変、Child-PughクラスB又はC、急性肝不全を含む活動性肝疾患等。非アルコール性脂肪肝は除く）の既往歴を有する 5.透析中又は中等度から重度の腎機能障害（スクリーニング前6カ月以内の血清クレアチニン値に基づくCKD-EPI式で算出されたeGFRが45mL/min/1.73m2未満）を有する 6.ウイルス量が400copies/mL超のHIV感染症患者又はHIV感染症の治療のために併用禁止薬を使用しているHIV感染症患者 7.SARS-CoV-2による感染症に対するワクチン接種歴を有する又は無作為化34日目より前に接種を受けることが予想されている 8.無作為化前24時間以内の酸素飽和度が92％未満（安静時、室内気）d） |
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
ニルマトレルビルはSARS-CoV-2のメインプロテアーゼ（Mpro：3CLプロテアーゼ又はnsp5とも呼ばれる）を阻害し（IC50＝19.2nmol/L）、ポリタンパク質の切断を阻止することで、ウイルス複製を抑制する。
リトナビルは検討した最高濃度（3μmol/L）までSARS-CoV-2に対して抗ウイルス活性を示さなかった。リトナビルはニルマトレルビルのCYP3Aによる代謝を阻害し、血漿中濃度を増加させる。
18.2 In vitro抗ウイルス活性
ニルマトレルビルは細胞培養系を用いた試験において、SARS-CoV-2臨床分離株（USA-WA1/2020株）に対して抗ウイルス活性を示した（dNHBE細胞注）：EC50 61.8nmol/L）。
ニルマトレルビルはSARS-CoV-2臨床分離株（USA-WA1/2020株）並びに変異株であるalpha株（B.1.1.7系統）、beta株（B.1.351系統、K90R変異）、beta株（B.1.351系統、K90R＋P252L変異）、gamma株（P.1系統）、delta株（B.1.617.2系統）、lambda株（C.37系統）、mu株（B.1.621系統）及びomicron株（B.1.1.529/BA.1系統）に対して同程度の抗ウイルス活性を示し、EC50はそれぞれ38.0、41.0、141、127.2、24.9、15.9、21.2、25.7及び16.2nmol/Lであった（P-gp欠損Vero E6細胞）。また、ニルマトレルビルはSARS-CoV-2臨床分離株（USA-WA1/2020株）並びに変異株であるomicron株［B.1.1.529/BA.2、BA.2.12.1、BA.4、BA.4.6、BA.5、BF.7（P252L＋F294L変異）、BF.7（T243I変異）、BQ.1、BQ.1.11、XBB.1.5、EG.5及びJN.1系統］に対して同程度の抗ウイルス活性を示し、EC50はそれぞれ82、65、40、39、146、44、108、76.4、104、69.3、113、126.5及び99.4nmol/Lであった（P-gp阻害薬存在下のVero E6-TMPRSS2細胞）。
注）分化正常ヒト気管支上皮細胞
18.3 In vivo抗ウイルス活性
ニルマトレルビルは、マウス馴化株であるSARS-CoV-2-MA10株を感染させたマウスにおいて、肺のウイルス力価の減少、感染に伴う体重減少の抑制、肺の病態の改善が認められた。
18.4 薬剤耐性
SARS-CoV-2を用いたin vitro耐性誘導試験において、メインプロテアーゼに単一又は複数のアミノ酸変異が8種認められ、そのうちT21I＋T304I、L50F＋T304I、F140L＋A173V、A173V＋T304I又はT21I＋S144A＋T304Iのアミノ酸変異を有するSARS-CoV-2に対するニルマトレルビルの抗ウイルス活性は5.9〜28倍低下した（P-gp欠損Vero E6細胞又はA549-ACE2細胞）。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ニルマトレルビル
| 一般的名称 | ニルマトレルビル |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Nirmatrelvir |
| 化学名 | (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-Cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl}-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide |
| 分子式 | C23H32F3N5O4 |
| 分子量 | 499.53 |
| 物理化学的性状 | 白色〜僅かに着色した粉末である。 |
| 分配係数 | （logP）：0.845（予測値） |
| 理化学知見その他 | 19.1 ニルマトレルビル |
| KEGG DRUG |
|
19.2. リトナビル
| 一般的名称 | リトナビル |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Ritonavir |
| 化学名 | 5-Thiazolylmethyl[(αS)-α-[(1S,3S)-1-hydroxy-3-[(2S)-2-[3-[(2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl]-3-methylureido]-3-methylbutyramido]-4-phenylbutyl]phenethyl]carbamate |
| 分子式 | C37H48N6O5S2 |
| 分子量 | 720.94 |
| 物理化学的性状 | 白色〜淡黄褐色の粉末で、柔らかい塊を含むこともある。 |
| 理化学知見その他 | 19.2 リトナビル |
| KEGG DRUG |
|
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装
30錠［ニルマトレルビル錠：4錠及びリトナビル錠：2錠（PTP）×5］
23. 主要文献
- ノービア錠 100mg 電子添文, (アッヴィ合同会社)
- 社内資料：健康授乳婦を対象とした薬物動態試験
- Zha J,et al., Pharmacol Res Perspect., 10 (6), e01024, (2022) »PubMed
- Itkonen MK,et al., Clin Pharmacol Ther., 105 (1), 219-228, (2019) »PubMed
- カルバマゼピンとの薬物相互作用試験（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.2.2.3.1）
- First-in-human試験PART-2：反復漸増投与（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.2.2.1.2.2）
- 食事の影響試験（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.2.2.2.1）
- 分布（in vitro試験）（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.2.1.2）
- イトラコナゾールとの薬物相互作用試験（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.2.2.3.2）
- 代謝（in vitro試験）（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.2.1.3）
- First-in-human試験PART-4：代謝及び排泄（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.2.2.1.2.4）
- Kumar GN,et al., J Pharmacol Exp Ther., 277 (1), 423-431, (1996) »PubMed
- 腎機能障害試験（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.2.2.5.2）
- 肝機能障害試験（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.2.2.5.1）
- 曝露量のシミュレーション（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.4.3.2）
- 薬物相互作用（in vitro試験）（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.2.1.5）
- ミダゾラムとの薬物相互作用試験（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.2.2.4.2）
- ダビガトランとの薬物相互作用試験（2022年2月10日承認 CTD2.7.2.2.2.4.1）
- 社内資料：ロスバスタチンとの薬物相互作用試験
- 国際共同第II／III相試験［C4671005（EPIC-HR）試験］（2022年2月10日承認 CTD2.7.3、CTD2.7.4、CTD2.7.6、Section 6.4.4 Efficacy Results,EUA Application.Pfizer Inc.November 2021）
- Hammond J,et al., N Engl J Med., 386 (15), 1397-1408, (2022) »PubMed
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
ファイザー株式会社
Pfizer Connect／メディカル・インフォメーション
〒151-8589
東京都渋谷区代々木3-22-7
電話：0120-664-467
製品情報問い合わせ先
ファイザー株式会社
Pfizer Connect／メディカル・インフォメーション
〒151-8589
東京都渋谷区代々木3-22-7
電話：0120-664-467
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
ファイザー株式会社
東京都渋谷区代々木3-22-7