医薬品情報
| 総称名 | スピンラザ |
|---|---|
| 一般名 | ヌシネルセンナトリウム |
| 欧文一般名 | Nusinersen Sodium |
| 製剤名 | ヌシネルセンナトリウム髄注 |
| 薬効分類名 | 脊髄性筋萎縮症治療剤 |
| 薬効分類番号 | 1190 |
| ATCコード | M09AX07 |
| KEGG DRUG |
D10791
ヌシネルセンナトリウム
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2025年11月 改訂（第6版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| スピンラザ髄注12mg | SPINRAZA Intrathecal injection | バイオジェン・ジャパン | 1190403A1022 | 9493024円／瓶 | 処方箋医薬品注） |
| スピンラザ髄注28mg | SPINRAZA Intrathecal injection | バイオジェン・ジャパン | 1190403A2029 | 9661483円／瓶 | 処方箋医薬品注） |
| スピンラザ髄注50mg | SPINRAZA Intrathecal injection | バイオジェン・ジャパン | 1190403A3025 | 9778481円／瓶 | 処方箋医薬品注） |
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
4. 効能または効果
5. 効能または効果に関連する注意
5.1 遺伝子検査により、SMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、SMN2遺伝子のコピー数が1以上であることが確認された患者に投与すること。
5.2 SMN2遺伝子のコピー数が1の患者及び4以上の患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。
5.3 SMN2遺伝子のコピー数が4以上の臨床所見が発現する前の患者については、無治療経過観察の選択肢についても十分検討し、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与の必要性を判断すること。
5.4 永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断すること。効果が認められない場合には投与を中止すること。
6. 用法及び用量
＜スピンラザ髄注12mg＞
＜乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症＞
通常、ヌシネルセンとして、1回につき下表の用量を投与する。初回投与後、2週、4週及び9週に投与し、以降4ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も1〜3分かけて髄腔内投与すること。
＜乳児型以外の脊髄性筋萎縮症＞
通常、ヌシネルセンとして、1回につき下表の用量を投与する。初回投与後、4週及び12週に投与し、以降6ヵ月の間隔で投与を行うこととし、いずれの場合も1〜3分かけて髄腔内投与すること。
| 各投与時の日齢 | 用量 | 投与液量 |
| 0〜90日齢 | 9.6mg | 4mL |
| 91〜180日齢 | 10.3mg | 4.3mL |
| 181〜365日齢 | 10.8mg | 4.5mL |
| 366〜730日齢 | 11.3mg | 4.7mL |
| 731日齢〜 | 12mg | 5mL |
＜スピンラザ髄注28mg＞
通常、ヌシネルセンとして、初回及び初回投与2週間後に50mgを投与し、以降4ヵ月の間隔で28mgの投与を行うこととし、いずれの場合も1〜3分かけて髄腔内投与すること。
＜スピンラザ髄注50mg＞
通常、ヌシネルセンとして、初回及び初回投与2週間後に50mgを投与し、以降4ヵ月の間隔で28mgの投与を行うこととし、いずれの場合も1〜3分かけて髄腔内投与すること。
7. 用法及び用量に関連する注意
スピンラザ髄注12mg
＜製剤共通＞
＜スピンラザ髄注12mg＞
7.3 早産児では在胎週数を考慮して用量を調節すること。［9.7参照］
＜乳児型脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症＞
7.5 本剤の投与が予定から遅れた場合は、「6.用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、以下の投与方法を参考にすること。
1)初回投与後の2週目の投与が遅れた場合、基点から2週及び7週後に投与し、以降は、4ヵ月間隔で投与すること。
2)初回投与後の4週目の投与が遅れた場合、基点から5週後に投与し、以降は、4ヵ月間隔で投与すること。
3)初回投与後の9週目の投与が遅れた場合、基点から4ヵ月間隔で投与すること。
4)本剤の投与間隔が4ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が2週間以上の場合は、あらかじめ定められた投与日に投与し、以降は、4ヵ月間隔で投与すること。基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が2週間未満、又は基点があらかじめ定められた次回投与日を過ぎている場合は、基点から2週間以上あけてから投与し、以降は、4ヵ月間隔で投与すること。（ただし前回からの投与間隔が16ヵ月未満の場合）
＜乳児型以外の脊髄性筋萎縮症＞
7.6 本剤の投与が予定から遅れた場合は、「6.用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、以下の投与方法を参考にすること。
1)初回投与後の4週目の投与が遅れた場合、基点から8週後に投与し、以降は、6ヵ月間隔で投与すること。
2)初回投与後の12週目の投与が遅れた場合、基点から6ヵ月間隔で投与すること。
3)本剤の投与間隔が6ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が4週間以上の場合は、あらかじめ定められた投与日に投与し、以降は、6ヵ月間隔で投与すること。基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が4週間未満、又は基点があらかじめ定められた次回投与日を過ぎている場合は、基点から4週間以上あけてから投与し、以降は、6ヵ月間隔で投与すること。（ただし前回からの投与間隔が36ヵ月未満の場合）
＜製剤共通＞
7.7 本剤と脊髄性筋萎縮症に対する他剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
スピンラザ髄注28mg
＜製剤共通＞
＜スピンラザ髄注28mg＞
7.2 12mgの投与から切り替える場合は、12mgの投与の4ヵ月後に50mgを投与し、以降4ヵ月の間隔で28mgの投与を行うこと。［16.1.3参照］
7.4 本剤の投与が予定から遅れた場合は、「6.用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、以下の投与方法を参考にすること。
1)初回投与後の14日後の投与が遅れた場合、基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が2週間以上の場合は、あらかじめ定められた投与日に投与し、以降は、4ヵ月間隔で投与すること。基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が2週間未満、又は基点があらかじめ定められた次回投与日を過ぎている場合は、基点から2週間以上あけてから投与し、以降は、4ヵ月間隔で投与すること。（ただし前回からの投与間隔が8.5ヵ月未満の場合）
前回からの投与間隔が8.5ヵ月を超える場合は、初回投与から再開すること。
前回からの投与間隔が8.5ヵ月を超える場合は、初回投与から再開すること。
2)本剤の投与間隔が4ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が2週間以上の場合は、あらかじめ定められた投与日に投与し、以降は、4ヵ月間隔で投与すること。基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が2週間未満、又は基点があらかじめ定められた次回投与日を過ぎている場合は、基点から2週間以上あけてから投与し、以降は、4ヵ月間隔で投与すること。（ただし前回からの投与間隔が12ヵ月未満の場合）
前回からの投与間隔が12ヵ月以上の場合は、初回投与から再開すること。
前回からの投与間隔が12ヵ月以上の場合は、初回投与から再開すること。
＜製剤共通＞
7.7 本剤と脊髄性筋萎縮症に対する他剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
スピンラザ髄注50mg
＜製剤共通＞
＜スピンラザ髄注50mg＞
7.2 12mgの投与から切り替える場合は、12mgの投与の4ヵ月後に50mgを投与し、以降4ヵ月の間隔で28mgの投与を行うこと。［16.1.3参照］
7.4 本剤の投与が予定から遅れた場合は、「6.用法・用量」に従った用量を、可能な限り速やかに投与し、以降、その投与を基点とし、以下の投与方法を参考にすること。
1)初回投与後の14日後の投与が遅れた場合、基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が2週間以上の場合は、あらかじめ定められた投与日に投与し、以降は、4ヵ月間隔で投与すること。基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が2週間未満、又は基点があらかじめ定められた次回投与日を過ぎている場合は、基点から2週間以上あけてから投与し、以降は、4ヵ月間隔で投与すること。（ただし前回からの投与間隔が8.5ヵ月未満の場合）
前回からの投与間隔が8.5ヵ月を超える場合は、初回投与から再開すること。
前回からの投与間隔が8.5ヵ月を超える場合は、初回投与から再開すること。
2)本剤の投与間隔が4ヵ月間隔となった後に投与が遅延し、基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が2週間以上の場合は、あらかじめ定められた投与日に投与し、以降は、4ヵ月間隔で投与すること。基点からあらかじめ定められた次回投与日までの期間が2週間未満、又は基点があらかじめ定められた次回投与日を過ぎている場合は、基点から2週間以上あけてから投与し、以降は、4ヵ月間隔で投与すること。（ただし前回からの投与間隔が12ヵ月未満の場合）
前回からの投与間隔が12ヵ月以上の場合は、初回投与から再開すること。
前回からの投与間隔が12ヵ月以上の場合は、初回投与から再開すること。
＜製剤共通＞
7.7 本剤と脊髄性筋萎縮症に対する他剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤の投与は、脊髄性筋萎縮症の診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行うこと。
8.2 生後3〜42日齢の乳児を対象とした臨床試験では、生後52〜242日齢の乳児を対象とした臨床試験と比較して脳脊髄液中薬物濃度が約5倍高値を示した。新生児期又は乳児期早期の患者に本剤を投与する場合には、患者の状態を慎重に観察すること。［16.1.4、16.1.6参照］
8.3 海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に重度の急性血小板減少症を含む凝固系異常及び血小板数減少が報告されている。本剤においても血小板数減少が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血算（血小板数）及び凝固能検査を行うこと。
8.4 海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に腎障害が報告されている。また、本剤においても蛋白尿の上昇が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に腎機能検査を行うこと。
8.5 海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に肝障害が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行うこと。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 抗凝固剤又は抗血小板薬を投与している患者、出血又は出血傾向のある患者
出血又は出血の増悪があらわれるおそれがある。
9.2 腎機能障害患者
ヌシネルセン及び代謝物の排泄が遅延するおそれがある。なお、臨床試験では除外されている。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
授乳中の女性には、本剤投与中は治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明だが、マウスで乳汁中への移行が報告されている。
9.7 小児等
早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある。［7.3参照］
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 水頭症（頻度不明）
11.2 その他の副作用
| 1％以上 | 1％未満 | 頻度不明 | |
| 感染症および寄生虫症 | 誤嚥性肺炎 | 蜂巣炎、ウイルス感染 | |
| 血液およびリンパ系障害 | 貧血、好酸球増加症 | ||
| 免疫系障害 | 過敏症（血管浮腫、蕁麻疹、発疹等） | ||
| 代謝および栄養障害 | 食欲亢進 | ||
| 精神障害 | 不眠症、不快気分 | ||
| 神経系障害 | 頭痛 | 眼振、平衡障害、注意力障害、浮動性めまい | |
| 心臓障害 | 頻脈 | ||
| 血管障害 | 血管炎、末梢冷感 | ||
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 | カタル、発声障害、湿性咳嗽 | ||
| 胃腸障害 | 嘔吐 | 便失禁、悪心 | |
| 皮膚および皮下組織障害 | 寝汗、皮膚疼痛、紅斑性皮疹 | ||
| 筋骨格系および結合組織障害 | 背部痛 | 筋力低下、筋肉痛 | |
| 腎および尿路障害 | 尿蛋白 | ||
| 先天性、家族性および遺伝性障害 | 貧血母斑 | ||
| 一般・全身障害および投与部位の状態 | 発熱 | ||
| 臨床検査 | 尿中結晶陽性 | 体温低下、体温上昇、CSF蛋白増加 | |
| 傷害、中毒および処置合併症 | 腰椎穿刺後症候群（頭痛、吐き気、嘔吐） | 処置後腫脹、処置による疼痛 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤投与前の注意
14.1.1 使用前に無色透明で浮遊物等がないことを目視にて確認し、異常が認められる場合には使用しないこと。
14.1.2 冷所から本剤を取り出した後、6時間以内に使用すること。
14.1.3 本剤は投与前に室温に戻すこと。
14.1.4 本剤は希釈しないこと。また、他剤と混合しないこと。
14.2 薬剤投与時の注意
14.2.1 重度の脊柱変形を生じている患者では、確実に髄腔内に刺入できるよう、超音波画像等の利用を考慮すること。
14.2.2 本剤投与前には、本剤投与量と同程度の量の脳脊髄液を除去すること。
14.2.3 使用後の残液は使用しないこと。
15. その他の注意
15.2 非臨床試験に基づく情報
15.2.1 幼若サルを用いた53週間間歇髄腔内投与毒性試験において、1mg/回以上の群で海馬に空胞化が認められ、4mg/回の群で、学習及び記憶への影響が認められている。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
＜スピンラザ髄注50mg／28mg＞
16.1.1 脊髄性筋萎縮症（7ヵ月齢未満の外国人乳児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度1)
脊髄性筋萎縮症と診断された7ヵ月齢未満の外国人乳児50例に、初回及び15日目に50mgを投与し、135日目及び279日目に28mgを維持投与したとき、血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移並びに血漿中本薬の薬物動態パラメータは表16-1及び表16-2のとおりであった。
| 評価時期 | 血漿中濃度 | CSF中濃度 | ||
| 評価例数 | トラフ濃度（ng/mL） | 評価例数 | トラフ濃度（ng/mL） | |
| 15日目 | 47 | 6.62±2.31 | 44 | 10.79±8.32 |
| 64日目 | 40 | 7.70±4.11 | −注1） | −注1） |
| 135日目 | 42 | 4.10±2.40 | 39 | 10.39±7.65 |
| 183日目 | 40 | 5.12±2.44 | −注1） | −注1） |
| 279日目 | 35 | 2.27±1.18 | 29 | 8.65±4.77 |
| 302日目 | 34 | 4.23±1.93 | −注1） | −注1） |
| 評価例数 | Cmax注3）（ng/mL） | Tmax注2），注3）（h） | AUC0-8h（ng・h/mL） | AUC0-24h注3）（ng・h/mL） |
| 40注4） | 4410.4±2604.03 | 2.1［1.0，23］ | 22588.9±11661.65 | 45332.4±18249.34 |
＜スピンラザ髄注50mg／28mg＞
16.1.2 脊髄性筋萎縮症（2〜9歳の外国人小児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度1)
脊髄性筋萎縮症と診断された2〜9歳の外国人小児16例に、初回及び15日目に50mgを投与し、135日目及び279日目に28mgを維持投与したとき、血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移並びに血漿中本薬の薬物動態パラメータは表16-3及び表16-4のとおりであった。
| 評価時期 | 血漿中濃度 | CSF中濃度 | ||
| 評価例数 | トラフ濃度（ng/mL） | 評価例数 | トラフ濃度（ng/mL） | |
| 15日目 | 16 | 3.3±0.87 | 16 | 8.9±4.48 |
| 64日目 | 16 | 3.5±2.08 | −注1） | −注1） |
| 135日目 | 16 | 1.7±0.79 | 15 | 9.2±6.49 |
| 183日目 | 16 | 2.5±1.38 | −注1） | −注1） |
| 279日目 | 15 | 0.9±0.60 | 13 | 9.7±5.53 |
| 302日目 | 14 | 1.9±1.08 | −注1） | −注1） |
| 評価例数 | Cmax注3）（ng/mL） | Tmax注2），注3）（h） | AUC0-8h（ng・h/mL） | AUC0-24h注3）（ng・h/mL） |
| 16 | 2433.9±1378.27 | 4.0［2.0，8.0］ | 11623.2±5197.80 | 22394.2±7416.40 |
＜スピンラザ髄注50mg／28mg＞
16.1.3 脊髄性筋萎縮症（日本人及び外国人小児あるいは成人）における血漿中及び脳脊髄液中濃度1)
既承認の用量（12mg）を1年以上投与されている脊髄性筋萎縮症と診断された日本人及び外国人小児あるいは成人40例に、直近の12mgの投与から4ヵ月後に50mgを投与し、121日目及び241日目に28mgを維持投与したとき、血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移は表16-5のとおりであった。［7.2参照］
| 評価時期 | 血漿中濃度 | CSF中濃度 | ||
| 評価例数 | トラフ濃度（ng/mL） | 評価例数 | トラフ濃度（ng/mL） | |
| 1日目 | 34 | 0.25±0.15 | 39 | 16.91±9.27 |
| 121日目 | 33 | 0.57±0.35 | 38 | 19.01±9.70 |
| 241日目 | 35 | 0.53±0.35 | 39 | 20.14±10.45 |
| 302日目 | 34 | 0.72±0.42 | −注1） | −注1） |
＜スピンラザ髄注12mg＞
16.1.4 脊髄性筋萎縮症（7ヵ月齢未満の日本人及び外国人乳児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度2)
脊髄性筋萎縮症と診断された7ヵ月齢未満の日本人及び外国人乳児121例に、用法・用量に従い1回12mg相当量の本剤を初回投与後、15、29及び64日目に投与し、以降4ヵ月に1回維持投与したとき、血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移並びに血漿中本薬の薬物動態パラメータは表16-6及び表16-7のとおりであった。［8.2参照］
| 評価時期 | 血漿中濃度 | CSF中濃度 | ||
| 評価例数 | トラフ濃度（ng/mL） | 評価例数 | トラフ濃度（ng/mL） | |
| 15日目 | −注1） | −注1） | 68 | 3.96±2.33 |
| 29日目 | 67 | 2.34±0.96 | 69 | 5.58±3.49 |
| 64日目 | 55 | 2.33±0.94 | 56 | 6.68±4.42 |
| 183日目 | 34 | 1.62±3.14 | 36 | 6.72±2.72 |
| 302日目 | 20 | 0.84±0.33 | 19 | 11.2±6.92 |
| 評価例数 | Cmax（ng/mL） | Tmax注2）（h） | AUC0-4h（ng・h/mL） | AUC0-24h注3）（ng・h/mL） |
| 76注4） | 1103±854 | 2.00［1.00，24.0］ | 2811±1864 | 10075±4833 |
＜スピンラザ髄注12mg＞
16.1.5 脊髄性筋萎縮症（2〜9歳の日本人及び外国人小児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度3)
脊髄性筋萎縮症と診断された2〜9歳の日本人及び外国人小児84例に、1回12mgの本剤を初回投与後、29、85及び274日目に投与したとき血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移並びに血漿中本薬の薬物動態パラメータは表16-8及び表16-9のとおりであった。
| 評価時期 | 血漿中濃度 | CSF中濃度 | ||
| 評価例数 | トラフ濃度（ng/mL） | 評価例数 | トラフ濃度（ng/mL） | |
| 29日目 | 84 | 0.701±0.335 | 81 | 3.11±1.32 |
| 85日目 | 83 | 0.926±0.541 | 81 | 4.62±2.09 |
| 274日目 | 72 | 0.343±0.148 | 74 | 4.66±2.03 |
| 評価例数 | Cmax（ng/mL） | Tmax注1）（h） | AUC0-8h（ng・h/mL） | AUC0-24h注2）（ng・h/mL） |
| 84注3） | 350±181 | 3.90［1.70，8.00］ | 1783±840 | 3523±1288 |
＜スピンラザ髄注12mg＞
16.1.6 臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症（43日齢未満の外国人乳児）における血漿中及び脳脊髄液中濃度4)
遺伝子検査によりSMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、臨床所見は発現していない3〜42日齢の外国人脊髄性筋萎縮症患者25例に、用法・用量に従い1回12mg相当量の本剤を初回投与後、15、29及び64日目に投与し、以降4ヵ月に1回維持投与したときの初回投与4時間時点での血漿中本薬濃度（平均値±標準偏差）は524.8±387.8ng/mLであった。血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移は表16-10のとおりであり、投与開始421〜1611日目までの血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度（平均値の範囲）は、それぞれ0.6〜0.8ng/mL及び10.70〜13.62ng/mLであった。［8.2参照］
| 評価時期 | 血漿中濃度 | CSF中濃度 | ||
| 評価例数 | トラフ濃度（ng/mL） | 評価例数 | トラフ濃度（ng/mL） | |
| 15日目 | −注） | −注） | 24 | 14.52±11.28 |
| 29日目 | −注） | −注） | 24 | 29.40±20.11 |
| 64日目 | 25 | 1.7±0.74 | 21 | 20.23±11.21 |
| 183日目 | 23 | 0.8±0.21 | 23 | 14.62±8.86 |
| 302日目 | 23 | 0.9±0.40 | 25 | 11.94±6.47 |
16.3 分布
16.4 代謝
ヌシネルセンは、エキソヌクレアーゼによる加水分解を介して緩徐に代謝される。
16.5 排泄
主な排泄経路は尿中であり、ヌシネルセン又は代謝物として排泄される。脳脊髄液中の半減期は135〜177日であった7)（外国人のデータ）。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
＜スピンラザ髄注50mg／28mg＞
17.1.1 日本を含む国際共同第III相試験（SM203試験パートB）（脊髄性筋萎縮症患者）1)
SMN2遺伝子のコピー数が2であり、生後6ヵ月齢以前に発症した、生後1週間超7ヵ月齢以下の乳児型脊髄性筋萎縮症患者75例（日本人は組み入れられなかった）、及び生後6ヵ月齢より後に発症した、2〜9歳の乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者24例（SMN2遺伝子のコピー数は2コピーが1例、3コピーが22例、4コピーが1例）（日本人は組み入れられなかった）を対象に、1回50mgの本剤を初回及び15日目に投与した後、1回28mgの本剤を135及び279日目に維持投与する（シャム処置が29、64及び183日目に実施されている）（50／28mg群）、又は1回12mgの本剤を初回、15、29、64日目に投与した後、1回12mgの本剤を183及び279日目に維持投与する注1)（シャム処置が135日目に実施されている）（12／12mg群）二重盲検並行群間比較試験を実施した。
注1）乳児型の脊髄性筋萎縮症、臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症に対する本剤12mgの承認された用法・用量とは異なる（日齢に応じた用量調節を行っていない）。乳児型以外の脊髄性筋萎縮症に対する本剤12mgの承認された用法・用量とは異なる（投与間隔が異なる。日齢に応じた用量調節を行っていない）。
（乳児型脊髄性筋萎縮症患者の結果）
SM203試験パートB主要評価項目は、乳児型脊髄性筋萎縮症患者における183日目のChildren's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders（CHOP INTEND）スコアのベースラインからの変化量とされ、主要解析として、SM203試験パートBの50／28mg群と外部対照であるマッチングした乳児型脊髄性筋萎縮症患者を対象とした本剤の国際共同第III相試験（CS3B試験）のシャム処置群［17.1.2参照］との間で主要評価項目の順位スコアの結果を比較することが事前に規定された。主要評価項目の結果は表17-1のとおりであり、主要解析においてSM203試験パートBの50／28mg群とマッチングしたCS3B試験のシャム処置群との間に統計学的な有意差が認められた（P＜0.0001、Joint Rank検定注4)，注5)）。なお、SM203試験パートBの50／28mg群と12／12mg群との間には臨床的に意味のある差を検出するための標本サイズは確保されておらず、統計学的な検定に基づく群間比較は計画されていない。
| CHOP INTENDスコア | 死亡例注4） | 順位スコア注2），注5） | 順位スコアの群間差［95％信頼区間］注5） | p値注5），注6） | ||||
| ベースライン | 183日目 | 変化量注2），注3） | ||||||
| SM203試験 | 12／12mg群 | 19.9±9.63（25） | 41.6±11.32（12） | ‐注7） | 6（24） | ‐注7） | ／ | ／ |
| 50／28mg群 | 20.9±10.23（50） | 37.2±12.26（40） | 15.1±1.37 | 7（14） | 42.9±2.17 | 26.1［17.94，34.17］ | ＜0.0001 | |
| CS3B試験 | シャム処置群 | 23.6±5.84（20） | 12.6±7.88（11） | −11.1±2.47 | 9（45） | 16.9±3.47 | ||
注2）最小二乗平均値±標準誤差
注3）欠測値は多重補完法により代入し、CHOP INTENDスコアの変化量を応答変数、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のCHOP INTENDスコアを共変量としたANCOVAモデルにより算出。
注4）治験薬投与開始183日目までの死亡例数（割合（％））
注5）順位スコアは、死亡以外の理由によるCHOP INTENDスコアの変化量の欠測値は多重補完法により代入し、ベースラインから183日目までのCHOP INTENDスコアの変化量が大きい被験者により大きいスコアを与え、その後に死亡した被験者について死亡の発生が初回投与に近い被験者により小さいスコアを与えた。順位スコアを応答変数、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のCHOP INTENDスコア（順位変換）を共変量としたANCOVAモデルにより算出。
注6）有意水準は両側5％。
注7）参照群である12／12mg群では解析は実施されていない。183日目のCHOP INTENDスコアの評価を行った12例におけるベースラインから183日目までのCHOP INTENDスコアの変化量の平均値±標準偏差は16.5±10.63であった。
副次評価項目である302日目のCHOP INTENDスコア及びHammersmith Infant Neurological Examination（HINE）第2セクション（HINE-2）の結果は表17-2のとおりであった。死亡又は永続的換気までの期間について、死亡又は永続的換気をイベントとした評価結果は、図1のとおりであった。
| ベースライン | 302日目 | 変化量注8），注9） | 死亡例注10） | 順位スコア注8），注11） | 順位スコアの群間差［95％信頼区間］注11） | ||
| CHOP INTENDスコア | 12／12mg群 | 19.9±9.63（25） | 42.1±12.27（13） | 21.6±2.54 | 6（24） | 37.3±4.19 | 1.00［−9.290，11.299］ |
| 50／28mg群 | 20.9±10.23（50） | 41.7±13.71（34） | 19.6±1.61 | 10（20） | 38.3±2.89 | ||
| HINE-2スコア | 12／12mg群 | 1.4±1.29（25） | 6.2±5.92（13） | 5.3±1.05 | 6（24） | 33.9±3.60 | 6.12［−2.693，14.939］ |
| 50／18mg群 | 1.4±1.36（50） | 7.7±4.75（34） | 5.9±0.64 | 10（20） | 40.0±2.50 | ||
注8）最小二乗平均値±標準誤差
注9）欠測値は多重補完法により代入し、各評価項目の変化量を応答変数、薬剤群を固定効果、CHOP INTENDスコア：スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のCHOP INTENDスコア、HINE-2スコア：スクリーニング時の罹患期間、ベースライン時のCHOP INTENDスコア及びベースライン時のHINE-2スコアを共変量としたANCOVAモデルにより算出。
注10）治験薬投与開始302日目までの死亡例数（割合（％））
注11）順位スコアは、死亡以外の理由による各評価項目の変化量の欠測値は多重補完法により代入し、ベースラインから302日目までの各評価項目の変化量が大きい被験者により大きいスコアを与え、その後に死亡した被験者について死亡の発生が初回投与に近い被験者により小さいスコアを与えた。各順位スコアを応答変数、薬剤群を固定効果、CHOP INTENDスコア：スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のCHOP INTENDスコア（順位変換）、HINE-2スコア：スクリーニング時の罹患期間、ベースライン時のCHOP INTENDスコア（順位変換）及びHINE-2スコア（順位変換）を共変量としたANCOVAモデルにより算出。
図1 SM203試験パートBにおける死亡又は永続的換気をイベントとしたKaplan-Meier曲線（ITT集団）
注12）スクリーニング時の罹患期間及びベースライン時のCHOP INTEND合計スコアで調整したCox回帰モデルに基づき推定。
（乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者の結果）
SM203試験パートBの副次評価項目である乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者における302日目のHammersmith Functional Motor Scale-Expanded（HFMSE）スコアのベースラインからの変化量の結果は、表17-3のとおりであった。
| ベースライン | 302日目 | 変化量注13），注14） | 群間差［95％信頼区間］注14） | |
| 12／12mg群 | 13.8±4.59（8） | 16.1±5.46（7） | 2.6±1.26 | 0.63［−2.5，3.8］ |
| 50／28mg群 | 20.3±10.05（16） | 23.9±11.37（15） | 3.3±0.88 |
乳児型脊髄性筋萎縮症患者で、50／28mg群の50例のうち3例（6.0％）、12／12mg群の25例のうち1例（4.0％）に副作用が認められた。認められた副作用は、50／28mg群で貧血（2.0％）、好酸球増加症（2.0％）、発熱（2.0％）、不快気分（2.0％）、湿性咳嗽（2.0％）、紅斑性皮疹（2.0％）であり、12／12mg群で呼吸不全（4.0％）、悪心（4.0％）であった。
乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者で、50／28mg群の16例のうち1例（6.3％）に副作用が認められた。12／12mg群の8例に副作用は認められなかった。50／28mg群で認められた副作用は、発熱（6.3％）であった。［7.1参照］
乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者で、50／28mg群の16例のうち1例（6.3％）に副作用が認められた。12／12mg群の8例に副作用は認められなかった。50／28mg群で認められた副作用は、発熱（6.3％）であった。［7.1参照］
＜スピンラザ髄注12mg＞
17.1.2 日本を含む国際共同第III相試験（CS3B試験）（乳児型脊髄性筋萎縮症患者）2)
SMN2遺伝子のコピー数が2であり、7ヵ月齢未満の乳児型脊髄性筋萎縮症患者121例（うち日本人3例）を対象に、用法・用量に従い1回12mg相当量の本剤投与又はシャム処置を、初回実施後、15、29、及び64日目に実施し、以降4ヵ月に1回維持投与するシャム処置群対照二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目である、HINE-2（7項目）注1）に基づく運動マイルストーン改善例の割合注2）は表17-4のとおりであり、本剤群とシャム処置群の間で統計学的な有意差が認められた（P＜0.0001、Fisherの正確確率検定注3））。
| 投与群 | 評価例数 | 運動マイルストーン改善例の割合注2） | 群間差［95％信頼区間］ | p値注3） |
| シャム処置群 | 27 | 0 | 41.2［18.2，61.2］ | ＜0.0001 |
| 本剤群 | 51 | 41.2％（21例） |
注1）「蹴る」「頭を上げる」「寝返る」「座る」「這う」「立つ」及び「歩く」の7項目
注2）運動マイルストーンの達成状況を各時点において点数化した上で、ベースラインとデータカットオフ時点までの最終来院時で比較したとき、1点以上の増加（「蹴る」については2点以上の上昇又は最高点への到達）を認めた評価項目が多い場合に「改善」と定義された。
注3）中間解析の有意水準は両側3.2％
本剤が投与された80例のうち9例（11.3％）に副作用が認められた。主な副作用は発熱（2.5％）、頻脈、貧血母斑、蜂巣炎、処置後腫脹、眼振、血管炎、体温低下、体温上昇（各1.3％）であった。［7.1参照］
＜スピンラザ髄注12mg＞
17.1.3 日本を含む国際共同第III相試験（CS4試験）（乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者）3)
2〜9歳の乳児型以外の脊髄性筋萎縮症患者126例（うち日本人8例）（SMN2遺伝子のコピー数は2コピーが10例、3コピーが111例、4コピーが3例、不明が2例）を対象に、1回12mgの本剤投与又はシャム処置を、初回実施後、29及び85日目に実施し、6ヵ月後に1回維持投与するシャム処置群対照二重盲検並行群間比較試験を実施した。中間解析において主要評価項目である、HFMSEスコアの15ヵ月目の変化量は表17-5のとおりであり、本剤群とシャム処置群の間で統計学的な有意差が認められた（P=0.0000002、共分散分析注1），注2））。
| 投与群 | 評価例数 | HFMSEスコアのベースラインからの変化量注1） | 群間差注1） | p値注2） |
| シャム処置群 | 42 | −1.9（−3.8，0.0） | 5.9［3.7，8.1］ | 0.0000002 |
| 本剤群 | 84 | 4.0（2.9，5.1） |
注1）欠測値は多重補完法により代入し、HFMSEスコアの変化量を応答変数、薬剤群を固定効果、スクリーニング時の年齢及びベースライン時のHFMSEスコアを共変量としたANCOVAモデルにより算出。
注2）中間解析の有意水準は両側2.5％。
本剤が投与された84例のうち24例（28.6％）に副作用が認められた。主な副作用は頭痛（9.5％）、背部痛（8.3％）、発熱（7.1％）、腰椎穿刺後症候群（2.4％）、嘔吐（2.4％）であった。［7.1参照］
＜スピンラザ髄注12mg＞
17.1.4 海外第II相試験（SM201試験）（臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症患者）4)
遺伝子検査によりSMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、臨床所見は発現していない3〜42日齢の外国人脊髄性筋萎縮症患者25例（SMN2遺伝子のコピー数は2コピーが15例、3コピーが10例）を対象に、用法・用量に従い1回12mg相当量の本剤を初回投与後、15、29及び64日目に投与し、以後4ヵ月後に1回維持投与する非盲検非対照試験を実施した。中間解析において被験者の治験薬の最終投与又は有効性評価の最終来院時点までの試験参加期間は中央値45.11ヵ月（範囲：33.3〜56.8ヵ月）であり、主要評価項目であるイベント（死亡又は呼吸介入注））が発現するまでの期間について、25例全例が生存し、4例（いずれもSMN2遺伝子コピー数は2コピー）は呼吸介入が必要となったものの、気管切開術又は永続的換気を必要とした被験者は認められなかった。
本剤が投与された25例のうち11例（44.0％）に副作用が認められた。主な副作用は筋力低下（12.0％）であった。［7.1参照］
本剤が投与された25例のうち11例（44.0％）に副作用が認められた。主な副作用は筋力低下（12.0％）であった。［7.1参照］
注）呼吸介入は、「6時間/日以上の侵襲的若しくは非侵襲的換気を7日以上連続、又は気管切開術」と定義された。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
18.2 薬理作用
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ヌシネルセンナトリウム
| 一般的名称 | ヌシネルセンナトリウム |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Nusinersen Sodium |
| 化学名 | all-P-ambo-2'-O-（2-メトキシエチル）-5-メチル-P-チオウリジリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-5-メチル-P-チオシチジリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-P-チオアデニリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-5-メチル-P-チオシチジリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-5-メチル-P-チオウリジリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-5-メチル-P-チオウリジリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-5-メチル-P-チオウリジリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-5-メチル-P-チオシチジリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-P-チオアデニリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-5-メチル-P-チオウリジリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-P-チオアデニリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-P-チオアデニリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-5-メチル-P-チオウリジリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-P-チオグアニリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-5-メチル-P-チオシチジリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-5-メチル-P-チオウリジリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）-P-チオグアニリル-（3'→5'）-2'-O-（2-メトキシエチル）グアノシン十七ナトリウム塩 |
| 分子式 | C234H323N61Na17O128P17S17 |
| 分子量 | 7500.89 |
| 物理化学的性状 | 本品は白色〜黄色の塊又は粉末である。 |
| KEGG DRUG | D10791 |
20. 取扱い上の注意
外箱開封後は遮光して保存すること。
21. 承認条件
＜製剤共通＞
21.1 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
＜スピンラザ髄注12mg＞
21.2 国内での治験症例が極めて限られていることから、再審査期間中は、全症例を対象とした使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
22. 包装
スピンラザ髄注12mg
1バイアル／箱
スピンラザ髄注28mg
1バイアル／箱
スピンラザ髄注50mg
1バイアル／箱
23. 主要文献
- 社内資料：日本を含む国際共同試験（2025年9月19日承認、CTD2.7.6.1.2）
- 社内資料：日本を含む国際共同試験（2017年7月3日承認、CTD2.7.6.2.1）
- 社内資料：日本を含む国際共同試験（2017年9月22日承認、CTD2.7.6.1.1）
- 社内資料：臨床所見は発現していないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症患者対象海外試験（2022年3月28日承認、CTD2.7.6.1.1）
- 社内資料：血漿タンパク結合試験（2017年7月3日承認、CTD2.6.4.4.2、2.7.2.2.1）
- 社内資料：血漿およびCSFタンパク結合試験（2017年7月3日承認、CTD2.6.4.4.2、2.7.2.2.1）
- 社内資料：小児対象海外単回投与非盲検試験（2017年7月3日承認、CTD2.7.6.2.4）
- Corey DR, Nat Neurosci., 20, 497-499, (2017) »PubMed
- 社内資料：In vitro薬理試験（2017年7月3日承認、CTD2.6.2.2.2.1）
- 社内資料：SMN2トランスジェニックマウスにおける薬理試験（2017年7月3日承認、CTD2.6.2.2.3.1）
- Passini MA et al., Sci Transl Med., 3, 72ra18, (2011)
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
バイオジェン・ジャパン株式会社
くすり相談室
〒103-0027
東京都中央区日本橋一丁目4番1号
電話：0120-560-086 受付時間 9：00〜17：00（祝祭日、会社休日を除く月曜日から金曜日まで）
製品情報問い合わせ先
バイオジェン・ジャパン株式会社
くすり相談室
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電話：0120-560-086 受付時間 9：00〜17：00（祝祭日、会社休日を除く月曜日から金曜日まで）
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
バイオジェン・ジャパン株式会社
〒103-0027
東京都中央区日本橋一丁目4番1号