医薬品情報
| 総称名 | ウプトラビ |
|---|---|
| 一般名 | セレキシパグ |
| 欧文一般名 | Selexipag |
| 製剤名 | セレキシパグ錠 |
| 薬効分類名 | 選択的プロスタサイクリン受容体（IP受容体）作動薬 |
| 薬効分類番号 | 2190 |
| ATCコード | B01AC27 |
| KEGG DRUG |
D09994
セレキシパグ
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2024年12月 作成（第1版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| ウプトラビ錠小児用0.05mg | Uptravi Tablets for Pediatric | 日本新薬 | 2190037F3023 | 443.5円／錠 | 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
4. 効能または効果
5. 効能または効果に関連する注意
5.1 本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。
5.2 小児では、WHO機能分類クラスI及びIVにおける有効性及び安全性は確立していない。
5.3 小児では、特発性又は遺伝性肺動脈性肺高血圧症及び先天性心疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症以外の肺動脈性肺高血圧症における有効性及び安全性は確立していない。
6. 用法及び用量
通常、2歳以上の幼児又は小児には、セレキシパグとして下表の開始用量を1日2回食後に経口投与する。忍容性を確認しながら、7日以上の間隔で、下表の増量幅で最大耐用量まで増量して維持用量を決定する。なお、下表の最高用量は超えないこととし、いずれの用量においても1日2回食後に経口投与する。
| 体重 | 開始用量 （1回量） | 増量幅 （1回量） | 最高用量 （1回量） |
| 9kg以上25kg未満 | 0.1mg | 0.1mg | 0.8mg |
| 25kg以上50kg未満 | 0.15mg | 0.15mg | 1.2mg |
| 50kg以上 | 0.2mg | 0.2mg | 1.6mg |
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 投与初期に頭痛、嘔吐、下痢等の副作用が多く報告されているため、患者の状態を十分観察しながら慎重に用量の漸増を行うこと。
7.2 忍容性に問題があり減量する場合は、原則として、体重9kg以上25kg未満の小児では1回0.1mgずつ、体重25kg以上50kg未満の小児では1回0.15mgずつ、体重50kg以上の小児では1回0.2mgずつ漸減すること。減量後に再増量する場合は、再増量までに8日以上の間隔をあけ、忍容性を確認しながら漸増すること。
7.3 3日以上投与を中断した場合、再開時には中断前より低い用量からの投与を考慮すること。
7.4 投与を中止する場合は、症状の増悪に留意しながら投与量を漸減すること。
7.6 0.2mg錠及び0.4mg錠と組み合わせて使用しないこと。
7.7 体重50kg未満の小児に投与する場合は、維持用量に到達するまでは小児用0.05mg錠を使用すること。維持用量が0.2mg錠及び0.4mg錠を用いて調整可能な場合には、0.2mg錠及び0.4mg錠に切り替えて投与することができる。
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤は、肺動脈性肺高血圧症の治療に十分な知識及び経験を有する医師のもとで使用すること。
8.2 本剤の投与により肺水腫の徴候がみられた場合は肺静脈閉塞性疾患の可能性を考慮すること。肺静脈閉塞性疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止すること。
8.3 本剤は血管拡張作用を有するため、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける可能性がある状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるのかを十分検討すること。
8.4 甲状腺機能異常があらわれることがあるので、本剤投与中は必要に応じて甲状腺機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと。［11.1.3参照］
8.5 意識障害等があらわれることがあるので、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 低血圧の患者
血圧を更に低下させるおそれがある。本剤は血管拡張作用を有する。
9.1.2 出血傾向並びにその素因のある患者
出血傾向を助長するおそれがある。本剤は血小板凝集抑制作用を有する。［10.2参照］
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 重度の腎障害（eGFR：15〜29mL/min/1.73m2）のある患者（透析中の患者を含む）
本剤の血中濃度が上昇することが認められている。また、透析中の患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［16.6.1参照］
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重度の肝障害患者（Child-Pughスコア：10〜15）
9.3.2 軽度又は中等度の肝障害患者（Child-Pughスコア：5〜9）
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
9.7 小児等
低出生体重児、新生児、乳児、2歳未満又は体重9kg未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［15.2参照］
10. 相互作用
相互作用序文
本剤及び本剤の活性代謝物である脱メチルスルホニルアミド体（MRE-269）はCYP2C8とCYP3A4により代謝される。また、MRE-269はUGT1A3とUGT2B7によりグルクロン酸抱合される。［16.4参照］
薬物代謝酵素用語
CYP2C8
薬物代謝酵素用語
CYP3A4
薬物代謝酵素用語
UGT1A3
薬物代謝酵素用語
UGT2B7
10.2 併用注意
| 降圧作用を有する薬剤 カルシウム拮抗剤 アンジオテンシン変換酵素阻害剤 アンジオテンシンII受容体拮抗剤 利尿剤 プロスタグランジンE1、E2、I2誘導体製剤 等 | 過度の血圧低下が起こるおそれがある。併用薬もしくは本剤を増量する場合は血圧を十分観察すること。 | 相互に降圧作用を増強することが考えられる。 |
| 抗凝血剤 ワルファリン等 血栓溶解剤 ウロキナーゼ等 血小板凝集抑制作用を有する薬剤 アスピリン チクロピジン プロスタグランジンE1、E2、I2誘導体製剤 非ステロイド性抗炎症剤 等 ［9.1.2参照］ | 出血の危険性が増大するおそれがある。定期的にプロトロンビン時間等の血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。 | 本剤はin vitroで血小板凝集抑制作用を有するため、相互に抗凝血作用を増強することが考えられる。 |
| CYP2C8の阻害作用を有する薬剤 クロピドグレル含有製剤 デフェラシロクス 等 ［16.7.2参照］ | クロピドグレルとの併用で、本剤の活性代謝物のCmax及びAUCが増加したとの報告がある。本剤の投与中にこれらの薬剤を開始する場合には、本剤の減量を考慮すること。これらの薬剤の投与中に本剤を開始する場合には、本剤を1日1回に減量して投与を開始すること。 | CYP2C8を阻害することにより、本剤の活性代謝物の代謝が抑制されると考えられる。 |
| ロピナビル・リトナビル ［16.7.5参照］ | 本剤の血中濃度が上昇したとの報告があり、本剤の副作用が発現するおそれがある。 | 本剤の代謝酵素であるCYP3A4や、本剤が基質となるOATP1B1、OATP1B3及びP糖タンパクを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇すると考えられる。 |
| CYP2C8の誘導作用を有する薬剤 リファンピシン 等 ［16.7.6参照］ | 本剤の活性代謝物のAUCが低下するおそれがある。 | CYP2C8を誘導することにより、本剤及び活性代謝物の代謝が促進されると考えられる。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 低血圧
過度の血圧低下〔低血圧（3.6％）、起立性低血圧（0.7％）等〕があらわれることがある。
11.1.2 出血
出血〔鼻出血（1.6％）、網膜出血（0.3％）等〕があらわれることがある。
11.1.3 甲状腺機能異常
甲状腺機能異常〔甲状腺機能亢進症（0.7％）、甲状腺機能低下症（0.4％）等〕があらわれることがある。［8.4参照］
11.2 その他の副作用
| 5％以上 | 0.5〜5％未満 | 0.5％未満 | 頻度不明 | |
| 血液 | 貧血 | 鉄欠乏性貧血、血小板数減少 | ヘモグロビン減少 | |
| 代謝異常 | 食欲減退、体液貯留 | 低カリウム血症、脱水 | ||
| 精神神経系 | 頭痛（58.3％）、浮動性めまい | 失神、体位性めまい、頭部不快感、傾眠、不眠症、灼熱感、感覚鈍麻、嗜眠 | 錯感覚、味覚消失、片頭痛 | |
| 眼 | 眼痛 | 羞明、霧視、眼瞼浮腫、流涙増加 | ||
| 耳 | 回転性めまい | 耳鳴 | ||
| 循環器 | 潮紅（12.3％） | ほてり、動悸 | 頻脈、心房細動、心不全、右室不全、心室性期外収縮、狭心症、心電図QT延長、紅痛症（四肢の熱感・発赤・痛みを伴う腫れ） | |
| 呼吸器 | 呼吸困難、鼻閉、咳嗽 | 低酸素症、口腔咽頭不快感 | ||
| 消化器 | 下痢（37.9％）、悪心（27.2％）、嘔吐（15.0％）、腹痛 | 腹部不快感、消化不良、胃食道逆流性疾患、腹部膨満、便秘、排便回数増加、胃炎 | 口内乾燥、胃拡張、消化性潰瘍 | |
| 肝臓 | 肝酵素上昇、肝機能異常 | 血中ビリルビン増加、Al-P増加 | ||
| 皮膚 | 発疹、紅斑、そう痒症 | 光線過敏性反応、脱毛症、多汗症 | 蕁麻疹、血管浮腫 | |
| 筋骨格系 | 顎痛（23.6％）、筋肉痛（13.2％）、四肢痛（12.1％）、関節痛 | 背部痛、顎関節症候群、頚部痛、筋痙縮、骨痛、四肢不快感、関節腫脹、筋骨格硬直 | 開口障害、筋力低下、筋肉疲労、脊椎痛 | |
| 腎臓 | 腎機能障害 | 頻尿 | ||
| その他 | 倦怠感、浮腫（末梢性浮腫、顔面浮腫等）、疼痛、無力症、疲労、胸部不快感、体重減少、胸痛 | 異常感、発熱、胃腸炎、上咽頭炎、副鼻腔炎、インフルエンザ様疾患、転倒、月経過多、非心臓性胸痛、血中甲状腺刺激ホルモン増加 | 血中甲状腺刺激ホルモン減少、過敏症 |
13. 過量投与
13.1 症状
ウプトラビ錠を1回3.2mg投与された成人患者に一過性の悪心が発現したとの報告がある（外国人データ）。
13.2 処置
特異的な解毒薬はない。本剤はタンパク結合率が高いため、透析が有効である可能性は低い。
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
通常の錠剤に比べて小さく規定量を計数できないおそれがあるため、自動分包機には適さない。
14.2 薬剤交付時の注意
14.2.1 高温及び多湿を避けて保管するよう指導すること。
14.2.2 専用容器に充填して交付する場合は、患者及び保護者等に対して、具体的な使用方法等を服薬説明書を用いて指導すること。
15. その他の注意
15.2 非臨床試験に基づく情報
イヌを用いた毒性試験において、本剤の薬理作用に起因する、腸管の蠕動運動の抑制によると考えられる腸重積が認められた。［9.7参照］
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 反復投与
小児の肺動脈性肺高血圧症患者6例にセレキシパグ0.1、0.15又は0.2mgを1日2回食後反復経口投与したとき、セレキシパグ及びMRE-269の定常状態における薬物動態パラメータは下表のとおりであった1)。
| 体重 | 1回投与量 | Cmax（ng/mL） | tmax（hr） | t1/2（hr） | AUC0-12hr（ng・hr/mL） |
| セレキシパグ | |||||
| 9kg以上25kg未満 | 0.1mg | 2.37，2.97 | 1.98 | 0.771，1.11 | 9.31，9.65 |
| 25kg以上50kg未満 | 0.15mg | 2.73，5.10 | 1.45 | 0.888，1.32 | 8.74，12.9 |
| 50kg以上 | 0.2mg | 1.49，1.70 | 1.89 | 0.824，1.20 | 4.57，6.03 |
| MRE-269 | |||||
| 9kg以上25kg未満 | 0.1mg | 3.44，3.79 | 4.01 | 2.86，3.18 | 17.8，28.5 |
| 25kg以上50kg未満 | 0.15mg | 4.96，10.9 | 2.92 | 2.68，5.36 | 45.4，48.2 |
| 50kg以上 | 0.2mg | 2.39，2.81 | 3.90 | 2.74，3.25 | 14.8，17.1 |
16.1.2 生物学的同等性
健康成人男性48例に小児用0.05mg錠を4錠及び0.2mg錠を1錠（セレキシパグとして0.2mg）、クロスオーバー法により空腹時単回経口投与したとき、セレキシパグ及びMRE-269の薬物動態パラメータは下表のとおりであった。得られた薬物動態パラメータ（Cmax及びAUC0-last）について統計解析を行った結果、幾何平均値の比の90％信頼区間は0.80〜1.25の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された2)。
| Cmax（ng/mL） | AUC0-last（ng・hr/mL） | |
| セレキシパグ | ||
| 小児用0.05mg錠 | 3.93±1.47 | 10.2±3.7 |
| 0.2mg錠 | 3.93±1.42 | 10.0±3.5 |
| MRE-269 | ||
| 小児用0.05mg錠 | 6.05±1.83 | 37.0±12.6 |
| 0.2mg錠 | 6.04±1.84 | 37.6±13.9 |
16.2 吸収
16.2.1 バイオアベイラビリティ
健康成人男性15例にセレキシパグ0.2mgを空腹時に単回静脈内投与したとき、セレキシパグの全身クリアランス及び定常状態の分布容積の幾何平均値はそれぞれ17.9L/hr及び11.7Lであった。また、セレキシパグ0.4mgを空腹時に単回経口投与したとき、セレキシパグの絶対バイオアベイラビリティは49.4％であった3)（外国人データ）。
16.2.2 食事の影響
16.3 分布
14C-セレキシパグ及び14C-MRE-269の血清タンパクに対する結合率は、0.1〜1μg/mLの範囲でいずれも98〜99％であった6)。
16.4 代謝
16.5 排泄
健康成人男性6例にセレキシパグ0.2〜0.6mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後48時間までに尿中には未変化体は検出されず、MRE-269及びそのグルクロン酸抱合体として、投与量の0.22〜0.27％が排泄された4)。
健康成人男性6例に14C-セレキシパグ0.4mgを単回経口投与した場合、投与後168時間までに投与された放射能の12％が尿中に、93％が糞中に排泄された7)（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎障害患者
16.6.2 肝障害患者
軽度の肝障害患者8例（Child-Pughスコア：5〜6）、中等度の肝障害患者8例（Child-Pughスコア：7〜9）及び重度の肝障害患者2例（Child-Pughスコア：10〜15）並びに健康成人8例にセレキシパグ0.2〜0.4mgを単回経口投与した。軽度の肝障害患者は健康成人と比較して、セレキシパグのCmax及びAUC0-∞が2倍に増加し、MRE-269のCmax及びAUC0-∞に大きな相違はなかった。また、セレキシパグ及びMRE-269の血漿中非結合型分率にも大きな相違はなかった。中等度の肝障害患者では健康成人と比較して、セレキシパグのCmaxは2倍以上、AUC0-∞は4倍以上に増加した。MRE-269のCmaxに大きな相違はなく、AUC0-∞は2倍以上に増加した。また、セレキシパグ及びMRE-269の血漿中非結合型分率は1.3倍に増加した。重度の肝障害患者は、中等度の肝障害患者と同様の血漿中濃度推移の傾向を示したが、セレキシパグ及びMRE-269の血漿中非結合型分率は2倍に増加した8)（外国人データ）。［2.2、7.5、9.3.1、9.3.2参照］
16.7 薬物相互作用
16.7.1 In vitro試験
16.7.2 クロピドグレル
16.7.3 ゲムフィブロジル
健康成人男性20例に強いCYP2C8の阻害剤であるゲムフィブロジル（国内未承認）600mgを1日2回9日間経口投与し、投与4日目にセレキシパグ0.4mgを単回経口投与したとき、単独投与と比較して、セレキシパグのCmaxは1.4倍、AUC0-∞は2.0倍に増加した。MRE-269のCmaxは3.6倍、AUC0-∞は11倍に増加した11)（外国人データ）。
16.7.4 ワルファリン
健康成人男性17例にセレキシパグ0.4mgを1日2回12日間経口投与し、投与8日目にワルファリン20mgを経口投与したとき、セレキシパグ及びMRE-269の薬物動態に及ぼすワルファリンの影響は認められなかった。ワルファリンの薬物動態に及ぼすセレキシパグの影響は認められなかった12)（外国人データ）。
16.7.5 ロピナビル・リトナビル
16.7.6 リファンピシン
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第II相試験（小児）
非盲検非対照試験として、2歳以上15歳未満の肺動脈性肺高血圧症患者6例を対象に、セレキシパグ0.1〜0.8mg（体重9kg以上25kg未満）、0.15〜1.2mg（体重25kg以上50kg未満）又は0.2〜1.6mg（体重50kg以上）を1日2回投与した。主要評価項目であるベースラインから16週時までの肺血管抵抗係数の個別値は下表のとおりであり、全症例（n＝6）の変化量（平均値±標準偏差、中央値）は、−5.548±6.876、−4.310Wood単位・m2であった1)。
副作用発現頻度は100.0％（6例中6例）であった。主な副作用は、嘔吐5例（83.3％）、頭痛4例（66.7％）、下痢3例（50.0％）、顎痛、悪心、便秘 各2例（33.3％）であった。
副作用発現頻度は100.0％（6例中6例）であった。主な副作用は、嘔吐5例（83.3％）、頭痛4例（66.7％）、下痢3例（50.0％）、顎痛、悪心、便秘 各2例（33.3％）であった。
| 体重 | 肺血管抵抗係数（Wood単位・m2） | ||
| 投与開始前 | 投与16週時 | 投与開始前からの変化量 | |
| 9kg以上25kg未満 | 14.00 | 7.67 | −6.33 |
| 16.79 | 7.19 | −9.60 | |
| 25kg以上50kg未満 | 17.05 | 16.01 | −1.04 |
| 37.50 | 20.89 | −16.61 | |
| 50kg以上 | 9.52 | 7.23 | −2.29 |
| 12.90 | 15.48 | 2.58 | |
18. 薬効薬理
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. セレキシパグ
| 一般的名称 | セレキシパグ |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Selexipag |
| 化学名 | 2-{4-[(5,6-Diphenylpyrazin-2-yl)(propan-2-yl)amino]butoxy}-N-(methanesulfonyl)acetamide |
| 分子式 | C26H32N4O4S |
| 分子量 | 496.62 |
| 物理化学的性状 | 本品は白色〜黄色の結晶又は結晶性の粉末である。 本品はジメチルスルホキシドに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けにくく、エタノール（99.5）に極めて溶けにくく、水にほとんど溶けない。 |
| 分配係数 | 3.0［1-オクタノール・第1液（pH1.2）］ 2.1［1-オクタノール・第2液（pH6.8）］ 2.2［1-オクタノール・水］ |
| KEGG DRUG |
|
20. 取扱い上の注意
開封後は湿気を避けて保管すること。
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装
500錠［瓶、バラ、乾燥剤入り］
23. 主要文献
- 社内資料：国内第II相：小児PAH患者を対象としたオープンラベル試験（2024年12月27日承認、CTD2.7.6.3）
- 社内資料：国内第I相：健康成人男性を対象とした生物学的同等性試験（2024年12月27日承認、CTD2.7.6.1）
- Kaufmann P,et al., Eur J Clin Pharmacol., 73, 151-6, (2017) »PubMed
- 社内資料：国内第I相：健康成人男性及び健康高齢男性における単回・反復投与試験（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.2）
- Kaufmann P,et al., Am J Cardiovasc Drugs., 15, 195-203, (2015) »PubMed
- 社内資料：セレキシパグの非臨床薬物動態試験（2016年9月28日承認、CTD2.6.4.4及びCTD2.6.4.5）
- 社内資料：海外第I相：単回投与時の吸収、代謝及び排泄の検討（2016年9月28日承認、CTD2.7.6.5）
- Kaufmann P,et al., Br J Clin Pharmacol., 82, 369-79, (2016) »PubMed
- 社内資料：トランスポーター相互作用試験（2016年9月28日承認、CTD2.6.4.7）
- Axelsen L,et al., Br J Clin Pharmacol., 87 (1), 119-28, (2021) »PubMed
- Bruderer S,et al., Br J Clin Pharmacol., 83, 2778-88, (2017) »PubMed
- Bruderer S,et al., Clin Ther., 38 (5), 1228-36, (2016) »PubMed
- Kaufmann P,et al., Br J Clin Pharmacol., 80 (4), 670-7, (2015) »PubMed
- Kuwano K,et al., J Pharmacol Exp.Ther., 322 (3), 1181-8, (2007) »PubMed
- 社内資料：ヒトプロスタサイクリン受容体過剰発現CHO細胞におけるセレキシパグ及びMRE-269のcyclic AMP産生増加作用（2016年9月28日承認、CTD2.6.2.2.1.3）
- 社内資料：セレキシパグ及びMRE-269のラット肺葉内動脈に対する弛緩作用（2016年9月28日承認、CTD2.6.2.2.3.1）
- 社内資料：U46619誘発肺高血圧症ラットにおけるセレキシパグの右心室圧低下作用（2016年9月28日承認、CTD2.6.2.2.6.4）
- Kuwano K,et al., J Pharmacol Exp Ther., 326 (3), 691-9, (2008) »PubMed
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
日本新薬株式会社
製品情報担当
〒601-8550
京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14
電話：フリーダイヤル 0120-321-372
075-321-9064
075-321-9064
FAX：075-321-9061
製品情報問い合わせ先
日本新薬株式会社
製品情報担当
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075-321-9064
075-321-9064
FAX：075-321-9061
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
日本新薬株式会社
京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14