医薬品情報
| 総称名 | アムヴトラ |
|---|---|
| 一般名 | ブトリシランナトリウム |
| 欧文一般名 | Vutrisiran Sodium |
| 製剤名 | ブトリシランナトリウム注射液 |
| 薬効分類名 | トランスサイレチン型アミロイドーシス治療薬 |
| 薬効分類番号 | 1290 2190 |
| ATCコード | N07XX18 |
| KEGG DRUG |
D11916
ブトリシランナトリウム
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2025年6月 改訂（効能変更）（第2版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| アムヴトラ皮下注25mgシリンジ | amvuttra Subcutaneous Injection Syringe | Alnylam Japan | 1290401G1021 | 7810923円／筒 | 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
4. 効能または効果
○トランスサイレチン型心アミロイドーシス（野生型及び変異型）
5. 効能または効果に関連する注意
＜効能共通＞
5.1 本剤の適用にあたっては、最新のガイドライン等を参照し、トランスサイレチンアミロイドーシスの診断が確定していることを確認すること。
＜トランスサイレチン型心アミロイドーシス＞
5.2 本剤は、トランスサイレチン型心アミロイドーシスによる心不全を有する患者に使用すること。また、「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験の選択基準等を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.2参照］
5.3 NYHA心機能分類IV度の患者における有効性及び安全性は確立していない。
6. 用法及び用量
通常、成人にはブトリシランとして25mgを3ヵ月に1回皮下投与する。
7. 用法及び用量に関連する注意
本剤の投与が予定から遅れた場合は、可能な限り速やかに投与を行い、以後、その投与を起点とし、3ヵ月間隔で投与すること。
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤は、血清中トランスサイレチン（TTR）タンパク質を減少させることにより、血清中ビタミンAの減少を招くことから、ビタミンAを補給するように患者に指導すること。なお、1日推奨用量は約2500IUであり、推奨用量を超えて補給しないこと。また、ビタミンAの欠乏により、眼症状（例：夜盲）等が発現するおそれがあるため注意すること。［12.1参照］
8.2 トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者は、心筋症等の心症状を伴うことが多い。本剤との因果関係は明らかではないが、心臓関連死等が報告されているので、本剤投与中は定期的に心機能検査（心電図、心エコー等）を行う等、患者の状態を十分に観察すること。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 肝移植後の患者
肝移植後の患者を対象とした臨床試験は実施していない。
9.2 腎機能障害患者
重度の腎機能障害患者及び末期腎不全患者を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.1参照］
9.3 肝機能障害患者
重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.2参照］
9.4 生殖能を有する者
妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊方法を行うよう指導すること。［9.5参照］
9.5 妊婦
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
11. 副作用
11.2 その他の副作用
| 1％以上 | 1％未満 | 頻度不明 | |
| 眼障害 | ドライアイ、強膜変色 | ||
| 胃腸障害 | 消化不良 | ||
| 一般・全身障害および投与部位の状態 | 注射部位反応 | 疲労、末梢性浮腫 | |
| 臨床検査 | ビタミンA減少 | ||
| 筋骨格系および結合組織障害 | 関節痛 | 四肢痛 | |
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 | 呼吸困難（呼吸困難、労作性呼吸困難、発作性夜間呼吸困難） |
12. 臨床検査結果に及ぼす影響
12.1 本剤の作用機序により、血清中のレチノール結合タンパク質及びビタミンAが減少する。ビタミンAを摂取しても血清中ビタミンA濃度は低下するが、代替機序によりビタミンAの輸送と組織への取り込みが生じうるので、血清中ビタミンAの検査結果を基にビタミンA摂取量を変更しないこと2)3)。［8.1参照］
12.2 本剤の作用機序により、血清中サイロキシンが減少することがある。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤投与前の注意
14.1.1 外観に異常を認めた場合や、溶液に変色や不溶性微粒子が認められた場合には、使用しないこと。なお、本剤は、無色〜黄色澄明である。
14.1.2 冷蔵保存したシリンジは、使用前に個装箱に入れたまま室内で約30分間放置して室温に戻すこと。
14.2 薬剤投与時の注意
14.2.1 投与部位は、腹部、大腿部又は上腕部とすること。同一部位への繰り返し投与は避け、投与毎に投与部位を変えること。
14.2.2 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発疹、発赤、硬結等）には注射しないこと。
14.2.3 本剤は1回使用の製剤であり、1回に全量を使用し再使用しないこと。使用後は針が格納されるため、分解しないこと。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
日本人健康成人12例に、本剤25mg及び50mgを単回皮下投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す4)。
日本人健康成人における本剤単回皮下投与時の平均血漿中濃度−時間
| 薬物動態パラメータ（単位） | 25mg（6例） | 50mg（6例） |
| Cmax（μg/mL） | 0.120（0.0488） | 0.218（0.0690） |
| tmax（h） | 4.00（2.00，6.00） | 3.00（0.50，4.02） |
| t1/2（h） | 2.24，6.36a | 4.61b（NC） |
| AUC0-t（μg・h/mL） | 1.04（0.148） | 1.86（0.247） |
| AUC0-∞（μg・h/mL） | 1.14，1.26a | 1.61b（NC） |
| CL/F（L/h） | 19.8，22.0a | 31.0b（NC） |
16.1.2 反復投与
トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者122例に本剤25mgを3ヵ月に1回皮下投与したときの、初回投与（投与1日目）及び投与4回目（投与253日時点）における血漿中薬物動態パラメータを以下に示す5)。
| 薬物動態パラメータ（単位） | 初回投与（投与1日目） | 投与4回目（投与253日目） |
| Cmax（μg/mL） | 0.11（0.09） （120例） | 0.12（0.07） （108例） |
| AUC0-24（μg・h/mL） | 0.79（0.31） （20例） | 0.80（0.28） （19例） |
16.3 分布
本剤のヒト血漿タンパク結合率は、本剤濃度の増加に伴い減少した（0.5μg/mLで78％、50μg/mLで19％）（in vitro）。本剤25mgを投与したとき、ヒト血漿タンパク結合率は80％超であると考えられた6)。
トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者等182例から得られた血漿中濃度に基づく母集団薬物動態解析の結果、本剤の中央コンパートメントにおける見かけの分布容積は、10.1Lと推定された7)。
16.4 代謝
本剤は、エンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼによる加水分解を介して代謝される。ヒト血漿中には本剤の主要な代謝物は認められなかった8)。
16.5 排泄
日本人健康成人6例に本剤25mgを単回皮下投与したとき、投与量に対する投与後24時間後までの尿中排泄率（平均値）は20.3％であった4)。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者に本剤25mgを3ヵ月に1回皮下投与したとき、曝露量（Cmax及びAUC）及びベースラインから投与18ヵ月までの血清中TTR濃度の減少率は、軽度腎機能障害患者＊1（34例）及び中等度腎機能障害患者＊2（10例）では、腎機能が正常な患者（78例）と比較して臨床的に重要な違いは認められなかった5)。また、トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者に本剤25mgを3ヵ月に1回皮下投与したとき、投与4時間後の血漿中濃度及びベースラインから投与30ヵ月までの血清中TTR濃度の減少率は、軽度腎機能障害患者＊1（143例）及び中等度腎機能障害患者＊2（133例）では、腎機能が正常な患者（48例）と比較して臨床的に重要な違いは認められなかった9)。［9.2参照］
＊1：ベースライン時のeGFR［mL/min/1.73m2］が60以上90未満
＊2：ベースライン時のeGFR［mL/min/1.73m2］が30以上60未満
16.6.2 肝機能障害患者
トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者に本剤25mgを3ヵ月に1回皮下投与したとき、曝露量（Cmax及びAUC）及びベースラインから投与18ヵ月までの血清中TTR濃度の減少率は、軽度肝機能障害患者＊3（8例）では、肝機能が正常な患者（114例）と比較して臨床的に重要な違いは認められなかった5)。また、トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者に本剤25mgを3ヵ月に1回皮下投与したとき、投与4時間後の血漿中濃度及びベースラインから投与30ヵ月までの血清中TTR濃度の減少率は、軽度肝機能障害患者＊3（55例）及び中等度肝機能障害患者＊4（11例）では、肝機能が正常な患者（259例）と比較して臨床的に重要な違いは認められなかった9)。［9.3参照］
＊3：ベースライン時の総ビリルビンが基準値上限以下かつASTが基準値上限超、又は総ビリルビンが基準値上限超から基準値上限の1.5倍以下
＊4：ベースライン時の総ビリルビンが基準値上限の1.5倍超から基準値上限の3倍以下
16.8 その他
16.8.1 薬力学
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
＜トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー＞
トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者を対象として、パチシランナトリウムを参照群とした無作為化非盲検並行群間比較試験を実施した［本剤群122例（うち日本人4例）、パチシラン群42例（うち日本人3例）］。用法及び用量は、本剤25mgを3ヵ月に1回皮下投与又はパチシラン0.3mg/kgを3週間に1回静脈内投与とされた。本試験の18ヵ月の投与期において、主要解析は投与9ヵ月時に実施され、その後18ヵ月時に追加解析が実施された。なお、投与期では1日推奨用量のビタミンAを投与することが指導された。
主要評価項目は、投与期の9ヵ月時点における補正神経障害スコア（mNIS＋7）のベースラインからの変化量とされ、主要解析として、HELIOS-A試験の本剤群と外部対照であるトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者を対象としたパチシランナトリウムの国際共同第III相試験（APOLLO試験）のプラセボ群の間で主要評価項目の結果を比較することが事前に規定された。主要評価項目の結果は以下のとおりであり、プラセボ群と比較して本剤群で有意な改善を示した（p＜0.0001）。
主要評価項目は、投与期の9ヵ月時点における補正神経障害スコア（mNIS＋7）のベースラインからの変化量とされ、主要解析として、HELIOS-A試験の本剤群と外部対照であるトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者を対象としたパチシランナトリウムの国際共同第III相試験（APOLLO試験）のプラセボ群の間で主要評価項目の結果を比較することが事前に規定された。主要評価項目の結果は以下のとおりであり、プラセボ群と比較して本剤群で有意な改善を示した（p＜0.0001）。
| mNIS＋7a） | 変化量b，c） | 群間差［95％信頼区間］c） | p値c） | |||
| ベースライン | 9ヵ月時 | |||||
| HELIOS-A試験 | パチシラン群 | 57.69±33.71（42） | 52.56±33.25（37） | −d） | ／ | ／ |
| 本剤群 | 60.55±35.99（122） | 57.50±37.98（114） | −2.24±1.43 | −17.00［−21.78，−12.22］ | ＜0.0001 | |
| APOLLO試験 | プラセボ群 | 74.61±37.04（77） | 90.99±41.31（67） | 14.76±2.00 | ||
投与期の18ヵ月時点における補正神経障害スコア（mNIS＋7）のベースラインからの変化量（調整済平均値±標準誤差）＊は、HELIOS-A試験の本剤群で−0.46±1.60、APOLLO試験のプラセボ群では28.09±2.28であり、HELIOS-A試験のパチシラン群のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、1.59±21.50であった。
＊：カテゴリカル因子（投与群、来院、遺伝子型、発症時の年齢）、連続共変量（ベースライン値）、交互作用項（来院と投与群）を考慮したMMRMモデルにより解析した。
投与期の18ヵ月時点において、安全性評価対象例122例（本剤群、日本人4例を含む）のうち、29例（23.8％）に副作用が認められた。主な副作用は、ビタミンA減少（6.6％）、注射部位反応（3.3％）、ドライアイ（2.5％）、強膜変色（1.6％）、消化不良（1.6％）、疲労（1.6％）及び末梢性浮腫（1.6％）等であった。
＜トランスサイレチン型心アミロイドーシス＞
野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者＊1を対象として、最長36ヵ月間のプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験を実施した［本剤群326例（うち日本人14例）、プラセボ群328例（うち日本人11例）］。用法及び用量は、本剤25mg又はプラセボを3ヵ月に1回皮下投与とされた。なお、二重盲検期では1日推奨用量のビタミンAを投与することが指導された。
主要評価項目は、全死因死亡及び再発性心血管関連イベント（心血管関連入院及び心不全による緊急受診）の複合エンドポイントとされた。全体集団及びベースライン時にタファミジス又はタファミジスメグルミンが投与されていなかった集団（タファミジス未投与部分集団）＊2の結果は以下のとおりであり、いずれの集団もプラセボ群と比較して本剤群で統計的に有意な減少を示した。
主要評価項目は、全死因死亡及び再発性心血管関連イベント（心血管関連入院及び心不全による緊急受診）の複合エンドポイントとされた。全体集団及びベースライン時にタファミジス又はタファミジスメグルミンが投与されていなかった集団（タファミジス未投与部分集団）＊2の結果は以下のとおりであり、いずれの集団もプラセボ群と比較して本剤群で統計的に有意な減少を示した。
＊1：主な選択基準は以下のとおりであった。
・心エコーによる拡張末期の心室中隔壁厚が12mm超で、以下のいずれかの検査及び遺伝子検査により、野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシスと診断され、かつ血清及び尿蛋白電気泳動、並びに血清遊離軽鎖に基づきALアミロイドーシスが否定されている＊3。
[1]野生型の患者では、免疫組織化学染色法又は質量分析法により心臓組織にTTRアミロイド沈着が認められる。変異型の患者ではコンゴーレッド染色法により心臓組織又は非心臓組織にアミロイド沈着が認められる。
[2]99mTcシンチグラフィ（DPD-Tc、PYP-Tc又はHMDP）により心臓に陽性像が確認される。
・1回以上の入院を伴う心不全の既往歴、又は容量過負荷若しくは心内圧上昇の心不全を示す所見が認められ、利尿薬の投与を必要とする。
・NYHA心機能分類I〜III度
＊2：ベースライン時にタファミジス又はタファミジスメグルミンが投与されていた患者259例（本剤群130例（39.9％）、プラセボ群129例（39.3％））も組み入れられた。ベースライン時にタファミジス又はタファミジスメグルミンが投与されていなかった患者では、治験責任医師が適切と判断した場合、試験期間中にタファミジス又はタファミジスメグルミンの投与開始が認められ、85例（本剤群44例（22.4％）、プラセボ群41例（20.6％））で投与開始された。
＊3：ALアミロイドーシスが否定されなかった場合、免疫組織化学染色法又は質量分析法により心臓組織又は非心臓組織にTTRアミロイド沈着が認められることが必要とされた。なお、野生型の患者では、非心臓組織でのみTTRアミロイド沈着が認められた場合、99mTcシンチグラフィ（DPD-Tc、PYP-Tc又はHMDP）により心臓に陽性像が確認されることも必要とされた。
| 全体集団 | タファミジス未投与部分集団 | |||
| 本剤群 （326例） | プラセボ群 （328例） | 本剤群 （196例） | プラセボ群 （199例） | |
| 全死因死亡及び再発性心血管関連イベント | 251 | 332 | 155 | 211 |
| 全死因死亡 | 51 | 69 | 36 | 46 |
| 再発性心血管関連イベント | 200 | 263 | 119 | 165 |
| ハザード比［95％信頼区間］a） | 0.718［0.555，0.929］ | 0.672［0.487，0.929］ | ||
| p値a，b） | 0.0118 | 0.0162 | ||
二重盲検期において、安全性評価対象例326例（本剤群、日本人14例を含む）のうち、41例（12.6％）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位反応（2.1％）等であった。［5.2参照］
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
ブトリシランは合成二本鎖オリゴヌクレオチドであり、TTR mRNAに結合して肝臓の変異型及び野生型TTR mRNAを分解させることで血清中TTRタンパク質を減少させ、組織へのアミロイド沈着を抑制させることにより、トランスサイレチンアミロイドーシスに対する作用を示すと考えられている。
18.2 薬理作用
サルに本剤を皮下投与した結果、血清中TTRタンパク質濃度が減少した2)。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ブトリシランナトリウム
| 一般的名称 | ブトリシランナトリウム |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Vutrisiran Sodium |
| 分子式 | C530H672F9N171Na43O323P43S6 |
| 分子量 | 17289.77 Da |
| 物理化学的性状 | 白色〜微黄色の粉末 |
| 理化学知見その他 | ブトリシランナトリウムは、トランスサイレチン（TTR）に対するsiRNA誘導体のナトリウム塩であり、センス鎖の3'末端にGalNAcの3本鎖複合体が結合している。siRNA部分は、化学修飾された21個のヌクレオチド残基からなるセンス鎖及び化学修飾された23個のヌクレオチド残基からなるアンチセンス鎖から構成される2本鎖オリゴヌクレオチドである。 |
| KEGG DRUG | D11916 |
20. 取扱い上の注意
凍結させないこと。使用時まで包装箱に入れて保管すること。
21. 承認条件
21.1 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
＜トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー＞
21.2 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤の使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
22. 包装
0.5mL×1シリンジ
23. 主要文献
- 社内資料：ラットを用いた胚・胎児発生試験（2022年9月26日承認、CTD2.6.6.6.2.2）
- 社内資料：サルを用いた単回及び反復投与薬理試験（2022年9月26日承認、CTD2.6.2.2.2.3）
- Adams D,et al., Amyloid., 30 (1), 1-9, (2022), (2022；Jul) »PubMed
- 社内資料：健康成人を対象とした第I相臨床試験（2022年9月26日承認、CTD2.7.2.2.1.3）
- 社内資料：トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者を対象とした国際共同第III相試験（HELIOS-A試験）（2022年9月26日承認、CTD2.7.6.3）
- 社内資料：血漿タンパク結合試験（2022年9月26日承認、CTD2.6.4.4.1）
- 社内資料：母集団PK解析（2022年9月26日承認、CTD2.7.2.3.2）
- 社内資料：ヒト血漿及び尿中のin vivoにおける代謝物の検討（2022年9月26日承認、CTD2.6.4.5.2.4）
- 社内資料：トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者を対象とした国際共同第III相試験（HELIOS-B試験）（2025年6月24日承認、CTD2.7.6.1）
- Fontana M,et al., N Engl J Med., 392 (1), 33-44, (2025), (2025；Jan) »PubMed
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
Alnylam Japan株式会社
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東京都千代田区丸の内一丁目11番1号 パシフィックセンチュリープレイス丸の内11階
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製品情報問い合わせ先
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26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
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