医薬品情報
| 総称名 | セレベント |
|---|---|
| 一般名 | サルメテロールキシナホ酸塩 |
| 欧文一般名 | Salmeterol Xinafoate |
| 製剤名 | サルメテロールキシナホ酸塩ドライパウダーインヘラー |
| 薬効分類名 | 長時間作動型吸入気管支拡張剤 |
| 薬効分類番号 | 2259 |
| ATCコード | R03AC12 |
| KEGG DRUG |
D00687
サルメテロールキシナホ酸塩
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| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2023年4月 改訂（用法及び用量変更）（第3版）
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2.禁忌 4.効能または効果 5.効能又は効果に関連する注意 6.用法及び用量 8.重要な基本的注意 9.特定の背景を有する患者に関する注意 10.相互作用 11.副作用 13.過量投与 14.適用上の注意 15.その他の注意 16.薬物動態 17.臨床成績 18.薬効薬理 19.有効成分に関する理化学的知見 22.包装 23.主要文献 24.文献請求先及び問い合わせ先 26.製造販売業者等 |
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| セレベント50ディスカス | Serevent Diskus | グラクソ・スミスクライン | 2259708G3025 | 1850.8円／キット | 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者
4. 効能または効果
5. 効能または効果に関連する注意
＜気管支喘息＞
6. 用法及び用量
成人にはサルメテロールとして1回50μgを1日2回朝および就寝前に吸入投与する。
8. 重要な基本的注意
＜効能共通＞
8.1 用法及び用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当でないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。
＜気管支喘息＞
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 甲状腺機能亢進症の患者
甲状腺ホルモンの分泌促進により症状を悪化させるおそれがある。
9.1.2 高血圧の患者
α及びβ1作用により血圧を上昇させるおそれがある。
9.1.3 心疾患を有する患者
β1作用により症状を悪化させるおそれがある。
9.1.4 糖尿病の患者
グリコーゲン分解作用により症状を悪化させるおそれがある。
9.1.5 低酸素血症の患者
血清カリウム値をモニターすることが望ましい。低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある。［11.1.1参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験でウサギに大量（1mg/kg/日以上）に経口投与したときに催奇形作用が報告されている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験でラットに大量（1mg/kg）に静脈内投与したときに乳汁中への移行が報告されている1)。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら注意して投与すること。一般に、生理機能が低下している。
10. 相互作用
相互作用序文
本剤は主としてCYP3A4で代謝される。［16.4参照］
薬物代謝酵素用語
CYP3A4
10.2 併用注意
| CYP3A4阻害作用を有する薬剤 リトナビル等 | サルメテロールの全身曝露量が増加し、QT延長を起こす可能性がある。 ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、リトナビル等の強いCYP3A4阻害作用を有する薬剤と併用する場合には、注意すること。 | 経口剤のケトコナゾールとサルメテロールを併用した臨床薬理試験において、サルメテロールのCmaxが1.4倍、AUCが15倍に上昇したとの報告がある。 |
| カテコールアミン アドレナリン イソプレナリン塩酸塩等 ［13.1、13.2参照］ | 不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがある。よって、発作時に頓用で用いる場合以外は過度に併用しないよう注意すること。 | アドレナリン、イソプレナリン塩酸塩等のカテコールアミン併用により、アドレナリン作動性神経刺激の増大が起きる。 そのため、不整脈を起こすことがある。 |
| キサンチン誘導体 ステロイド剤 利尿剤 ［11.1.1参照］ | 低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがある。血清カリウム値のモニターを行うこと。 | キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下を増強することがある。 ステロイド剤及び利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強することが考えられる。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 重篤な血清カリウム値低下（0.06％）
11.1.2 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、気管支攣縮、浮腫、血管性浮腫等）があらわれることがある。
発現頻度にはロタディスク、エアゾール剤に係る臨床試験及びロタディスク、ディスカスに係る使用成績調査の結果を含む。
11.2 その他の副作用
| 0.5％〜2％未満 | 0.5％未満 | 頻度不明 | |
| 過敏症 | 発疹、血管性浮腫、浮腫 | ||
| 循環器 | 心悸亢進 | 脈拍増加、血圧上昇、不整脈（心房細動、上室性頻脈、期外収縮を含む） | |
| 精神・神経系 | 振戦、頭痛 | ||
| 消化器 | 悪心 | ||
| 呼吸器 | 咳、口腔咽頭刺激感（咽頭異和感、咽頭痛等） | 気管支攣縮注） | |
| その他 | 胸痛、筋痙攣 | 関節痛、高血糖 |
13. 過量投与
13.1 症状
13.2 処置
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
14.1.1 吸入前
(1)患者には使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。
(2)防湿のためアルミ包装されているので、使用開始直前にアルミ包装を開封するよう指導すること。
14.1.2 吸入時
本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用すること（内服しても効果はみられない）。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
＜気管支喘息＞
米国で実施された喘息患者を対象とした28週間のプラセボ対照多施設共同試験において、主要評価項目である呼吸器に関連する死亡と生命を脅かす事象の総数は、患者集団全体ではサルメテロール（エアゾール剤）群とプラセボ群の間に有意差は認められなかったものの、アフリカ系米国人の患者集団では、サルメテロール群に有意に多かった。また、副次評価項目の1つである喘息に関連する死亡数は、サルメテロール群に有意に多かった2)。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
健康成人にサルメテロール200μg注）を単回吸入投与した時の血漿中サルメテロール濃度の推移は下図のとおりである。投与後5分で最高血中濃度（453pg/mL）に達し、投与後4時間には定量下限（25pg/mL）付近まで減少した。
| 投与量 | Cmax（pg/mL） | Tmax（h） | AUC0-t（h・pg/mL） |
| 200μg注） | 453±181 | 0.08±0.01 | 240±119 |
16.3 分布
In vitroでの血漿蛋白結合率は98％以上であった。
16.4 代謝
16.5 排泄
健康成人に14C-サルメテロール1mg注）を経口投与した時、投与後72時間までに投与量の57％が糞中に、23％が尿中に排泄された3)（外国人データ）。
注）本剤の承認用量は、成人で1回50μgを1日2回である。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
＜気管支喘息＞
17.1.1 国内第III相試験（ドライパウダーインヘラー）
成人気管支喘息患者41例に対する非盲検試験において、サルメテロールを1回50μg、1日2回、4週間投与した時のサルメテロールの有効率（中等度改善以上）注）は、61.0％（25／41例）であった4)。
注）最終全般改善度
臨床症状、聴診ラ音、肺機能検査、併用薬の使用状況及び患者の印象を総合的に判断し、担当医師が以下の7段階で判定
1.著明改善
2.中等度改善
3.軽度改善
4.不変
5.やや悪化
6.悪化
7.著明悪化
副作用発現頻度は、4.4％（2／45例）であった。その内訳は、口渇1例及び咳1例であった。
17.1.2 国内第II／III相試験（エアゾール）
比較試験を含む成人気管支喘息患者465例に対するサルメテロールの有効率（中等度改善以上）注1）は、下表のとおりであった5)6)7)8)9)。
| 1日用量 | 50μg注2） | 100μg | 200μg注2） |
| 有効率（中等度改善以上症例数／対象症例数） | 52.5％（53/101） | 56.6％（154/272） | 46.7％（43/92） |
注1）最終全般改善度
臨床症状、聴診ラ音、肺機能検査、併用薬の使用状況及び患者の印象を総合的に判断し、担当医師が以下の7段階で判定
1.著明改善
2.中等度改善
3.軽度改善
4.不変
5.やや悪化
6.悪化
7.著明悪化
注2）本剤の承認用量は、成人で1回50μgを1日2回である。
＜慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）＞
17.1.3 国内第III相試験（ドライパウダーインヘラー）
慢性気管支炎及び肺気腫患者10例に対する非盲検試験において、サルメテロールを1回50μg、1日2回、4週間投与した時のサルメテロールの有効率（中等度改善以上）注）は、40.0％（4／10例）であった。
また、疾患別の有効率は下表のとおりであった10)。
また、疾患別の有効率は下表のとおりであった10)。
| 慢性気管支炎 | 肺気腫 |
| 66.7％（2/3） | 28.6％（2/7） |
注）最終全般改善度
臨床症状、聴診ラ音、肺機能検査、併用薬の使用状況及び患者の印象を総合的に判断し、担当医師が以下の7段階で判定
1.著明改善
2.中等度改善
3.軽度改善
4.不変
5.やや悪化
6.悪化
7.著明悪化
本試験において副作用は報告されなかった。
17.1.4 国内第III相試験（エアゾール）
慢性気管支炎及び肺気腫患者117例に対する非盲検群間比較試験において、サルメテロールの有効率（中等度改善以上）注1）は、50μg/日群（サルメテロールを1回25μg、1日2回、4週間投与）で17.5％（7／40例）、100μg/日群（サルメテロールを1回50μg、1日2回、4週間投与）で39.5％（17／43例）、200μg/日群（サルメテロールを1回100μg、1日2回、4週間投与）で32.4％（11／34例）であった注2）。
また、疾患別の有効率は下表のとおりであった11)。
また、疾患別の有効率は下表のとおりであった11)。
| 慢性気管支炎 | 肺気腫 | 慢性気管支炎＋肺気腫 | |
| 50μg/日注2） | 12.5％（1/8） | 20.0％（6/30） | 0.0％（0/2） |
| 100μg/日 | 54.5％（6/11） | 34.5％（10/29） | 33.3％（1/3） |
| 200μg/日注2） | 50.0％（6/12） | 22.7％（5/22） | − |
注1）最終全般改善度
臨床症状、聴診ラ音、肺機能検査、併用薬の使用状況及び患者の印象を総合的に判断し、担当医師が以下の7段階で判定
1.著明改善
2.中等度改善
3.軽度改善
4.不変
5.やや悪化
6.悪化
7.著明悪化
副作用発現頻度は、全体で4.3％（6／138例）であり、50μg/日群で2.2％（1／45例）及び200μg/日群で12.2％（5／41例）であった。主な副作用は、50μg/日群で咽頭痛1例、200μg/日群で咳こみ1例であった注2）。100μg/日群で副作用は報告されなかった。
注2）本剤の承認用量は、成人で1回50μgを1日2回である。
17.2 製造販売後調査等
＜気管支喘息＞
17.2.1 製造販売後臨床試験（ドライパウダーインヘラー）
吸入ステロイド剤の治療を受けている成人気管支喘息患者341例を対象に、ツロブテロール貼付薬を対照とした二重盲検比較試験を実施した。サルメテロールを1回50μg、1日2回、4週間追加投与した時の起床時の最大呼気流量（PEF）のベースラインからの変化量は、下表のとおりであった12)。
| 投与群 | 症例数 | ベースラインの平均値（±SD） | 投与後4週における平均値（±SD） | 投与後4週におけるベースラインからの変化量（±SE）注） | 群間差［95％信頼区間］ p値 |
| サルメテロール群 | 176 | 299.3（99.85） | 337.7（104.93） | 39.7（2.23） | 12.7［6.66，18.84］ p＜0.0001 |
| ツロブテロール貼付薬群 | 164 | 314.2（100.40） | 340.1（106.48） | 26.9（2.30） |
副作用発現頻度は、試験薬貼付部位に発現した副作用を除くとサルメテロール群で5.9％（11／186例）であった。主な副作用は、血中クレアチンホスホキナーゼ増加1.6％（3／186例）及び動悸1.1％（2／186例）であった。
＜慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）＞
17.2.2 製造販売後臨床試験（ドライパウダーインヘラー）
気管支拡張剤にて治療を受けている慢性閉塞性肺疾患患者164例を対象に、プラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。サルメテロールを1回50μg、1日2回、12週間追加投与した時の1秒量（FEV1.0）のベースラインからの変化量は下表のとおりであった13)。
| 投与群 | 症例数 | ベースラインの平均値（±SD） | 投与後12週における平均値（±SD） | 投与後12週におけるベースラインからの変化量（±SE）注） | 群間差［95％信頼区間］ p値 |
| サルメテロール群 | 83 | 1145（546） | 1221（597） | 97（35） | 73［24.8，120.5］ p＝0.003 |
| プラセボ群 | 81 | 1118（527） | 1118（523） | 24（34） | 73［24.8，120.5］ p＝0.003 |
副作用はサルメテロール群では報告されなかった。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
サルメテロールキシナホ酸塩は長時間作動型β2刺激剤であり、アデニル酸シクラーゼを活性化し細胞内の環状アデノシン一リン酸を増加させることで、気管支平滑筋を弛緩させる。
18.2 気管支拡張作用
18.2.1 モルモット摘出気管平滑筋（in vitro）をイソプレナリン、サルブタモールとほぼ同等に弛緩した。摘出気管平滑筋のヒスタミン誘発収縮に対する抑制作用は、イソプレナリンの約2倍、サルブタモールの約4倍であった。また、イソプレナリン、サルブタモール及びプロカテロールに比べて作用の発現は遅いが、作用持続時間はこれら3剤より明らかに長く、60分以上であった14)。
18.3 β2-受容体選択性−心脈管系に対する作用−
モルモットの摘出心房（in vitro）に対する作用は、イソプレナリン、サルブタモール及びプロカテロールより弱かった。また、吸入投与による心拍数増加はイソプレナリン、プロカテロールより弱く、サルブタモールとほぼ同等であり、β2受容体に対する選択性が高かった14)。
18.4 喘息抑制作用
18.4.1 サルメテロールキシナホ酸塩の吸入投与により、モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮を抑制し、その作用は6〜10時間後に消失した14)。作用の持続時間は、イソプレナリン、サルブタモール及びプロカテロールより長かった14)。また、30日間連続吸入投与してもヒスタミン誘発気道収縮の抑制作用に耐性は認められなかった14)。
18.4.2 トレッドミル運動負荷により誘発した気管支喘息患者の喘息発作を抑制する18)。
18.5 抗炎症作用
18.5.1 モルモットにおいて、血小板活性化因子によって誘発される気管支肺胞洗浄液中の好酸球数増加を吸入投与により抑制する19)。
18.5.2 マウスにおいて、酢酸の腹腔内投与によって誘発される血管透過性亢進を静脈内投与により抑制する。その作用はサルブタモールと同等でイソプレナリンの約10倍である14)。
18.5.3 ラットにおける48時間PCA反応に対して、静脈内投与により抑制作用を示し、その作用持続時間はイソプレナリン、サルブタモールより長いことが認められている20)。
18.5.4 In vitroにおいてヒト肺切片からのヒスタミン、LTC4/D4の遊離を強く抑制し、その作用はイソプレナリン、サルブタモールより長く持続し、20時間後でも高い抑制率を示している21)。
18.6 気道クリアランスに対する作用
18.7 その他
サルメテロールエアゾール（2吸入）とサルメテロールドライパウダーインヘラー50μg（1吸入）の同等性試験23)において、同等の気管支拡張作用が認められている。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. サルメテロールキシナホ酸塩
| 一般的名称 | サルメテロールキシナホ酸塩 |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Salmeterol Xinafoate |
| 化学名 | (RS)-1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]ethanol 1-hydroxy-2-naphthoate |
| 分子式 | C25H37NO4・C11H8O3 |
| 分子量 | 603.75 |
| 物理化学的性状 | 白色の微細な粉末である。 ジメチルスルホキシドに溶けやすく、メタノールにやや溶けやすく、エタノール（99.5）にやや溶けにくく、アセトニトリルに極めて溶けにくく、水又はジエチルエーテルにほとんど溶けない。 本品のジメチルスルホキシド溶液（1→50）は旋光性を示さない。 |
| 分配係数 | （logP）：2.0（pH7.4、1-オクタノール／水系） |
| KEGG DRUG |
|
22. 包装
60ブリスター×1
23. 主要文献
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- Nelson HS,et al., Chest., 129, 15-26, (2006) »PubMed
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- 中野均ほか, 臨床医薬, 18, 807-819, (2002)
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- 福地義之助ほか, 呼吸, 25, 186-199, (2006)
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- 佐野靖之ほか, 臨床医薬, 18, 705-717, (2002)
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
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カスタマー・ケア・センター
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