医薬品情報
| 総称名 | キイジェクト |
|---|---|
| 一般名 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え） ベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え） |
| 欧文一般名 | Pembrolizumab(Genetical Recombination) Berahyaluronidase Alfa(Genetical Recombination) |
| 製剤名 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）・ベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）製剤 |
| 薬効分類名 | 抗悪性腫瘍剤 ヒト化抗ヒトPD-1モノクローナル抗体・ヒアルロン酸分解酵素配合剤 |
| 薬効分類番号 | 4291 |
| KEGG DRUG |
D13168
ペムブロリズマブ
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2026年9月 作成（第1版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| キイジェクト配合皮下注395mg | KEYJECT Combination Subcutaneous Injection 395mg | MSD | 42915A4A1025 | 生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品 | |
| キイジェクト配合皮下注790mg | KEYJECT Combination Subcutaneous Injection 790mg | MSD | 42915A4A2021 | 生物由来製品, 劇薬, 処方箋医薬品 |
1. 警告
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
4. 効能または効果
○切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
○非小細胞肺癌における術前・術後補助療法
○再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫
○根治切除不能な尿路上皮癌
○がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）
○根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
○腎細胞癌における術後補助療法
○再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌
○局所進行頭頸部癌における術前・術後補助療法
○根治切除不能な進行・再発の食道癌
○治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌
○PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌
○ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法
○進行・再発の子宮体癌
○がん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High）を有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）
○進行又は再発の子宮頸癌
○局所進行子宮頸癌
○再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫
○治癒切除不能な進行・再発の胃癌
○治癒切除不能な胆道癌
○切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫
○白金系抗悪性腫瘍剤抵抗性の再発卵巣癌
5. 効能または効果に関連する注意
＜悪性黒色腫＞
＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞
5.2 本剤を単独で投与する場合には、PD-L1の発現が確認された患者に投与すること。PD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（TPS）について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知すること。十分な経験を有する病理医又は検査施設において、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
＜非小細胞肺癌における術前・術後補助療法＞
5.4 臨床試験に組み入れられた患者の病期等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.12参照］
＜再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫＞
＜根治切除不能な尿路上皮癌＞
5.6 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の手術の補助療法としての有効性及び安全性は確立していない。
5.7 白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法の適応とならない化学療法未治療患者への本剤単独投与については、他の治療の実施についても慎重に検討すること。
＜がん化学療法後に増悪した進行・再発のMSI-Highを有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）＞
5.8 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された進行・再発の固形癌患者に投与すること。検査にあたっては、関連学会のガイドライン等の最新の情報を参考に、先行の化学療法等によるMSI検査結果への影響及び検査に用いる検体の採取時期について確認し、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
5.9 結腸・直腸癌以外の固形癌の場合、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。また、二次治療において標準的な治療が可能な場合にはこれらの治療を優先すること。
5.10 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
＜腎細胞癌における術後補助療法＞
5.12 臨床試験に組み入れられた患者の病期等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.22参照］
＜再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌＞
5.13 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）単独投与の延命効果は、PD-L1発現率（CPS）により異なる傾向が示唆されている。CPSについて、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.23参照］
5.14 「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.23参照］
＜局所進行頭頸部癌における術前・術後補助療法＞
5.15 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性は、PD-L1発現率（CPS）により異なる傾向が示唆されている。CPSについて、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.24参照］
5.16 臨床試験に組み入れられた患者の病期及び病理組織型等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.24参照］
＜根治切除不能な進行・再発の食道癌＞
5.17 がん化学療法後に増悪したPD-L1陽性の根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌に対して、本剤を単独で投与する場合には、PD-L1発現率（CPS）について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、PD-L1の発現が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
［17.1.26参照］
5.18 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
＜治癒切除不能な進行・再発のMSI-Highを有する結腸・直腸癌＞
5.19 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、MSI-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
5.20 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
＜PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌＞
5.21 PD-L1発現率（CPS）について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、PD-L1の発現が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
［17.1.28参照］
＜ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法＞
5.22 臨床試験に組み入れられた患者の再発高リスクの定義等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.29参照］
＜進行・再発の子宮体癌＞
5.23 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
＜がん化学療法後に増悪したTMB-Highを有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）＞
5.25 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、TMB-Highが確認された患者に投与すること。検査にあたっては、関連学会のガイドライン等の最新の情報を参考に、先行の化学療法等によるTMB検査結果への影響及び検査に用いる検体の採取時期について確認し、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
5.26 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。また、二次治療において標準的な治療が可能な場合にはこれらの治療を優先すること。
5.27 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.28 臨床試験に組み入れられた患者のがん種等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.32参照］
＜進行又は再発の子宮頸癌＞
5.29 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性は、PD-L1発現率（CPS）により異なる傾向が示唆されている。CPSについて、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.33参照］
5.30 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
＜局所進行子宮頸癌＞
5.31 臨床試験に組み入れられた患者の病期等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.34参照］
5.32 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
＜再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫＞
＜治癒切除不能な進行・再発の胃癌＞
5.34 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
5.35 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性は、PD-L1発現率（CPS）により異なる傾向が示唆されている。
5.35.1 HER2陰性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対して本剤を投与する場合には、CPSについて、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.37参照］
5.35.2 HER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対して本剤を投与する場合には、CPSについて、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、PD-L1の発現が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html
［17.1.38参照］
＜治癒切除不能な胆道癌＞
5.36 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
＜切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫＞
5.37 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
＜白金系抗悪性腫瘍剤抵抗性の再発卵巣癌＞
5.38 臨床試験に組み入れられた患者における白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法終了後から再発までの期間、前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.42参照］
5.39 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
6. 用法及び用量
＜悪性黒色腫＞
通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で皮下投与する。ただし、術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。
＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、根治切除不能な尿路上皮癌、がん化学療法後に増悪した進行・再発のMSI-Highを有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌、治癒切除不能な進行・再発のMSI-Highを有する結腸・直腸癌、がん化学療法後に増悪したTMB-Highを有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫＞
通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で皮下投与する。
＜非小細胞肺癌における術前・術後補助療法＞
術前補助療法では、他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で皮下投与する。その後、術後補助療法では、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で皮下投与する。投与回数は、3週間間隔投与の場合、術前補助療法は4回まで、術後補助療法は13回まで、6週間間隔投与の場合、術前補助療法は2回まで、術後補助療法は7回までとする。
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌、進行・再発の子宮体癌、進行又は再発の子宮頸癌、治癒切除不能な進行・再発の胃癌、切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫、白金系抗悪性腫瘍剤抵抗性の再発卵巣癌＞
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で皮下投与する。
＜腎細胞癌における術後補助療法＞
通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で皮下投与する。投与期間は12ヵ月間までとする。
＜局所進行頭頸部癌における術前・術後補助療法＞
術前補助療法では、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で皮下投与する。その後、術後補助療法では、放射線療法又はシスプラチンを用いた化学放射線療法との併用において、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で皮下投与する。投与回数は、3週間間隔投与の場合、術前補助療法は2回まで、術後補助療法は15回まで、6週間間隔投与の場合、術前補助療法は1回まで、術後補助療法は8回までとする。
＜根治切除不能な進行・再発の食道癌＞
フルオロウラシル及びシスプラチンとの併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で皮下投与する。がん化学療法後に増悪したPD-L1陽性の根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌に対しては、本剤を単独投与することもできる。
＜ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法＞
通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で皮下投与する。投与回数は、3週間間隔投与の場合、術前薬物療法は8回まで、術後薬物療法は9回まで、6週間間隔投与の場合、術前薬物療法は4回まで、術後薬物療法は5回までとする。
＜局所進行子宮頸癌＞
シスプラチンを用いた同時化学放射線療法との併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で皮下投与する。投与期間は24ヵ月間までとする。
＜治癒切除不能な胆道癌＞
ゲムシタビン塩酸塩及びシスプラチンとの併用において、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で皮下投与する。
7. 用法及び用量に関連する注意
＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞
＜非小細胞肺癌における術前・術後補助療法＞
7.2 併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.12参照］
＜根治切除不能な尿路上皮癌＞
7.3 エンホルツマブ ベドチン（遺伝子組換え）以外の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
7.4 白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法の適応となる化学療法未治療患者に対するペムブロリズマブ（遺伝子組換え）単独投与の有効性及び安全性は確立していない。
＜再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌＞
7.5 本剤の用法及び用量は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の有効性及び安全性を十分に理解した上で、選択すること。また、本剤を他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合、併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.23参照］
＜局所進行頭頸部癌における術前・術後補助療法＞
7.6 本剤と併用する放射線療法又は化学放射線療法は、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.24参照］
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
＜PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌＞
7.8 併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.28参照］
＜ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法＞
7.9 本剤の用法は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること。また、併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にした上で、選択すること。［17.1.29参照］
＜進行・再発の子宮体癌＞
7.11 本剤とレンバチニブとの併用について、一次治療における有効性及び安全性は確立していない。
＜進行又は再発の子宮頸癌＞
7.12 併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること。［17.1.33参照］
＜治癒切除不能な進行・再発の胃癌＞
＜切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫＞
7.15 カルボプラチン及びペメトレキセドナトリウムと併用する場合、通常、成人には、3週間間隔で、カルボプラチンは1回AUC 5〜6mg・min/mL相当量を30分以上かけて点滴静注し、ペメトレキセドナトリウムは1回500mg/m2を10分間かけて点滴静注すること。なお、患者の状態により適宜減量すること。
＜白金系抗悪性腫瘍剤抵抗性の再発卵巣癌＞
7.16 併用する他の抗悪性腫瘍剤は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること。［17.1.42参照］
7.17 パクリタキセルと併用する場合、通常、成人には、1週間間隔で、パクリタキセルは1日1回80mg/m2を1時間かけて点滴静注すること。なお、患者の状態により適宜減量すること。
＜悪性黒色腫、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、がん化学療法後に増悪した進行・再発のMSI-Highを有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、腎細胞癌における術後補助療法、治癒切除不能な進行・再発のMSI-Highを有する結腸・直腸癌、がん化学療法後に増悪したTMB-Highを有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫＞
7.18 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。
＜効能共通＞
7.19 本剤投与により副作用が発現した場合には、下表を参考に、本剤を休薬又は中止すること。
| 副作用 | 程度 | 処置 |
| 間質性肺疾患 | Grade 2の場合 | Grade 1以下に回復するまで、本剤を休薬する。 12週間を超える休薬後もGrade 1以下まで回復しない場合には、本剤を中止する。 |
| Grade 3以上又は再発性のGrade 2の場合 | 本剤を中止する。 | |
| 大腸炎／下痢 | Grade 2又は3の場合 | Grade 1以下に回復するまで、本剤を休薬する。 12週間を超える休薬後もGrade 1以下まで回復しない場合には、本剤を中止する。 |
| Grade 4又は再発性のGrade 3の場合 | 本剤を中止する。 | |
| 肝機能障害 | ・AST若しくはALTが基準値上限の3〜5倍又は総ビリルビンが基準値上限の1.5〜3倍に増加した場合 ・腎細胞癌患者でのアキシチニブとの併用における初回発現時では、AST又はALTが基準値上限の3倍以上10倍未満に増加し、かつ総ビリルビンが基準値上限の2倍未満の場合 | Grade 1以下に回復するまで、本剤を休薬する。 12週間を超える休薬後もGrade 1以下まで回復しない場合には、本剤を中止する。 |
| ・AST若しくはALTが基準値上限の5倍超又は総ビリルビンが基準値上限の3倍超に増加した場合 ・肝転移がある患者では、AST又はALTが治療開始時にGrade 2で、かつベースラインから50％以上の増加が1週間以上持続する場合 ・腎細胞癌患者でのアキシチニブとの併用における初回発現時では、AST若しくはALTが基準値上限の10倍以上、又は3倍超かつ総ビリルビンが基準値上限の2倍以上に増加した場合 | 本剤を中止する。 | |
| 腎機能障害 | Grade 2の場合 | Grade 1以下に回復するまで、本剤を休薬する。 12週間を超える休薬後もGrade 1以下まで回復しない場合には、本剤を中止する。 |
| Grade 3以上の場合 | 本剤を中止する。 | |
| 内分泌障害 | ・Grade 2以上の下垂体炎 ・症候性の内分泌障害（甲状腺機能低下症を除く） ・Grade 3以上の甲状腺機能障害 ・Grade 3以上の高血糖 ・1型糖尿病 | Grade 1以下に回復するまで、本剤を休薬する。 12週間を超える休薬後もGrade 1以下まで回復しない場合には、本剤の中止を検討する。 |
| Infusion reaction | Grade 2の場合 | 本剤の投与を中断する（投与が未完了の場合）。 1時間以内に回復する場合には、本剤の投与を継続できる。 |
| Grade 3以上の場合又は再発性のGrade 2の場合 | 本剤を直ちに中止し、再投与しない。 | |
| 上記以外の副作用 | ・Grade 4又は再発性のGrade 3の副作用 ・Grade 3以上の心筋炎、脳炎、ギラン・バレー症候群 ・副作用の処置としての副腎皮質ホルモン剤をプレドニゾロン換算で10mg/日相当量以下まで12週間以内に減量できない場合 ・12週間を超える休薬後もGrade 1以下まで回復しない場合 | 以下の場合を除き、本剤を中止する。 再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫患者においてGrade 4の血液毒性が発現した場合は、Grade 1以下に回復するまで本剤を休薬する。 |
8. 重要な基本的注意
8.1 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）のT細胞活性化作用により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し、適切な鑑別診断を行うこと。過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。また、本剤投与終了後に重篤な副作用があらわれることがあるので、本剤投与終了後も観察を十分に行うこと。
8.2 間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。［1.2、9.1.2、11.1.1参照］
8.3 甲状腺機能障害、下垂体機能障害及び副腎機能障害があらわれることがあるので、内分泌機能検査（TSH、遊離T3、遊離T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を定期的に行うこと。また、必要に応じて画像検査等の実施も考慮すること。［11.1.7-11.1.9参照］
8.4 劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、肝機能検査を定期的（特にアキシチニブとの併用投与時は頻回）に行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.6参照］
8.5 1型糖尿病があらわれることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。［11.1.10参照］
8.6 腎障害があらわれることがあるので、腎機能検査を定期的に行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.11参照］
8.7 筋炎、横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋力低下、筋肉痛、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等の観察を十分に行うこと。［11.1.13参照］
8.8 重症筋無力症があらわれることがあるので、筋力低下、眼瞼下垂、呼吸困難、嚥下障害等の観察を十分に行うこと。［11.1.14参照］
8.9 心筋炎があらわれることがあるので、胸痛、CK上昇、心電図異常等の観察を十分に行うこと。［11.1.15参照］
8.10 ぶどう膜炎等の重篤な眼障害があらわれることがあるので、眼の異常の有無を定期的に確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。［11.1.19参照］
8.11 本剤の使用にあたっては、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤との取り違えに注意すること。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者
免疫関連の副作用が発現又は増悪するおそれがある。
9.1.2 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者
9.1.3 臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者
本剤の投与により移植臓器に対する拒絶反応又は移植片対宿主病が発現するおそれがある。
9.1.4 結核の感染又は既往を有する患者
結核を発症するおそれがある。［11.1.22参照］
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後4ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。［9.5参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。妊娠マウスに抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体を投与すると、流産率が増加することが報告されていることから、妊娠中の女性に対する本剤の投与は、胎児に対して有害な影響を及ぼす可能性がある。また、ヒトIgGは母体から胎児へ移行することが知られている。［9.4参照］
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。妊娠マウスに抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体を投与すると、流産率が増加することが報告されていることから、妊娠中の女性に対する本剤の投与は、胎児に対して有害な影響を及ぼす可能性がある。また、ヒトIgGは母体から胎児へ移行することが知られている。［9.4参照］
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）又はベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
11.1.2 大腸炎（0.8％）、小腸炎（頻度不明注））、重度の下痢（0.8％）
腸炎から穿孔、イレウスに至る例が報告されている。持続する下痢、腹痛、血便等の症状が認められた場合には、本剤の投与中止等の適切な処置を行うこと。
11.1.3 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明注））、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明注））、多形紅斑（0.4％）
11.1.4 類天疱瘡（頻度不明注））
水疱、びらん等が認められた場合には、皮膚科医と相談すること。
11.1.5 神経障害
末梢性ニューロパチー（4.4％）、ギラン・バレー症候群（頻度不明注））等の神経障害があらわれることがある。
11.1.6 劇症肝炎、肝不全、肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎
劇症肝炎（頻度不明注））、肝不全（0.4％）、AST、ALT、γ-GTP、Al-P、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害（21.1％）、肝炎（頻度不明注））、硬化性胆管炎（頻度不明注））があらわれることがある。［8.4参照］
11.1.7 甲状腺機能障害
甲状腺機能低下症（12.4％）、甲状腺機能亢進症（7.2％）、甲状腺炎（0.4％）等の甲状腺機能障害があらわれることがある。［8.3参照］
11.1.8 下垂体機能障害
下垂体炎（頻度不明注））、下垂体機能低下症（頻度不明注））等の下垂体機能障害があらわれることがある。［8.3参照］
11.1.9 副腎機能障害
副腎機能不全（1.6％）等の副腎機能障害があらわれることがある。［8.3参照］
11.1.10 1型糖尿病
1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）（0.4％）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがある。1型糖尿病が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。［8.5参照］
11.1.11 腎障害
腎不全（0.4％）、尿細管間質性腎炎（頻度不明注））、糸球体腎炎（頻度不明注））等の腎障害があらわれることがある。［8.6参照］
11.1.12 膵炎（頻度不明注））、膵外分泌機能不全（頻度不明注））
11.1.13 筋炎（頻度不明注））、横紋筋融解症（頻度不明注））
心筋炎、筋炎、重症筋無力症が併発した症例も報告されている。［8.7参照］
11.1.14 重症筋無力症（頻度不明注））
重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので、呼吸状態の悪化に十分注意すること。心筋炎、筋炎、重症筋無力症が併発した症例も報告されている。［8.8参照］
11.1.15 心筋炎（頻度不明注））
心筋炎、筋炎、重症筋無力症が併発した症例も報告されている。［8.9参照］
11.1.16 脳炎、髄膜炎、脊髄炎
脳炎（頻度不明注））、髄膜炎（頻度不明注））、脊髄炎（頻度不明注））があらわれることがある。また、多発性硬化症の増悪（頻度不明注））、視神経脊髄炎スペクトラム障害（頻度不明注））も報告されている。
11.1.17 重篤な血液障害
免疫性血小板減少症（頻度不明注））、溶血性貧血（頻度不明注））、赤芽球癆（頻度不明注））、無顆粒球症（頻度不明注））等の重篤な血液障害があらわれることがある。
11.1.18 重度の胃炎（0.4％）
免疫反応に起因すると考えられる重度の胃炎があらわれることがある。異常が認められた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
11.1.19 ぶどう膜炎（頻度不明注））［8.10参照］
11.1.20 血管炎（頻度不明注））
大型血管炎、中型血管炎、小型血管炎［抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎、IgA血管炎を含む］があらわれることがある。
11.1.21 血球貪食症候群（頻度不明注））
11.1.22 結核（頻度不明注））［9.1.4参照］
11.1.23 Infusion reaction（2.4％）
アナフィラキシーを含むInfusion reactionが認められた場合には、本剤の投与中止等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。
注）本剤の臨床試験では認められていない副作用であり、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の臨床試験における発現割合については、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の電子添文を参照すること。
11.2 その他の副作用
| 10％以上 | 1〜10％未満 | 1％未満 | 頻度不明注） | |
| 血液及びリンパ系障害 | 貧血、好中球減少、血小板減少、白血球減少 | リンパ球減少、発熱性好中球減少症 | 好酸球増加症、ヘモグロビン減少 | |
| 耳及び迷路障害 | 耳鳴、回転性めまい | |||
| 内分泌障害 | 血中TSH増加、サイロキシン増加 | 血中TSH減少 | ||
| 眼障害 | 流涙増加、眼乾燥、眼球乾燥症 | 眼瞼炎、霧視 | フォークト・小柳・原田病 | |
| 胃腸障害 | 悪心 | 下痢、便秘、嘔吐、腹部膨満、口内炎、上腹部痛、消化不良、胃腸障害 | 鼓腸、胃炎、腹痛、口内乾燥、嚥下障害、胃食道逆流性疾患 | 口腔内潰瘍形成、口腔内痛 |
| 一般・全身障害及び投与部位の状態 | 疲労 | 無力症、末梢性浮腫、粘膜の炎症、発熱、乾燥症 | 胸痛、注射部位反応、悪寒、倦怠感、浮腫、疼痛 | インフルエンザ様疾患 |
| 感染症及び寄生虫症 | 肺炎、気道感染 | 結膜炎、口腔カンジダ症、尿路感染 | 上気道感染 | |
| 代謝及び栄養障害 | 食欲減退、低ナトリウム血症、低カリウム血症、高血糖、高コレステロール血症、低カルシウム血症、低リン酸血症、低蛋白血症 | アミラーゼ増加、悪液質、脱水、高カリウム血症、高トリグリセリド血症、低マグネシウム血症、血中コレステロール増加、リパーゼ増加 | 高尿酸血症 | |
| 筋骨格系及び結合組織障害 | 関節痛、筋肉痛、関節炎 | 骨痛、背部痛、筋力低下、四肢痛 | 筋痙縮、筋骨格痛、筋骨格硬直 | |
| 精神・神経障害 | 味覚異常、末梢性感覚ニューロパチー、錯感覚、浮動性めまい、不眠症、頭痛 | 感覚鈍麻、振戦 | 嗜眠、神経毒性、視神経炎、末梢性運動ニューロパチー、多発ニューロパチー | |
| 腎及び尿路障害 | 血中クレアチニン増加、蛋白尿 | 腎機能障害、血中尿素増加 | 排尿困難、血尿 | |
| 呼吸器、胸郭及び縦隔障害 | しゃっくり、呼吸困難 | 鼻出血、咳嗽、労作性呼吸困難、胸水、肺塞栓症 | 発声障害、口腔咽頭痛、鼻漏 | |
| 皮膚及び皮下組織障害 | そう痒症 | 発疹、脱毛症、湿疹、斑状丘疹状皮疹 | ざ瘡様皮膚炎、そう痒性皮疹、皮膚炎、皮膚乾燥、紅斑、爪変色、斑状皮疹、皮膚剥脱 | 毛髪変色、多汗症、爪の障害、寝汗、爪甲剥離症、手掌・足底発赤知覚不全症候群、丘疹、光線過敏性反応、乾癬、放射線皮膚損傷、丘疹性皮疹、皮膚色素過剰、皮膚色素減少、皮膚病変、じん麻疹、尋常性白斑 |
| 血管障害 | 高血圧 | 潮紅、ほてり、低血圧 | ||
| その他 | 体重減少、血中LDH増加 | 血中CK増加 | サルコイドーシス、体重増加 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製前の注意
14.1.1 本剤を希釈しないこと。
14.1.2 バイアルを振盪しないこと。
14.1.3 バイアルを少なくとも30分間常温に戻すこと。未穿刺バイアルは常温で最長24時間保存できる。
14.1.4 調製前に、粒子状物質や変色の有無を目視により確認すること。微粒子が認められる場合には、バイアルを廃棄すること。
14.2 薬剤調製時の注意
14.2.1 本剤の採取及び投与には、ポリプロピレン又はポリカーボネートのシリンジとステンレス鋼製の採液針及び皮下注射針を用いること。
14.2.2 滅菌シリンジ及び採液針（18〜21Gを推奨）を使用して2.4mL［ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ395mg及び4,800単位］又は4.8mL［ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ790mg及び9,600単位］をバイアルから採取する。針の詰まりを避けるために、投与直前に25〜30G、13mmの皮下注射針に交換する。
14.2.3 本剤は保存料を含まない。バイアルから採取した後はすぐに使用すること。すぐに使用しない場合は、薬液入りシリンジを採液針と注射筒キャップを付けたまま常温で最長8時間又は2〜8℃で最長24時間（最長24時間には常温での最長8時間を含めてもよい）保存することができる。これらの保存時間を超えた場合は廃棄すること。
14.2.4 無菌的に調製した場合、使用時の物理化学的安定性に基づき、キャップを付けたシリンジは2〜8℃の遮光下で最長30日間、常温の室内光下で最長24時間保存できる。
14.2.5 調製後に冷所保存した場合、使用前に薬液入りシリンジを少なくとも30分間常温に戻すこと。
14.2.6 薬液入りシリンジは凍結させないこと。
14.3 薬剤投与時の注意
14.3.1 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔で約1分かけて又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で約2分かけて皮下投与する。
14.3.2 本剤を大腿部又は腹部の皮下に投与すること。臍部から5cm以内に本剤を投与しないこと。
14.3.3 皮膚の損傷、疼痛、打撲、瘢痕、鱗屑又は発赤がある部位には注射しないこと。
14.3.4 投与毎に注射部位を変えること。
14.3.5 本剤投与中は、同一部位に他の薬剤を皮下投与しないこと。
14.3.6 未使用残液については適切に廃棄すること。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 国際共同第III相試験（MK-3475A-D77試験）において、本剤投与により、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）に対する抗体の産生が認められた患者の割合は、1.4％（211例中3例）であり、そのうち0.5％（211例中1例）でペムブロリズマブ（遺伝子組換え）に対する中和抗体を認めた。
また、ベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）に対する抗体の産生が認められた患者の割合は、1.5％（194例中3例）であった。
また、ベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）に対する抗体の産生が認められた患者の割合は、1.5％（194例中3例）であった。
15.1.2 臨床試験において、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）による治療後に同種造血幹細胞移植が実施された症例で、重篤な移植片対宿主病等の移植関連合併症が認められた。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回及び反復投与
国際共同第III相試験（MK-3475A-D77試験）で日本人の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者18例に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔で反復皮下投与した際の初回投与後（サイクル1）の血清中ペムブロリズマブ濃度推移を図1に示す。また、サイクル1及び3回目投与後（サイクル3）のペムブロリズマブの曝露量を表1に示す。ペムブロリズマブの最高血清中濃度到達時間（Tmax）の中央値は約5日（範囲：2〜9日）であった。
図1 日本人患者に本剤を反復皮下投与した際のサイクル1の血清中ペムブロリズマブ濃度推移（平均±標準偏差）（MK-3475A-D77試験）
| Cmax（μg/mL） | Ctrough（μg/mL） | AUC0-6wks（μg・day/mL） | |
| サイクル1 | 69.52（24.3） | 23.10（27.5） | 1,815（22.6） |
| サイクル3 （定常状態） | 103.8（27.0） | 42.59（39.1） | 2,969（29.5） |
国際共同第I相試験（MK-3475A-C18試験）で切除不能な進行悪性黒色腫患者44例に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回395mg及び4,800単位を3週間間隔で反復皮下投与した際の、初回投与後（サイクル1）及び6回目投与後（サイクル6）のペムブロリズマブの曝露量を表2に示す（外国人データ）。ペムブロリズマブのTmaxの中央値は約5日（範囲：2〜10日）であった。なお、ベラヒアルロニダーゼ アルファの血中濃度は定量下限未満であった。
| Cmax（μg/mL） | Ctrough（μg/mL） | AUC0-3wks（μg・day/mL） | |
| サイクル1 | 33.0（40.6） | 20.3（34.2） | 546（36.7） |
| サイクル6 （定常状態） | 76.5（39.0） | 49.0（45.8） | 1,343（39.9） |
16.2 吸収
日本人及び外国人固形癌患者のデータを用いた母集団薬物動態解析に基づき算出した、本剤を皮下投与した際のペムブロリズマブのバイオアベイラビリティは約60％（変動係数：14％）であった。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国際共同第III相試験（MK-3475A-D77試験）（jRCT2031230049）
化学療法歴のない切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者377例（日本人23例を含む）を対象に、本剤と化学療法との併用療法注1）の薬物動態、有効性及び安全性が、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法注2）を対照として検討された（2024年7月12日データカットオフ）1)。
本邦における有効性の主要評価項目は奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］とされ、Synthesis Methodを用いて点滴静注製剤群に対する本剤群の非劣性を評価した結果は表1のとおりであった。
本邦における副次評価項目はペムブロリズマブの曝露量とされ、本剤投与と点滴静注製剤投与を比較した結果、1コース目のAUC0-6wksの幾何平均値は、本剤で1,633μg・day/mL、点滴静注製剤で1,438μg・day/mLであり、幾何平均比は1.14（96％信頼区間：1.06〜1.22）であった。また、定常状態（3コース目）のCtroughの幾何平均値は、本剤で39.2μg/mL、点滴静注製剤で23.5μg/mLであり、幾何平均比は1.67（94％信頼区間：1.52〜1.84）であった。
安全性解析対象例251例中226例（90.0％）（日本人18例中18例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、貧血131例（52.2％）、好中球減少症105例（41.8％）、血小板減少症71例（28.3％）、白血球減少症70例（27.9％）及び悪心56例（22.3％）であった。［7.1参照］
本邦における有効性の主要評価項目は奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］とされ、Synthesis Methodを用いて点滴静注製剤群に対する本剤群の非劣性を評価した結果は表1のとおりであった。
本邦における副次評価項目はペムブロリズマブの曝露量とされ、本剤投与と点滴静注製剤投与を比較した結果、1コース目のAUC0-6wksの幾何平均値は、本剤で1,633μg・day/mL、点滴静注製剤で1,438μg・day/mLであり、幾何平均比は1.14（96％信頼区間：1.06〜1.22）であった。また、定常状態（3コース目）のCtroughの幾何平均値は、本剤で39.2μg/mL、点滴静注製剤で23.5μg/mLであり、幾何平均比は1.67（94％信頼区間：1.52〜1.84）であった。
安全性解析対象例251例中226例（90.0％）（日本人18例中18例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、貧血131例（52.2％）、好中球減少症105例（41.8％）、血小板減少症71例（28.3％）、白血球減少症70例（27.9％）及び悪心56例（22.3％）であった。［7.1参照］
| 本剤と化学療法との併用療法注1） （251例） | 点滴静注製剤と化学療法との併用療法注2） （126例） | ||
| 例数（％） | 完全奏効（CR） | 8（3.2） | 2（1.6） |
| 部分奏効（PR） | 106（42.2） | 51（40.5） | |
| 奏効率（CR＋PR）†（％） （95％信頼区間） | 45.4 （39.1，51.8） | 42.1 （33.3，51.2） | |
| 奏効率の比†† （95％信頼区間） P値§ | 1.08 （0.85，1.37） 0.00051 | − | |
注1）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）及びベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として、それぞれ1回790mg及び9,600単位を6週間間隔投与（Q6W）（各コースの1日目に皮下投与）と以下の化学療法（治験担当医師が患者ごとに選択）のいずれかを併用した［非扁平上皮非小細胞肺癌：ペメトレキセドナトリウム500mg/m2、プラチナ製剤（シスプラチン75mg/m2又はカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量）を3週間間隔（Q3W）（各コースの1日目に投与）で4コース投与後、ペメトレキセドナトリウム500mg/m2をQ3Wで投与。扁平上皮非小細胞肺癌：カルボプラチンAUC 6mg・min/mL相当量Q3W（各コースの1日目に投与）、パクリタキセル200mg/m2 Q3W（各コースの1日目に投与）又はnab-パクリタキセル100mg/m2（1コース21日間、各コースの1、8、15日目に投与）を4コース投与］。なお、本剤の投与は最大18コースとした。
注2）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤400mg Q6W（各コースの1日目に投与）と注1）と同一の化学療法を併用した。なお、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与は最大18コースとした。
＜悪性黒色腫＞
17.1.2 国内第I相試験（KEYNOTE-041試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない又はイピリムマブを含まない2レジメンまでの化学療法歴を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者42例（有効性解析対象37例）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kg 3週間間隔投与注3）の有効性及び安全性が検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目である奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は、24％（95％信頼区間：12〜41）であった。
安全性解析対象例42例中34例（81.0％）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、そう痒症6例（14.3％）、斑状丘疹状皮疹6例（14.3％）及び倦怠感5例（11.9％）であった。
安全性解析対象例42例中34例（81.0％）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、そう痒症6例（14.3％）、斑状丘疹状皮疹6例（14.3％）及び倦怠感5例（11.9％）であった。
17.1.3 海外第II相試験（KEYNOTE-002試験）（参考）：点滴静注製剤
イピリムマブによる治療歴を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kg 3週間間隔投与注3）及び10mg/kg 3週間間隔投与注3）の有効性及び安全性が、化学療法（ダカルバジン、テモゾロミド、カルボプラチン、パクリタキセル又はカルボプラチン＋パクリタキセル）を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤は化学療法と比較して、PFSを有意に延長した（表2、図1及び図2）2)。
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kg 3週間間隔投与注3）の安全性解析対象例178例中121例（68.0％）、及びペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 3週間間隔投与注3）の安全性解析対象例179例中133例（74.3％）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kgの3週間間隔投与注3）で疲労40例（22.5％）、そう痒症37例（20.8％）及び発疹21例（11.8％）、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kgの3週間間隔投与注3）で疲労52例（29.1％）、そう痒症42例（23.5％）、下痢19例（10.6％）及び発疹18例（10.1％）であった。
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kg 3週間間隔投与注3）の安全性解析対象例178例中121例（68.0％）、及びペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 3週間間隔投与注3）の安全性解析対象例179例中133例（74.3％）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kgの3週間間隔投与注3）で疲労40例（22.5％）、そう痒症37例（20.8％）及び発疹21例（11.8％）、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kgの3週間間隔投与注3）で疲労52例（29.1％）、そう痒症42例（23.5％）、下痢19例（10.6％）及び発疹18例（10.1％）であった。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kg Q3W （180例） | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg Q3W （181例） | 化学療法 （179例） | ||
| OS | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 13.4 （11.0，16.4） | 14.7 （11.3，19.5） | 11.0 （8.9，13.8） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.86 （0.67，1.10） 0.1173 | 0.74 （0.57，0.96） 0.0106 | − | |
| PFS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 2.9 （2.8，3.8） | 2.9 （2.8，4.7） | 2.7 （2.5，2.8） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.57 （0.45，0.73） ＜0.0001 | 0.50 （0.39，0.64） ＜0.0001 | − | |
図1 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-002試験）
図2 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-002試験）
17.1.4 海外第III相試験（KEYNOTE-006試験）（参考）：点滴静注製剤
イピリムマブによる治療歴のない又はイピリムマブを含まない1レジメンまでの化学療法歴を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 3週間間隔投与注3）及び10mg/kg 2週間間隔投与注3）の有効性及び安全性が、イピリムマブを対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤はイピリムマブと比較して、OS及びPFSを有意に延長した（表3、図3及び図4）3)。
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 3週間間隔投与注3）の安全性解析対象例277例中202例（72.9％）、及びペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 2週間間隔投与注3）の安全性解析対象例278例中221例（79.5％）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 3週間間隔投与注3）で疲労53例（19.1％）、下痢40例（14.4％）、そう痒症39例（14.1％）、発疹37例（13.4％）、関節痛32例（11.6％）、悪心31例（11.2％）、無力症31例（11.2％）及び尋常性白斑31例（11.2％）、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 2週間間隔投与注3）で疲労58例（20.9％）、下痢47例（16.9％）、発疹41例（14.7％）、そう痒症40例（14.4％）、無力症32例（11.5％）及び悪心28例（10.1％）であった。
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 3週間間隔投与注3）の安全性解析対象例277例中202例（72.9％）、及びペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 2週間間隔投与注3）の安全性解析対象例278例中221例（79.5％）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 3週間間隔投与注3）で疲労53例（19.1％）、下痢40例（14.4％）、そう痒症39例（14.1％）、発疹37例（13.4％）、関節痛32例（11.6％）、悪心31例（11.2％）、無力症31例（11.2％）及び尋常性白斑31例（11.2％）、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 2週間間隔投与注3）で疲労58例（20.9％）、下痢47例（16.9％）、発疹41例（14.7％）、そう痒症40例（14.4％）、無力症32例（11.5％）及び悪心28例（10.1％）であった。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg Q3W （277例） | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg Q2W （279例） | イピリムマブ （278例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | NE （NE，NE） | NE （NE，NE） | NE （13，NE） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.69 （0.52，0.90） 0.00358 | 0.63 （0.47，0.83） 0.00052 | − | |
| PFS‖¶ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 4.1 （2.9，6.9） | 5.5 （3.4，6.9） | 2.8 （2.8，2.9） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.58 （0.47，0.72） ＜0.00001 | 0.58 （0.46，0.72） ＜0.00001 | − | |
図3 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-006試験）
図4 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-006試験）
注3）悪性黒色腫の場合、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の承認用法及び用量は、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。ただし、術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。
17.1.5 国際共同第III相試験（EORTC-1325-MG／KEYNOTE-054試験）（参考）：点滴静注製剤
完全切除後のステージIII［IIIA期（リンパ節転移1mm超）、IIIB期及びIIIC期］の悪性黒色腫患者（日本人15例を含む）を対象に、術後補助療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラセボを対照として検討された。全患者集団で、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤はプラセボと比較して、主要評価項目である無再発生存期間（RFS）を有意に延長した（表4及び図5）。
安全性解析対象例509例中396例（77.8％）（日本人9例中5例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労143例（28.1％）、下痢94例（18.5％）、そう痒症85例（16.7％）、甲状腺機能低下症73例（14.3％）、悪心58例（11.4％）及び関節痛51例（10.0％）であった。［5.1参照］
安全性解析対象例509例中396例（77.8％）（日本人9例中5例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労143例（28.1％）、下痢94例（18.5％）、そう痒症85例（16.7％）、甲状腺機能低下症73例（14.3％）、悪心58例（11.4％）及び関節痛51例（10.0％）であった。［5.1参照］
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W （514例） | プラセボ （505例） | ||
| RFS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | NE （NE，NE） | 20.4 （16.2，NE） |
| ハザード比†† （98％信頼区間） P値§ | 0.57 （0.43，0.74） ＜0.0001 | − | |
図5 RFSのKaplan-Meier曲線（EORTC-1325-MG／KEYNOTE-054試験）
17.1.6 国際共同第III相試験（KEYNOTE-716試験）（参考）：点滴静注製剤
完全切除後のステージIIB期又はIIC期の悪性黒色腫患者（日本人3例を含む）を対象に、術後補助療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラセボを対照とした二重盲検試験で検討された。1回目の中間解析（2020年12月4日データカットオフ）において、全患者集団で、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤はプラセボと比較して、主要評価項目である無再発生存期間（RFS）を有意に延長した（表5及び図6）。
安全性解析対象例483例中400例（82.8％）（日本人2例中2例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、そう痒症117例（24.2％）、疲労102例（21.1％）、下痢90例（18.6％）、関節痛78例（16.1％）、発疹76例（15.7％）及び甲状腺機能低下症75例（15.5％）であった（2回目の中間解析、2021年6月21日データカットオフ）。［5.1参照］
安全性解析対象例483例中400例（82.8％）（日本人2例中2例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、そう痒症117例（24.2％）、疲労102例（21.1％）、下痢90例（18.6％）、関節痛78例（16.1％）、発疹76例（15.7％）及び甲状腺機能低下症75例（15.5％）であった（2回目の中間解析、2021年6月21日データカットオフ）。［5.1参照］
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W （487例） | プラセボ （489例） | ||
| RFS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | NE （22.6，NE） | NE （NE，NE） |
| 1年RFS率［％］ （95％信頼区間） | 90.5 （87.1，93.0） | 83.1 （79.0，86.5） | |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.65 （0.46，0.92） 0.00658 | − | |
図6 RFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-716試験）
＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞
17.1.7 国際共同第III相試験（KEYNOTE-189試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない、EGFR遺伝子変異陰性及びALK融合遺伝子陰性の切除不能な進行・再発の非扁平上皮非小細胞肺癌患者616例（日本人10例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤の併用療法3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラセボ、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤の併用療法を対照とした二重盲検試験で検討された。両群とも、プラチナ製剤（シスプラチン又はカルボプラチン）は担当医師が患者ごとに選択し、投与は最大4コースまでとした。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とペメトレキセドナトリウム水和物の併用投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤の併用療法はプラセボ、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤の併用療法と比較して、OS及びPFSを有意に延長した（表6、図7及び図8）4)。
安全性解析対象例405例中372例（91.9％）（日本人4例中3例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心187例（46.2％）、貧血154例（38.0％）、疲労134例（33.1％）、好中球減少症101例（24.9％）及び食欲減退84例（20.7％）であった。［5.3、7.1参照］
安全性解析対象例405例中372例（91.9％）（日本人4例中3例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心187例（46.2％）、貧血154例（38.0％）、疲労134例（33.1％）、好中球減少症101例（24.9％）及び食欲減退84例（20.7％）であった。［5.3、7.1参照］
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤注4） （410例） | プラセボ、ペメトレキセドナトリウム水和物及びプラチナ製剤注5） （206例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | NE （NE，NE） | 11.3 （8.7，15.1） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.49 （0.38，0.64） ＜0.00001 | − | |
| PFS†‖ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 8.8 （7.6，9.2） | 4.9 （4.7，5.5） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.52 （0.43，0.64） ＜0.00001 | − | |
図7 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-189試験）
図8 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-189試験）
17.1.8 国際共同第III相試験（KEYNOTE-407試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない、切除不能な進行・再発の扁平上皮非小細胞肺癌患者559例（日本人50例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg、カルボプラチン及びパクリタキセル又はパクリタキセル（アルブミン懸濁型）（nab-パクリタキセル）の併用療法3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラセボ、カルボプラチン及びパクリタキセル又はnab-パクリタキセルの併用療法を対照とした二重盲検試験で検討された。両群とも、パクリタキセル又はnab-パクリタキセルは、担当医師が患者ごとに選択し、投与は最大4コースまでとした。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤、カルボプラチン及びパクリタキセル又はnab-パクリタキセルの併用療法はプラセボ、カルボプラチン及びパクリタキセル又はnab-パクリタキセルの併用療法と比較して、OS及びPFSを有意に延長した（表7、図9及び図10）5)。
安全性解析対象例278例中265例（95.3％）（日本人22例中22例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、脱毛症126例（45.3％）、貧血123例（44.2％）、好中球減少症97例（34.9％）、悪心85例（30.6％）、血小板減少症81例（29.1％）及び下痢61例（21.9％）であった。［7.1参照］
安全性解析対象例278例中265例（95.3％）（日本人22例中22例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、脱毛症126例（45.3％）、貧血123例（44.2％）、好中球減少症97例（34.9％）、悪心85例（30.6％）、血小板減少症81例（29.1％）及び下痢61例（21.9％）であった。［7.1参照］
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W、カルボプラチン及びパクリタキセル又はnab-パクリタキセル注6） （278例） | プラセボ、カルボプラチン及びパクリタキセル又はnab-パクリタキセル注7） （281例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 15.9 （13.2，NE） | 11.3 （9.5，14.8） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.64 （0.49，0.85） 0.0008 | − | |
| PFS†‖ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 6.4 （6.2，8.3） | 4.8 （4.2，5.7） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.56 （0.45，0.70） ＜0.0001 | − | |
図9 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-407試験）
図10 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-407試験）
17.1.9 国際共同第III相試験（KEYNOTE-042試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない、EGFR遺伝子変異陰性、ALK融合遺伝子陰性及びPD-L1陽性（TPS≧1％）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（日本人93例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラチナ製剤を含む化学療法を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤はプラチナ製剤を含む化学療法と比較して、OSを有意に延長した（表8及び図11）6)。
安全性解析対象例636例中399例（62.7％）（日本人47例中34例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は甲状腺機能低下症69例（10.8％）であった。［5.2、5.3参照］
安全性解析対象例636例中399例（62.7％）（日本人47例中34例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は甲状腺機能低下症69例（10.8％）であった。［5.2、5.3参照］
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W （637例） | プラチナ製剤を含む化学療法 （637例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 16.7 （13.9，19.7） | 12.1 （11.3，13.3） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.81 （0.71，0.93） 0.002 | − | |
図11 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-042試験）（PD-L1発現がTPS≧1％の患者）
17.1.10 国際共同第III相試験（KEYNOTE-024試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない、EGFR遺伝子変異陰性、ALK融合遺伝子陰性及びPD-L1陽性（TPS≧50％）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（日本人40例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラチナ製剤を含む化学療法を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は全生存期間（OS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤はプラチナ製剤を含む化学療法と比較して、PFS及びOSを有意に延長した（表9、図12及び図13）7)。
安全性解析対象例154例中113例（73.4％）（日本人21例中20例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、下痢22例（14.3％）、疲労16例（10.4％）及び発熱16例（10.4％）であった。［5.2、5.3参照］
安全性解析対象例154例中113例（73.4％）（日本人21例中20例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、下痢22例（14.3％）、疲労16例（10.4％）及び発熱16例（10.4％）であった。［5.2、5.3参照］
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W （154例） | プラチナ製剤を含む化学療法 （151例） | ||
| PFS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 10.3 （6.7，NE） | 6.0 （4.2，6.2） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.50 （0.37，0.68） ＜0.001 | − | |
| OS‖ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | NE （NE，NE） | NE （9.4，NE） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.60 （0.41，0.89） 0.005 | − | |
図12 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-024試験）（PD-L1発現がTPS≧50％の患者）
図13 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-024試験）（PD-L1発現がTPS≧50％の患者）
17.1.11 国際共同第II／III相試験（KEYNOTE-010試験）（参考）：点滴静注製剤
プラチナ製剤を含む化学療法歴注8）を有するPD-L1陽性（TPS≧1％）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者（日本人91例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kg 3週間間隔投与注9）及び10mg/kg 3週間間隔投与注9）の有効性及び安全性が、ドセタキセルを対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤はドセタキセルと比較して、OSを有意に延長した（表10及び図14）8)。
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kg 3週間間隔投与注9）の安全性解析対象例339例中215例（63.4％）（日本人28例中22例を含む）、及びペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 3週間間隔投与注9）の安全性解析対象例343例中226例（65.9％）（日本人34例中30例）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kg 3週間間隔投与注9）で疲労46例（13.6％）、食欲減退46例（13.6％）及び悪心37例（10.9％）、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 3週間間隔投与注9）で疲労49例（14.3％）及び発疹44例（12.8％）であった。［5.2、5.3参照］
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kg 3週間間隔投与注9）の安全性解析対象例339例中215例（63.4％）（日本人28例中22例を含む）、及びペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 3週間間隔投与注9）の安全性解析対象例343例中226例（65.9％）（日本人34例中30例）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kg 3週間間隔投与注9）で疲労46例（13.6％）、食欲減退46例（13.6％）及び悪心37例（10.9％）、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg 3週間間隔投与注9）で疲労49例（14.3％）及び発疹44例（12.8％）であった。［5.2、5.3参照］
注8）EGFR遺伝子変異陽性又はALK融合遺伝子陽性の患者では、プラチナ製剤を含む化学療法による治療歴に加え、それぞれEGFR阻害作用又はALK阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤による治療歴を有する患者が組み入れられた。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤2mg/kg Q3W （344例） | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤10mg/kg Q3W （346例） | ドセタキセル （343例） | ||
| OS | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 10.4 （9.4，11.9） | 12.7 （10.0，17.3） | 8.5 （7.5，9.8） |
| ハザード比† （95％信頼区間） P値†† | 0.71 （0.58，0.88） ＜0.001 | 0.61 （0.49，0.75） ＜0.001 | − | |
図14 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-010試験）（PD-L1発現がTPS≧1％の患者）
注9）切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の場合、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の承認用法及び用量は、通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回200mgを3週間間隔又は1回400mgを6週間間隔で30分間かけて点滴静注する。
＜非小細胞肺癌における術前・術後補助療法＞
17.1.12 国際共同第III相試験（KEYNOTE-671試験）（参考）：点滴静注製剤
臨床病期II期、IIIA期又はIIIB期の周術期の非小細胞肺癌患者注10）797例（日本人82例を含む）を対象に、術前補助療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法、及び術後補助療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法注11）の有効性及び安全性が、術前補助療法としてのプラセボと化学療法との併用療法、及び術後補助療法としてのプラセボ投与注12）を対照とした二重盲検試験で検討された9)。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無イベント生存期間（EFS）とされ、術前補助療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法、及び術後補助療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法は、術前補助療法としてのプラセボと化学療法との併用療法、及び術後補助療法としてのプラセボ投与と比較してOS及びEFSを有意に延長した（表11、図15及び図16）。
安全性解析対象例396例中383例（96.7％）（日本人39例中39例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心216例（54.5％）、好中球数減少169例（42.7％）、貧血143例（36.1％）、白血球数減少111例（28.0％）、疲労108例（27.3％）、便秘107例（27.0％）及び食欲減退92例（23.2％）であった（2023年7月10日データカットオフ）。［5.4、7.2参照］
安全性解析対象例396例中383例（96.7％）（日本人39例中39例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心216例（54.5％）、好中球数減少169例（42.7％）、貧血143例（36.1％）、白血球数減少111例（28.0％）、疲労108例（27.3％）、便秘107例（27.0％）及び食欲減退92例（23.2％）であった（2023年7月10日データカットオフ）。［5.4、7.2参照］
| 術前補助療法／術後補助療法 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法／ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤注11） （397例） | プラセボと化学療法との併用療法／プラセボ注12） （400例） | |
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | NE （NE，NE） | 52.4 （45.7，NE） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.72 （0.56，0.93） 0.00517 | − | |
| EFS‖ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | NE （34.1，NE） | 17.0 （14.3，22.0） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.58 （0.46，0.72） ＜0.00001 | − | |
注10）臨床病期はAmerican Joint Committee on Cancer（AJCC）/Union for International Cancer Control（UICC）病期分類（第8版）に基づく。なお、IIIB期はT3N2M0、T4N2M0に該当する患者が対象とされた。EGFR遺伝子変異陽性又はALK融合遺伝子陽性の患者を含む。
注11）術前補助療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法を最大4コース併用し、術後補助療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W（各コースの1日目に投与）を13コース投与した［扁平上皮非小細胞肺癌：ゲムシタビン1000mg/m2（1コース21日間、各コースの1、8日目に投与）、シスプラチン75mg/m2（1コース21日間、各コースの1日目に投与）を投与。非扁平上皮非小細胞肺癌：ペメトレキセド500mg/m2、シスプラチン75mg/m2をQ3Wで各コースの1日目に投与］。
注12）術前補助療法としてプラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と注11）と同一の化学療法を最大4コース併用し、術後補助療法としてプラセボQ3W（各コースの1日目に投与）を13コース投与した。
図15 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-671試験）
図16 EFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-671試験）
＜再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫＞
17.1.13 国際共同第II相試験（KEYNOTE-087試験）（参考）：点滴静注製剤
再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫患者（210例、日本人10例を含む）の以下の3つのコホートを対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。
・自家造血幹細胞移植施行後に、ブレンツキシマブ ベドチンによる治療を受けた患者（コホート1）
・自家造血幹細胞移植非適応であり、かつブレンツキシマブ ベドチンによる治療を受けた患者（コホート2）
・自家造血幹細胞移植施行後に、ブレンツキシマブ ベドチンによる治療（一次治療又は救援化学療法の一環としてのブレンツキシマブ ベドチンによる前治療は含まない）を受けていない患者（コホート3）
なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。
主要評価項目である奏効率［改訂IWG criteria（2007）に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は、表12のとおりであった。
なお、事前に設定された閾値奏効率は、いずれのコホートも20％であった。
安全性解析対象例210例中144例（68.6％）（日本人10例中8例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、甲状腺機能低下症26例（12.4％）及び発熱22例（10.5％）であった。［5.5参照］
主要評価項目である奏効率［改訂IWG criteria（2007）に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は、表12のとおりであった。
なお、事前に設定された閾値奏効率は、いずれのコホートも20％であった。
安全性解析対象例210例中144例（68.6％）（日本人10例中8例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、甲状腺機能低下症26例（12.4％）及び発熱22例（10.5％）であった。［5.5参照］
| コホート1 （69例） | コホート2 （81例） | コホート3 （60例） | ||
| 例数（％） | 完全奏効（CR） | 15（21.7） | 18（22.2） | 13（21.7） |
| 部分奏効（PR） | 35（50.7） | 35（43.2） | 27（45.0） | |
| 安定（SD） | 13（18.8） | 9（11.1） | 13（21.7） | |
| 進行（PD） | 3（4.3） | 17（21.0） | 7（11.7） | |
| 評価不能 | 3（4.3） | 2（2.5） | 0 | |
| 奏効率（CR＋PR）（％） （95％信頼区間） | 72.5 （60.4，82.5） | 65.4 （54.0，75.7） | 66.7 （53.3，78.3） | |
17.1.14 国際共同第III相試験（KEYNOTE-204試験）（参考）：点滴静注製剤
1レジメン以上の化学療法歴を有する再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫患者注13）304例（日本人16例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、ブレンツキシマブ ベドチン1.8mg/kg 3週間間隔投与を対照として検討された。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）注14）及び全生存期間（OS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤はブレンツキシマブ ベドチンと比較して、PFSを有意に延長した（表13及び図17）10)。
安全性解析対象例148例中110例（74.3％）（日本人9例中8例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、甲状腺機能低下症23例（15.5％）、発熱19例（12.8％）、そう痒症16例（10.8％）であった。［5.5参照］
安全性解析対象例148例中110例（74.3％）（日本人9例中8例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、甲状腺機能低下症23例（15.5％）、発熱19例（12.8％）、そう痒症16例（10.8％）であった。［5.5参照］
注13）自家造血幹細胞移植施行後に再発、又は自家造血幹細胞移植の適応とならない患者が対象とされた。
注14）自家造血幹細胞移植後又は同種造血幹細胞移植後の臨床データ及び画像データを含めて評価を行うこととされた。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W （151例） | ブレンツキシマブ ベドチン （153例） | ||
| PFS† †† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 13.2 （10.9，19.4） | 8.3 （5.7，8.8） |
| ハザード比§ （95％信頼区間） P値‖ | 0.65 （0.48，0.88） 0.0027 | − | |
図17 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-204試験）
＜根治切除不能な尿路上皮癌＞
17.1.15 国際共同第III相試験（EV-302／KEYNOTE-A39試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない根治切除不能な尿路上皮癌患者注15）886例（日本人40例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とエンホルツマブ ベドチン（遺伝子組換え）との併用療法の有効性及び安全性が、プラチナ製剤を含む化学療法（ゲムシタビン及びシスプラチン又はカルボプラチン）を対照として検討された。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とエンホルツマブ ベドチン（遺伝子組換え）との併用療法はプラチナ製剤を含む化学療法と比較して、OS及びPFSを有意に延長した（表14、図18及び図19）11)。
安全性解析対象例440例中427例（97.0％）（日本人19例中19例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、末梢性感覚ニューロパチー220例（50.0％）、そう痒症175例（39.8％）、脱毛症146例（33.2％）、斑状丘疹状皮疹144例（32.7％）、疲労129例（29.3％）、下痢121例（27.5％）、食欲減退118例（26.8％）及び悪心89例（20.2％）であった。
安全性解析対象例440例中427例（97.0％）（日本人19例中19例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、末梢性感覚ニューロパチー220例（50.0％）、そう痒症175例（39.8％）、脱毛症146例（33.2％）、斑状丘疹状皮疹144例（32.7％）、疲労129例（29.3％）、下痢121例（27.5％）、食欲減退118例（26.8％）及び悪心89例（20.2％）であった。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とエンホルツマブ ベドチン（遺伝子組換え）との併用療法注16） （442例） | プラチナ製剤を含む化学療法注17） （444例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 31.5 （25.4，NE） | 16.1 （13.9，18.3） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.47 （0.38，0.58） ＜0.00001 | − | |
| PFS†‖ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 12.5 （10.4，16.6） | 6.3 （6.2，6.5） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.45 （0.38，0.54） ＜0.00001 | − | |
注15）術前又は術後補助化学療法が行われた場合は、終了後12ヵ月超を経過した後に再発した患者が対象とされた。
注16）21日を1コースとして、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mgを1日目に、エンホルツマブ ベドチン（遺伝子組換え）1.25mg/kgを1、8日目に投与した。併用投与時においては、エンホルツマブ ベドチン（遺伝子組換え）を最初に投与し、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤はエンホルツマブ ベドチン（遺伝子組換え）の投与終了から約30分の間隔をおいて投与を開始した。なお、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与は最大35コースまでとした。
注17）21日を1コースとして、ゲムシタビン1000mg/m2を1、8日目に、治験担当医師が選択したプラチナ製剤（シスプラチン70mg/m2又はカルボプラチンAUC 4.5又は5mg・min/mL相当量）を1日目に投与した。プラチナ製剤を含む化学療法は最大6コースまでとした。また、試験開始後にプラチナ製剤を含む化学療法後の維持療法としてアベルマブ（遺伝子組換え）の投与が許容された。
図18 OSのKaplan-Meier曲線（EV-302／KEYNOTE-A39試験）
図19 PFSのKaplan-Meier曲線（EV-302／KEYNOTE-A39試験）
17.1.16 海外第II相試験（KEYNOTE-052試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のないシスプラチンを含む化学療法に不適格の根治切除不能な尿路上皮癌患者370例を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。主要評価項目である奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は、表15のとおりであった12)。
安全性解析対象例370例中249例（67.3％）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労67例（18.1％）、そう痒症66例（17.8％）、発疹43例（11.6％）、食欲減退40例（10.8％）及び甲状腺機能低下症37例（10.0％）であった（2018年9月26日データカットオフ）。
安全性解析対象例370例中249例（67.3％）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労67例（18.1％）、そう痒症66例（17.8％）、発疹43例（11.6％）、食欲減退40例（10.8％）及び甲状腺機能低下症37例（10.0％）であった（2018年9月26日データカットオフ）。
| 370例 | ||
| 例数（％） | 完全奏効（CR） | 33（8.9） |
| 部分奏効（PR） | 73（19.7） | |
| 安定（SD） | 67（18.1） | |
| 疾患進行（PD） | 157（42.4） | |
| 評価不能（NE） | 40（10.8） | |
| 奏効率（CR＋PR）（％） （95％信頼区間） | 28.6（24.1，33.5） | |
17.1.17 国際共同第III相試験（KEYNOTE-045試験）（参考）：点滴静注製剤
プラチナ製剤を含む化学療法歴注18）を有する局所進行性又は転移性の尿路上皮癌患者542例（日本人52例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、化学療法（パクリタキセル、ドセタキセル又はvinflunine）注19）を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤は化学療法と比較して、OSを有意に延長した（表16及び図20）13)。
安全性解析対象例266例中162例（60.9％）（日本人30例中16例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、そう痒症52例（19.5％）、疲労37例（13.9％）及び悪心29例（10.9％）であった。
安全性解析対象例266例中162例（60.9％）（日本人30例中16例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、そう痒症52例（19.5％）、疲労37例（13.9％）及び悪心29例（10.9％）であった。
注18）[1]プラチナ製剤を含む化学療法（一次治療）後に疾患進行を認めた患者及び[2]プラチナ製剤を含む化学療法による術前・術後補助化学療法後12ヵ月以内に再発した患者が組み入れられた。
注19）本邦ではvinflunineは未承認であるため、パクリタキセル又はドセタキセルのいずれかを選択した。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W （270例） | 化学療法 （272例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 10.3 （8.0，11.8） | 7.4 （6.1，8.3） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.73 （0.59，0.91） 0.002 | − | |
| PFS†‖ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 2.1 （2.0，2.2） | 3.3 （2.3，3.5） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.98 （0.81，1.19） 0.416 | − | |
図20 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-045試験）
＜がん化学療法後に増悪した進行・再発のMSI-Highを有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）＞
17.1.18 国際共同第II相試験（KEYNOTE-164試験 コホートA）（参考）：点滴静注製剤
フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン及びイリノテカンによる化学療法歴のある切除不能な局所進行又は転移性のミスマッチ修復（MMR）欠損又はMSI-Highを有する結腸・直腸癌患者61例（日本人7例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目である奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は表17のとおりであった。
安全性解析対象例61例中35例（57.4％）（日本人7例中5例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、関節痛10例（16.4％）、悪心9例（14.8％）、下痢8例（13.1％）、無力症7例（11.5％）及びそう痒症7例（11.5％）であった。［5.11参照］
安全性解析対象例61例中35例（57.4％）（日本人7例中5例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、関節痛10例（16.4％）、悪心9例（14.8％）、下痢8例（13.1％）、無力症7例（11.5％）及びそう痒症7例（11.5％）であった。［5.11参照］
| 61例 | ||
| 例数（％） | 完全奏効（CR） | 0 |
| 部分奏効（PR） | 17（27.9） | |
| 安定（SD） | 14（23.0） | |
| 疾患進行（PD） | 28（45.9） | |
| 評価不能（NE） | 2（3.3） | |
| 奏効率（CR＋PR）（％） （95％信頼区間） | 27.9（17.1，40.8） | |
17.1.19 国際共同第II相試験（KEYNOTE-158試験）（参考）：点滴静注製剤
一次治療として標準的な化学療法歴のある切除不能な局所進行又は転移性のミスマッチ修復（MMR）欠損又はMSI-Highを有する固形癌患者94例（日本人7例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。MSI-Highと診断された後に本試験に登録された83例（グループK）における主要評価項目である奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は表18のとおりであった。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。
安全性解析対象例94例中58例（61.7％）（日本人7例中5例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労11例（11.7％）及びそう痒症11例（11.7％）であった。
安全性解析対象例94例中58例（61.7％）（日本人7例中5例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労11例（11.7％）及びそう痒症11例（11.7％）であった。
| グループK 83例† | ||
| 例数（％） | 完全奏効（CR） | 4（4.8） |
| 部分奏効（PR） | 25（30.1） | |
| 安定（SD） | 20（24.1） | |
| 疾患進行（PD） | 24（28.9） | |
| 評価不能（NE） | 10（12.0） | |
| 奏効率（CR＋PR）（％） （95％信頼区間） | 34.9（24.8，46.2） | |
本試験に登録された94例におけるがん種別の奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は表19のとおりであった。［5.11参照］
| がん種 | 例数（％） | 奏効（CR＋PR） ［奏効率（％）］ |
| 94例 | ||
| 子宮内膜癌 | 24（25.5） | 13（54.2） |
| 胃癌 | 13（13.8） | 6（46.2） |
| 小腸癌 | 13（13.8） | 4（30.8） |
| 膵癌 | 10（10.6） | 1（10.0） |
| 胆道癌 | 9（9.6） | 2（22.2） |
| 副腎皮質癌 | 3（3.2） | 1（33.3） |
| 中皮腫 | 3（3.2） | 0 |
| 小細胞肺癌 | 3（3.2） | 2（66.7） |
| 子宮頸癌 | 2（2.1） | 1（50.0） |
| 神経内分泌腫瘍 | 2（2.1） | 0 |
| 甲状腺癌 | 2（2.1） | 0 |
| 尿路上皮癌 | 2（2.1） | 1（50.0） |
| 脳腫瘍 | 1（1.1） | 0 |
| 卵巣癌 | 1（1.1） | 0 |
| 前立腺癌 | 1（1.1） | 0 |
| 後腹膜腫瘍 | 1（1.1） | 1（100） |
| 唾液腺癌 | 1（1.1） | 1（100） |
| 肉腫 | 1（1.1） | 1（100） |
| 精巣腫瘍 | 1（1.1） | 0 |
| 扁桃癌 | 1（1.1） | 1（100） |
＜根治切除不能又は転移性の腎細胞癌＞
17.1.20 国際共同第III相試験（KEYNOTE-426試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない、根治切除不能又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者861例（日本人94例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与とアキシチニブ開始用量として5mg 1日2回投与の併用療法の有効性及び安全性が、スニチニブ50mg 1日1回4週間投与後2週間休薬を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とアキシチニブの併用投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とアキシチニブの併用療法は、スニチニブ単独投与と比較してOS及びPFSを有意に延長した（表20、図21及び図22）。
安全性解析対象例429例中413例（96.3％）（日本人44例中44例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、下痢210例（49.0％）、高血圧179例（41.7％）、甲状腺機能低下症135例（31.5％）、疲労130例（30.3％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群119例（27.7％）、ALT増加102例（23.8％）、発声障害98例（22.8％）、AST増加97例（22.6％）、食欲減退94例（21.9％）及び悪心91例（21.2％）であった。［7.7参照］
安全性解析対象例429例中413例（96.3％）（日本人44例中44例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、下痢210例（49.0％）、高血圧179例（41.7％）、甲状腺機能低下症135例（31.5％）、疲労130例（30.3％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群119例（27.7％）、ALT増加102例（23.8％）、発声障害98例（22.8％）、AST増加97例（22.6％）、食欲減退94例（21.9％）及び悪心91例（21.2％）であった。［7.7参照］
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W、アキシチニブ注20） （432例） | スニチニブ注21） （429例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | NE （NE，NE） | NE （NE，NE） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.53 （0.38，0.74） 0.00005 | − | |
| PFS†‖ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 15.1 （12.6，17.7） | 11.0 （8.7，12.5） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.69 （0.56，0.84） 0.00012 | − | |
図21 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-426試験）
図22 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-426試験）
17.1.21 国際共同第III相試験（E7080-307／KEYNOTE-581試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない根治切除不能又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者注22）712例（日本人73例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与とレンバチニブ20mg 1日1回投与の併用療法の有効性及び安全性が、スニチニブ50mg 1日1回4週間投与後2週間休薬を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とレンバチニブの併用療法は、スニチニブ単独投与と比較してPFSを有意に延長した（表21及び図23）14)。
安全性解析対象例352例中341例（96.9％）（日本人42例中42例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、下痢192例（54.5％）、高血圧184例（52.3％）、甲状腺機能低下症150例（42.6％）、食欲減退123例（34.9％）、口内炎113例（32.1％）、疲労113例（32.1％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群99例（28.1％）、蛋白尿97例（27.6％）、悪心94例（26.7％）、発声障害87例（24.7％）、発疹77例（21.9％）及び無力症71例（20.2％）であった。［7.7参照］
安全性解析対象例352例中341例（96.9％）（日本人42例中42例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、下痢192例（54.5％）、高血圧184例（52.3％）、甲状腺機能低下症150例（42.6％）、食欲減退123例（34.9％）、口内炎113例（32.1％）、疲労113例（32.1％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群99例（28.1％）、蛋白尿97例（27.6％）、悪心94例（26.7％）、発声障害87例（24.7％）、発疹77例（21.9％）及び無力症71例（20.2％）であった。［7.7参照］
注22）腫瘍組織において組織学的又は細胞学的に淡明細胞が確認された患者が対象とされた。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W、レンバチニブ注23） （355例） | スニチニブ注24） （357例） | ||
| PFS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 23.9 （20.8，27.7） | 9.2 （6.0，11.0） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.39 （0.32，0.49） ＜0.0001 | − | |
図23 PFSのKaplan-Meier曲線（E7080-307／KEYNOTE-581試験）
＜腎細胞癌における術後補助療法＞
17.1.22 国際共同第III相試験（KEYNOTE-564試験）（参考）：点滴静注製剤
腎摘除術又は腎部分切除術後の再発リスクが高い注25）淡明細胞型腎細胞癌患者994例（日本人59例を含む）を対象に、術後補助療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、プラセボを対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目は無病生存期間（DFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤はプラセボと比較して、DFSを有意に延長した（表22及び図24）15)。
安全性解析対象例488例中386例（79.1％）（日本人27例中18例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労99例（20.3％）、そう痒症91例（18.6％）、甲状腺機能低下症86例（17.6％）、下痢77例（15.8％）、発疹73例（15.0％）及び甲状腺機能亢進症50例（10.2％）であった。［5.12参照］
安全性解析対象例488例中386例（79.1％）（日本人27例中18例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労99例（20.3％）、そう痒症91例（18.6％）、甲状腺機能低下症86例（17.6％）、下痢77例（15.8％）、発疹73例（15.0％）及び甲状腺機能亢進症50例（10.2％）であった。［5.12参照］
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W （496例） | プラセボ （498例） | ||
| DFS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | NE （NE，NE） | NE （NE，NE） |
| 2年DFS率［％］ （95％信頼区間） | 77.3 （72.8，81.1） | 68.1 （63.5，72.2） | |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.68 （0.53，0.87） 0.0010 | − | |
図24 DFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-564試験）
注25）以下の（i）又は（ii）の患者が組み入れられた。
（i）術後の病理組織学的診断により下記のいずれかに該当する患者（GradeはFuhrman分類）
・pT2、Grade 4又は肉腫様変化を伴う、N0かつM0
・pT3/4、Grade問わず、N0かつM0
・pT問わず、Grade問わず、N1かつM0
（ii）M1 no evidence of disease（M1 NED）であり、原発巣及び遠隔転移巣ともに、腎摘除術時点又は腎摘除術後1年以内のいずれかの時点で完全切除可能であった患者
＜再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌＞
17.1.23 国際共同第III相試験（KEYNOTE-048試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない、再発又は転移性の頭頸部扁平上皮癌注26）患者882例（日本人67例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与、プラチナ製剤及び5-FU併用療法、又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与単独療法の有効性及び安全性が、セツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU併用療法を対照として検討された。プラチナ製剤（シスプラチン又はカルボプラチン）は担当医師が選択し、プラチナ製剤及び5-FUの投与は最大6コースまでとした。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とプラチナ製剤及び5-FUの併用投与又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の単独投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤、プラチナ製剤及び5-FU併用療法はセツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU併用療法と比較して、OSを有意に延長した（表23及び図25）。また、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の単独療法はセツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU併用療法と比較して、OSは非劣性を示した（表24及び図26）。
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤、プラチナ製剤及び5-FU併用療法において、安全性解析対象例276例中263例（95.3％）（日本人25例中25例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、貧血133例（48.2％）、悪心124例（44.9％）、好中球減少症91例（33.0％）、疲労84例（30.4％）、粘膜の炎症77例（27.9％）、血小板減少症75例（27.2％）、嘔吐75例（27.2％）、口内炎67例（24.3％）及び食欲減退62例（22.5％）であった。ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法において、安全性解析対象例300例中175例（58.3％）（日本人23例中17例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労43例（14.3％）及び甲状腺機能低下症39例（13.0％）であった。
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤、プラチナ製剤及び5-FU併用療法において、安全性解析対象例276例中263例（95.3％）（日本人25例中25例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、貧血133例（48.2％）、悪心124例（44.9％）、好中球減少症91例（33.0％）、疲労84例（30.4％）、粘膜の炎症77例（27.9％）、血小板減少症75例（27.2％）、嘔吐75例（27.2％）、口内炎67例（24.3％）及び食欲減退62例（22.5％）であった。ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法において、安全性解析対象例300例中175例（58.3％）（日本人23例中17例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労43例（14.3％）及び甲状腺機能低下症39例（13.0％）であった。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W、プラチナ製剤及び5-FU注27） （281例） | セツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU注28） （278例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 13.0 （10.9，14.7） | 10.7 （9.3，11.7） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.77 （0.63，0.93） 0.00335 | − | |
図25 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤併用療法のOSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-048試験）
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W （301例） | セツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU注28） （300例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 11.6 （10.5，13.6） | 10.7 （9.3，11.7） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.85 （0.71，1.03） 0.00014 | − | |
図26 ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法のOSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-048試験）
CPS［PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値］に関する部分集団に基づき、CPS別に解析を行った。［5.13、5.14、7.5参照］
| PD-L1発現 | 投与群 | 例数 | 中央値［月］ （95％信頼区間） | ハザード比 （95％信頼区間） |
| CPS＜1 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W | 44 | 7.9 （4.7，13.6） | 1.37 （0.86，2.20）†† |
| セツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU注28） | 45 | 11.3 （9.1，15.9） | ||
| 1≦CPS＜20 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W | 124 | 10.8 （9.0，12.6） | 0.90 （0.68，1.18）†† |
| セツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU注28） | 133 | 10.1 （8.7，12.1） | ||
| CPS≧20 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W | 133 | 14.9 （11.6，21.5） | 0.61 （0.45，0.83）§ |
| セツキシマブ、プラチナ製剤及び5-FU注28） | 122 | 10.7 （8.8，12.8） |
注26）頭頸部癌の原発巣は口腔、中咽頭、下咽頭及び喉頭。
注27）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg、シスプラチン100mg/m2又はカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量及び5-FU 1000mg/m2/day（4日間持続点滴投与）の順に3週間間隔で6コース投与後、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mgを3週間間隔で投与した。
注28）セツキシマブ（初回400mg/m2、2回目以降250mg/m2）、シスプラチン100mg/m2又はカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量及び5-FU 1000mg/m2/day（4日間持続点滴投与）の順に3週間間隔（セツキシマブのみ1週間間隔）で6コース投与後、セツキシマブ250mg/m2を1週間間隔で投与した。
＜局所進行頭頸部癌における術前・術後補助療法＞
17.1.24 国際共同第III相試験（KEYNOTE-689試験）（参考）：点滴静注製剤
臨床病期III又はIVAの局所進行頭頸部扁平上皮癌患者注29）714例（日本人46例を含む）を対象に、術前補助療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法、及び術後補助療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と放射線療法（RT）±シスプラチンとの併用療法、その後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法注30）の有効性及び安全性が、術後補助療法としてのRT±シスプラチンとの併用療法注31）を対照として検討された。主要評価項目は無イベント生存期間（EFS）とされ、術前補助療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法及び術後補助療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とRT±シスプラチンとの併用療法、その後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法は、術後補助療法としてのRT±シスプラチンとの併用療法と比較してEFSを有意に延長した（表26及び図27）16)。
安全性解析対象例361例中294例（81.4％）（日本人24例中21例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、放射線皮膚損傷142例（39.3％）及び口内炎140例（38.8％）であった。
なお、術前補助療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法を受けた患者のうち、手術を実施しなかった患者は41例であり、うち15例は疾患進行によるペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤投与の中止、5例は有害事象が理由で手術を実施しなかった。
安全性解析対象例361例中294例（81.4％）（日本人24例中21例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、放射線皮膚損傷142例（39.3％）及び口内炎140例（38.8％）であった。
なお、術前補助療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法を受けた患者のうち、手術を実施しなかった患者は41例であり、うち15例は疾患進行によるペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤投与の中止、5例は有害事象が理由で手術を実施しなかった。
| 術前補助療法／術後補助療法 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法／ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とRT±シスプラチンとの併用療法、その後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法注30） （363例） | 未実施／RT±シスプラチンとの併用療法注31） （351例） | |
| EFS† †† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 51.8 （37.5，NE） | 30.4 （21.8，50.1） |
| ハザード比§ （95％信頼区間） P値‖ | 0.73 （0.58，0.92）¶ 0.00411 | − | |
図27 EFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-689試験）
CPS［PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値］に関する部分集団に基づき、CPS別に解析を行った。［5.15、5.16、7.6参照］
| PD-L1発現 | 投与群 | 例数 | 中央値［月］ （95％信頼区間） | ハザード比†† （95％信頼区間） |
| CPS＜1 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法／ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とRT±シスプラチンとの併用療法、その後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法注30） | 13 | NE （10.0，NE） | 2.57 （0.50，13.36） |
| 未実施／RT±シスプラチンとの併用療法注31） | 14 | NE （12.9，NE） | ||
| 1≦CPS＜10 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法／ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とRT±シスプラチンとの併用療法、その後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法注30） | 113 | 37.9 （24.8，NE） | 0.80 （0.53，1.21） |
| 未実施／RT±シスプラチンとの併用療法注31） | 104 | 30.3 （13.8，NE） | ||
| CPS≧10 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法／ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とRT±シスプラチンとの併用療法、その後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法注30） | 234 | 59.7 （41.1，NE） | 0.66 （0.49，0.87） |
| 未実施／RT±シスプラチンとの併用療法注31） | 231 | 26.9 （18.3，51.5） |
注29）組織学的に切除可能な次のいずれかの非転移性の扁平上皮癌と新たに診断された患者が対象とされた［III期の中咽頭｛p16陽性、T4（N0〜N2）、M0｝、III期若しくはIVA期の中咽頭（p16陰性）、又はIII期若しくはIVA期の喉頭／下咽頭／口腔（p16発現状況を問わない）］。なお、臨床病期はAmerican Joint Committee on Cancer（AJCC）/Union for International Cancer Control（UICC）病期分類（第8版）に基づく。
注30）術前補助療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）を2コース、術後補助療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3WとRT±シスプラチン100mg/m2 Q3W（各コースの1日目に投与）の併用療法を3コース、その後にペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3Wを12コース投与した。術後補助療法のシスプラチンは、再発リスクが高いと判断された患者［外科的切除検体の断端陽性（1mm未満）又はリンパ節外浸潤陽性（扁平上皮癌細胞がリンパ節内から線維膜を通過して周囲結合組織に浸潤することと定義）］に対してのみ投与した。
注31）術後補助療法としてRT±シスプラチン100mg/m2 Q3W（各コースの1日目に投与）を3コース投与した。
＜根治切除不能な進行・再発の食道癌＞
17.1.25 国際共同第III相試験（KEYNOTE-590試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌及び食道腺癌並びに食道胃接合部（Siewert分類typeI）の腺癌患者749例（日本人141例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与、5-FU及びシスプラチン併用療法の有効性及び安全性が、プラセボ、5-FU及びシスプラチン併用療法を対照として二重盲検試験で検討された。シスプラチンの投与は最大6コースまでとした。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と5-FU及びシスプラチンの併用投与又はペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の単独投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤、5-FU及びシスプラチン併用療法はプラセボ、5-FU及びシスプラチン併用療法と比較して、OS及びPFSを有意に延長した（表28、図28及び図29）17)。
安全性解析対象例370例中364例（98.4％）（日本人74例中73例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心233例（63.0％）、食欲減退145例（39.2％）、貧血143例（38.6％）、疲労135例（36.5％）、好中球数減少135例（36.5％）、嘔吐110例（29.7％）、下痢97例（26.2％）、好中球減少症96例（25.9％）、口内炎96例（25.9％）及び白血球数減少89例（24.1％）であった。
安全性解析対象例370例中364例（98.4％）（日本人74例中73例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心233例（63.0％）、食欲減退145例（39.2％）、貧血143例（38.6％）、疲労135例（36.5％）、好中球数減少135例（36.5％）、嘔吐110例（29.7％）、下痢97例（26.2％）、好中球減少症96例（25.9％）、口内炎96例（25.9％）及び白血球数減少89例（24.1％）であった。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W、5-FU及びシスプラチン注32） （373例） | プラセボ、5-FU及びシスプラチン注33） （376例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 12.4 （10.5，14.0） | 9.8 （8.8，10.8） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.73 （0.62，0.86） ＜0.0001 | − | |
| PFS‖ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 6.3 （6.2，6.9） | 5.8 （5.0，6.0） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.65 （0.55，0.76） ＜0.0001 | − | |
図28 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-590試験）
図29 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-590試験）
17.1.26 国際共同第III相試験（KEYNOTE-181試験）（参考）：点滴静注製剤
一次治療として標準的な化学療法歴のある根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌及び食道腺癌患者628例（日本人152例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、化学療法（パクリタキセル、ドセタキセル又はイリノテカン）を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）とされ、主解析対象として設定された（i）PD-L1陽性（CPS注34）≧10）集団、（ii）扁平上皮癌集団及び（iii）ITT集団におけるOSの結果は事前に規定された基準を満たさなかった。一方、事前規定された解析対象ではないものの、PD-L1陽性（CPS≧10）かつ扁平上皮癌の患者167例（日本人77例を含む）において以下の有効性成績が得られた（表29及び図30）。
PD-L1陽性（CPS≧10）かつ扁平上皮癌の患者における安全性解析対象例85例中55例（64.7％）（日本人40例中26例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労10例（11.8％）及び食欲減退10例（11.8％）であった。［5.17参照］
PD-L1陽性（CPS≧10）かつ扁平上皮癌の患者における安全性解析対象例85例中55例（64.7％）（日本人40例中26例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労10例（11.8％）及び食欲減退10例（11.8％）であった。［5.17参照］
注34）PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W （85例） | 化学療法 （82例） | ||
| OS | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 10.3 （7.0，13.5） | 6.7 （4.8，8.6） |
| ハザード比† （95％信頼区間） | 0.64 （0.46，0.90） | − | |
図30 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-181試験）［PD-L1陽性（CPS≧10）かつ扁平上皮癌の患者］
＜治癒切除不能な進行・再発のMSI-Highを有する結腸・直腸癌＞
17.1.27 国際共同第III相試験（KEYNOTE-177試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない（術後補助療法を除く）治癒切除不能な進行・再発のミスマッチ修復（MMR）欠損又はMSI-Highを有する結腸・直腸癌患者307例（日本人22例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が、担当医師の選択する化学療法［5-FU・ホリナート・オキサリプラチン療法（mFOLFOX6）、mFOLFOX6とベバシズマブ若しくはセツキシマブとの併用療法、5-FU・ホリナート・イリノテカン療法（FOLFIRI）、又はFOLFIRIとベバシズマブ若しくはセツキシマブとの併用療法］を対照として検討された。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）及び全生存期間（OS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤は化学療法と比較してPFSを有意に延長した（表30及び図31）18)。
安全性解析対象例153例中122例（79.7％）（日本人12例中10例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、下痢38例（24.8％）、疲労32例（20.9％）、そう痒症21例（13.7％）、悪心19例（12.4％）、AST増加17例（11.1％）、発疹17例（11.1％）、関節痛16例（10.5％）及び甲状腺機能低下症16例（10.5％）であった。
安全性解析対象例153例中122例（79.7％）（日本人12例中10例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、下痢38例（24.8％）、疲労32例（20.9％）、そう痒症21例（13.7％）、悪心19例（12.4％）、AST増加17例（11.1％）、発疹17例（11.1％）、関節痛16例（10.5％）及び甲状腺機能低下症16例（10.5％）であった。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W （153例） | 化学療法注35） （154例） | ||
| PFS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 16.5 （5.4，32.4） | 8.2 （6.1，10.2） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.60 （0.45，0.80） 0.0002 | − | |
図31 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-177試験）
注35）化学療法の各レジメンは以下のとおり投与した。
mFOLFOX6
オキサリプラチン85mg/m2、ホリナート400mg/m2又はレボホリナート200mg/m2、5-FU 400mg/m2（急速静注）、5-FU 2400mg/m2（46〜48時間持続静注）を2週間間隔で投与した。
FOLFIRI
イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m2、ホリナート400mg/m2又はレボホリナート200mg/m2、5-FU 400mg/m2（急速静注）、5-FU 2400mg/m2（46〜48時間持続静注）を2週間間隔で投与した。
ベバシズマブ
5mg/kgを2週間間隔で投与した。
セツキシマブ
初回は400mg/m2、2回目以降は250mg/m2を1週間間隔で投与した。
＜PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌＞
17.1.28 国際共同第III相試験（KEYNOTE-355試験）（参考）：点滴静注製剤
転移・再発乳癌に対する全身性の前治療歴のない転移・再発又は局所進行性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の乳癌患者847例（日本人87例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与＋化学療法（ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はnab-パクリタキセル）の併用療法の有効性及び安全性が、プラセボ＋化学療法（ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はnab-パクリタキセル）の併用療法を対照とした二重盲検試験で検討された。両群とも、ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はnab-パクリタキセルは、担当医師が患者ごとに選択した。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）及び全生存期間（OS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤＋化学療法の併用療法はプラセボ＋化学療法の併用療法と比較して、PD-L1陽性（CPS注36）≧10）の患者323例（日本人28例を含む）においてPFSを有意に延長した（表31及び図32）19)。
PD-L1陽性（CPS≧10）の患者における安全性解析対象例219例中212例（96.8％）（日本人19例中19例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、貧血107例（48.9％）、悪心90例（41.1％）、好中球減少症87例（39.7％）、脱毛症76例（34.7％）、疲労64例（29.2％）、好中球数減少52例（23.7％）、下痢48例（21.9％）、ALT増加47例（21.5％）及び嘔吐44例（20.1％）であった。［5.21、7.8参照］
PD-L1陽性（CPS≧10）の患者における安全性解析対象例219例中212例（96.8％）（日本人19例中19例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、貧血107例（48.9％）、悪心90例（41.1％）、好中球減少症87例（39.7％）、脱毛症76例（34.7％）、疲労64例（29.2％）、好中球数減少52例（23.7％）、下痢48例（21.9％）、ALT増加47例（21.5％）及び嘔吐44例（20.1％）であった。［5.21、7.8参照］
注36）PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W＋化学療法注37） （220例） | プラセボ＋化学療法注38） （103例） | ||
| PFS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 9.7 （7.6，11.3） | 5.6 （5.3，7.5） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.65 （0.49，0.86） 0.0012 | − | |
図32 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-355試験）［PD-L1陽性（CPS≧10）の患者］
＜ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法＞
17.1.29 国際共同第III相試験（KEYNOTE-522試験）（参考）：点滴静注製剤
ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスク注39）の周術期の乳癌患者1,174例（日本人76例を含む）を対象に、術前薬物療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法、及び術後薬物療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法注40）の有効性及び安全性が、術前薬物療法としてのプラセボと化学療法との併用療法、及び術後薬物療法としてのプラセボ投与注41）を対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目の一つは無イベント生存期間（EFS）とされ、術前のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法及び術後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独投与は、術前のプラセボと化学療法との併用療法及び術後のプラセボ投与と比較してEFSを有意に延長した（表32及び図33）20)。
安全性解析対象例783例中774例（98.9％）（日本人45例中45例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心495例（63.2％）、脱毛症471例（60.2％）、貧血429例（54.8％）、好中球減少症367例（46.9％）、疲労330例（42.1％）、下痢238例（30.4％）、ALT増加204例（26.1％）、嘔吐200例（25.5％）、無力症198例（25.3％）、発疹196例（25.0％）、便秘188例（24.0％）、好中球数減少185例（23.6％）、AST増加157例（20.1％）であった。［5.22、7.9参照］
安全性解析対象例783例中774例（98.9％）（日本人45例中45例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心495例（63.2％）、脱毛症471例（60.2％）、貧血429例（54.8％）、好中球減少症367例（46.9％）、疲労330例（42.1％）、下痢238例（30.4％）、ALT増加204例（26.1％）、嘔吐200例（25.5％）、無力症198例（25.3％）、発疹196例（25.0％）、便秘188例（24.0％）、好中球数減少185例（23.6％）、AST増加157例（20.1％）であった。［5.22、7.9参照］
| 術前薬物療法／術後薬物療法 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法／ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤注40） （784例） | プラセボと化学療法との併用療法／プラセボ注41） （390例） | |
| EFS† | 3年EFS率（％） （95％信頼区間） | 84.5 （81.7，86.9） | 76.8 （72.2，80.7） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.63 （0.48，0.82） 0.00031 | − | |
注39）術前薬物療法を開始する前に、画像診断又は臨床診断によりTNM分類でT1cかつN1〜2、又はT2〜4かつN0〜2に該当する遠隔転移を有しない患者が対象とされた。なお、TNM分類について、治験実施計画書第1版ではAmerican Joint Committee on Cancer（AJCC）第7版が、治験実施計画書改訂第2版以降はAJCC第8版が用いられた。
注40）術前薬物療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法を併用し、術後薬物療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W（各コースの1日目に投与）を9コース投与した［パクリタキセル80mg/m2 1週間間隔投与（QW）（1コース21日間、各コースの1、8、15日目に投与）及びカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量Q3W（1コース21日間、各コースの1日目に投与）又はAUC 1.5mg・min/mL相当量QW（1コース21日間、各コースの1、8、15日目に投与）を4コース、その後ドキソルビシン塩酸塩60mg/m2 Q3W又はエピルビシン塩酸塩90mg/m2 Q3W（1コース21日間、各コースの1日目に投与）及びシクロホスファミド（無水物換算）600mg/m2 Q3W（1コース21日間、各コースの1日目に投与）を4コース投与。ドキソルビシン又はエピルビシンは、治験担当医師が患者ごとに選択した］。
注41）術前薬物療法としてプラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と注40）と同一の化学療法を併用し、術後薬物療法としてプラセボQ3W（各コースの1日目に投与）を9コース投与した。
図33 EFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-522試験）
＜進行・再発の子宮体癌＞
17.1.30 国際共同第III相試験（NRG-GY018／KEYNOTE-868試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない注42）進行・再発の子宮体癌患者注43）810例（日本人7例を含む）を対象に、患者のミスマッチ修復（MMR）の状態に基づきMMR正常（pMMR）（588例）又はMMR欠損（dMMR）（222例）の集団別に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法（パクリタキセル及びカルボプラチン）との併用療法、及びその後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法注44）の有効性及び安全性が、プラセボと化学療法との併用療法、及びその後のプラセボ投与注45）を対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）とされ、pMMR及びdMMRのいずれの集団でもペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法、及びその後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法は、プラセボと化学療法との併用療法、及びその後のプラセボ投与と比較してPFSを有意に延長した（表33、図34及び図35）。
安全性解析対象例382例中365例（95.5％）（日本人2例中2例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、疲労225例（58.9％）、貧血178例（46.6％）、脱毛症163例（42.7％）、悪心146例（38.2％）、末梢性感覚ニューロパチー117例（30.6％）、便秘112例（29.3％）、下痢110例（28.8％）、末梢性ニューロパチー98例（25.7％）、白血球数減少97例（25.4％）、血小板数減少93例（24.3％）、好中球数減少87例（22.8％）及び関節痛80例（20.9％）であった。［5.24、7.10参照］
安全性解析対象例382例中365例（95.5％）（日本人2例中2例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、疲労225例（58.9％）、貧血178例（46.6％）、脱毛症163例（42.7％）、悪心146例（38.2％）、末梢性感覚ニューロパチー117例（30.6％）、便秘112例（29.3％）、下痢110例（28.8％）、末梢性ニューロパチー98例（25.7％）、白血球数減少97例（25.4％）、血小板数減少93例（24.3％）、好中球数減少87例（22.8％）及び関節痛80例（20.9％）であった。［5.24、7.10参照］
| MMRの状態 | 投与群 | 例数 | 中央値［月］ （95％信頼区間） | ハザード比‖ （95％信頼区間） P値¶ |
| pMMR†† | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法、及びその後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法注44） | 294 | 13.1 （10.6，19.5） | 0.57 （0.44，0.74） ＜0.0001 |
| プラセボと化学療法との併用療法、及びその後のプラセボ投与注45） | 294 | 8.7 （8.4，11.0） | ||
| dMMR§ | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法、及びその後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤単独療法注44） | 110 | NE （30.7，NE） | 0.34 （0.22，0.53） ＜0.0001 |
| プラセボと化学療法との併用療法、及びその後のプラセボ投与注45） | 112 | 8.3 （6.5，12.3） |
図34 PFSのKaplan-Meier曲線（NRG-GY018／KEYNOTE-868試験）（pMMRの患者）
図35 PFSのKaplan-Meier曲線（NRG-GY018／KEYNOTE-868試験）（dMMRの患者）
注42）術後補助療法として化学療法歴がある患者の場合、当該化学療法終了後12ヵ月を超えて再発した患者は組入れ可能とされた。
注43）以下のいずれかに該当する患者が対象とされた。
・RECISTガイドライン1.1版に基づく測定可能病変を有するInternational Federation of Gynecology and Obstetrics（以下、「FIGO」）分類（2009年版）III期又はIVA期の子宮体癌患者
・RECISTガイドライン1.1版に基づく測定可能病変の有無を問わないFIGO分類（2009年版）IVB期又は再発の子宮体癌患者
注44）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔（Q3W）投与（各コースの1日目に投与）とパクリタキセル175mg/m2［過敏症反応のためパクリタキセルの継続ができない患者に対しては、ドセタキセル75mg/m2（日本は60-70mg/m2）又はアルブミン懸濁型パクリタキセル175mg/m2の投与が可能とされた］及びカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量の順にQ3W投与（各コースの1日目に投与）を6コース投与し、その後、維持療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤400mg 6週間間隔（Q6W）で投与した［試験開始時、維持療法期のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤は200mg Q3W投与であったが、試験途中で400mg Q6W投与に変更された］。
注45）プラセボQ3W投与（各コースの1日目に投与）と注44）と同一の化学療法を6コース投与し、その後、維持療法としてプラセボQ6Wで投与した（試験開始時、維持療法期のプラセボはQ3W投与であったが、試験途中でQ6W投与に変更された）。
17.1.31 国際共同第III相試験（KEYNOTE-775／E7080-309試験）（参考）：点滴静注製剤
プラチナ製剤を含む化学療法歴のある切除不能な進行・再発の子宮体癌患者827例（日本人104例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与とレンバチニブ20mg 1日1回投与の併用療法の有効性及び安全性が、化学療法（ドキソルビシン又はパクリタキセル）を対照として検討された。化学療法は担当医師が患者ごとに選択した。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまで投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とレンバチニブの併用療法は、化学療法と比較してOS及びPFSを有意に延長した（表34、図36及び図37）21)。また、無作為化前に選択された化学療法群の薬剤［[1]ドキソルビシン（605例）又は[2]パクリタキセル（222例）］別の部分集団解析を事後的に実施した結果、化学療法群に対するペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とレンバチニブの併用療法群のPFSのハザード比（95％信頼区間）は、それぞれ[1]0.47（0.39，0.58）及び[2]0.85（0.61，1.20）であった。また、OSのハザード比（95％信頼区間）は、それぞれ[1]0.49（0.39，0.61）及び[2]1.40（0.93，2.12）であった。
安全性解析対象例406例中395例（97.3％）（日本人52例中51例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、高血圧249例（61.3％）、甲状腺機能低下症222例（54.7％）、下痢171例（42.1％）、悪心158例（38.9％）、食欲減退151例（37.2％）、疲労113例（27.8％）、蛋白尿105例（25.9％）、嘔吐98例（24.1％）、体重減少91例（22.4％）、関節痛87例（21.4％）及び手掌・足底発赤知覚不全症候群84例（20.7％）であった（2021年2月8日データカットオフ）。［5.24、7.10参照］
安全性解析対象例406例中395例（97.3％）（日本人52例中51例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、高血圧249例（61.3％）、甲状腺機能低下症222例（54.7％）、下痢171例（42.1％）、悪心158例（38.9％）、食欲減退151例（37.2％）、疲労113例（27.8％）、蛋白尿105例（25.9％）、嘔吐98例（24.1％）、体重減少91例（22.4％）、関節痛87例（21.4％）及び手掌・足底発赤知覚不全症候群84例（20.7％）であった（2021年2月8日データカットオフ）。［5.24、7.10参照］
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg Q3W、レンバチニブ注46） （411例） | 化学療法注47） （416例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 18.3 （15.2，20.5） | 11.4 （10.5，12.9） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.62 （0.51，0.75） ＜0.0001 | − | |
| PFS‖ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 7.2 （5.7，7.6） | 3.8 （3.6，4.2） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.56 （0.47，0.66） ＜0.0001 | − | |
図36 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-775／E7080-309試験）
図37 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-775／E7080-309試験）
＜がん化学療法後に増悪したTMB-Highを有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）＞
17.1.32 国際共同第II相試験（KEYNOTE-158試験 グループA〜J）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴注48）のある進行・再発の固形癌患者注49）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の有効性は、TMBスコア注50）が10以上の場合をTMB-Highと事前に定義し、解析計画に従って、グループA〜Jに登録された固形癌患者に対して解析を行った。TMB-Highを有する102例（日本人6例を含む）及びTMB-Highを有しない689例（日本人71例を含む）における、主要評価項目である奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は表35のとおりであった。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤の投与を継続することが可能とされた。
グループA〜Jに登録されTMB-Highを有すると判定された安全性解析対象例105例中67例（63.8％）（日本人6例中5例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労17例（16.2％）、甲状腺機能低下症13例（12.4％）、無力症13例（12.4％）、食欲減退11例（10.5％）及びそう痒症11例（10.5％）であった。
グループA〜Jに登録されTMB-Highを有すると判定された安全性解析対象例105例中67例（63.8％）（日本人6例中5例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、疲労17例（16.2％）、甲状腺機能低下症13例（12.4％）、無力症13例（12.4％）、食欲減退11例（10.5％）及びそう痒症11例（10.5％）であった。
注48）一次治療として標準的に実施されている化学療法並びに日常診療で用いられている手術及び放射線療法を含む治療に抵抗性又は不耐容の患者を組み入れることとされた。
注49）各グループにおいて、それぞれ以下の患者が組み入れられた。
A：肛門癌（扁平上皮癌）、B：胆道癌（胆嚢及び胆管の腺癌、ただしファーター膨大部腫瘍を除く）、C：肺、虫垂、小腸、結腸、直腸及び膵臓由来の神経内分泌腫瘍（高分化型又は中分化型神経内分泌腫瘍）、D：子宮内膜癌（肉腫又は間葉系腫瘍を除く）、E：子宮頸癌（扁平上皮癌）、F：外陰癌（扁平上皮癌）、G：小細胞肺癌、H：中皮腫、I：甲状腺癌、J：唾液腺癌（肉腫又は間葉系腫瘍を除く）
注50）5％以上のアレル頻度で検出された同義変異及び非同義変異から、生殖細胞系列の変異及び既知又は機能的意義があると考えられる変異を除いた百万塩基あたりの変異の数（mutations/megabase）。
| TMB-High 102例 | Non TMB-High 689例 | ||
| 例数（％） | 完全奏効（CR） | 4（3.9） | 11（1.6） |
| 部分奏効（PR） | 26（25.5） | 32（4.6） | |
| 安定（SD） | 14（13.7） | 228（33.1） | |
| Non-CR／Non-PD† | 0 | 3（0.4） | |
| 疾患進行（PD） | 48（47.1） | 349（50.7） | |
| 評価不能（NE） | 10（9.8） | 66（9.6） | |
| 奏効率（CR＋PR）（％） （95％信頼区間） | 29.4（20.8，39.3） | 6.2（4.6，8.3） | |
TMB-Highを有する102例（日本人6例を含む）及びTMB-Highを有しない689例（日本人71例を含む）における、がん種別の奏効率［RECISTガイドライン1.1版に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は表36のとおりであった（2019年6月27日データカットオフ）。［5.28参照］
| TMB-High | Non TMB-High | |||
| がん種 | 例数 | 奏効（CR＋PR）［奏効率（％）］ | 例数 | 奏効（CR＋PR）［奏効率（％）］ |
| 102例 | 689例 | |||
| 小細胞肺癌 | 34 | 10（29.4） | 42 | 4（9.5） |
| 子宮頸癌 | 16 | 5（31.3） | 59 | 7（11.9） |
| 子宮内膜癌 | 15 | 7（46.7） | 67 | 4（6.0） |
| 肛門癌 | 14 | 1（7.1） | 75 | 8（10.7） |
| 外陰癌 | 12 | 2（16.7） | 60 | 2（3.3） |
| 神経内分泌腫瘍 | 5 | 2（40.0） | 82 | 1（1.2） |
| 唾液腺癌 | 3 | 1（33.3） | 79 | 3（3.8） |
| 甲状腺癌 | 2 | 2（100） | 78 | 3（3.8） |
| 中皮腫 | 1 | 0 | 84 | 9（10.7） |
| 胆道癌 | 0 | − | 63 | 2（3.2） |
＜進行又は再発の子宮頸癌＞
17.1.33 国際共同第III相試験（KEYNOTE-826試験）（参考）：点滴静注製剤
根治的治療の適応がなく、化学療法歴のない（化学放射線療法としての投与歴は除く）進行又は再発の子宮頸癌患者617例（日本人57例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤（パクリタキセル及びプラチナ製剤±ベバシズマブ）との併用療法注51）の有効性及び安全性が、プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注52）を対照とした二重盲検試験で検討された。なお、617例の患者の63％がベバシズマブの投与を受けた。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法はプラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法と比較してOS及びPFSを有意に延長した（表37、図38及び図39）22)。
安全性解析対象例307例中298例（97.1％）（日本人35例中35例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、脱毛症171例（55.7％）、貧血149例（48.5％）、悪心104例（33.9％）、下痢76例（24.8％）、末梢性ニューロパチー75例（24.4％）、疲労70例（22.8％）、末梢性感覚ニューロパチー69例（22.5％）、好中球減少症68例（22.1％）及び嘔吐63例（20.5％）であった。
安全性解析対象例307例中298例（97.1％）（日本人35例中35例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、脱毛症171例（55.7％）、貧血149例（48.5％）、悪心104例（33.9％）、下痢76例（24.8％）、末梢性ニューロパチー75例（24.4％）、疲労70例（22.8％）、末梢性感覚ニューロパチー69例（22.5％）、好中球減少症68例（22.1％）及び嘔吐63例（20.5％）であった。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注51） （308例） | プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注52） （309例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 24.4 （19.2，NE） | 16.5 （14.5，19.4） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.67 （0.54，0.84） 0.0003 | − | |
| PFS†‖ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 10.4 （9.1，12.1） | 8.2 （6.4，8.4） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.65 （0.53，0.79） ＜0.0001 | − | |
図38 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-826試験）
図39 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-826試験）
CPS［PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値］に関する部分集団に基づき、CPS別に解析を行った（中間解析時のデータ：2021年5月3日データカットオフ）。［5.29、7.12参照］
| PD-L1発現 | 投与群 | 例数 | 中央値［月］ （95％信頼区間） | ハザード比† （95％信頼区間） |
| CPS＜1 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注51） | 35 | 19.0 （12.6，21.4） | 1.00 （0.53，1.89）†† |
| プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注52） | 34 | 18.9 （11.7，21.3） | ||
| 1≦CPS＜10 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注51） | 115 | 24.4 （18.2，NE） | 0.67 （0.46，0.97）†† |
| プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注52） | 116 | 15.9 （13.4，23.5） | ||
| CPS≧10 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注51） | 158 | NE （19.1，NE） | 0.61 （0.44，0.84） |
| プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注52） | 159 | 16.4 （14.0，25.0） |
| PD-L1発現 | 投与群 | 例数 | 中央値［月］ （95％信頼区間） | ハザード比†† （95％信頼区間） |
| CPS＜1 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注51） | 35 | 8.1 （6.1，12.6） | 0.94 （0.52，1.70）§ |
| プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注52） | 34 | 8.2 （6.2，10.4） | ||
| 1≦CPS＜10 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注51） | 115 | 11.2 （8.3，15.3） | 0.68 （0.49，0.94）§ |
| プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注52） | 116 | 8.2 （6.3，10.0） | ||
| CPS≧10 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注51） | 158 | 10.4 （8.9，15.1） | 0.58 （0.44，0.77） |
| プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注52） | 159 | 8.1 （6.2，8.8） |
注51）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）と以下の抗悪性腫瘍剤（治験担当医師が患者ごとに選択）のいずれかを併用した。
・パクリタキセル175mg/m2及びプラチナ製剤（シスプラチン50mg/m2又はカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量）の順にQ3W（各コースの1日目に投与、シスプラチンは各コースの1日目又は2日目に投与）で投与。
・パクリタキセル175mg/m2、プラチナ製剤（シスプラチン50mg/m2又はカルボプラチンAUC 5mg・min/mL相当量）及びベバシズマブ15mg/kgの順にQ3W（各コースの1日目に投与、シスプラチンは各コースの1日目又は2日目に投与）で投与。
注52）プラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と注51）と同一の抗悪性腫瘍剤（治験担当医師が患者ごとに選択）のいずれかを併用した。
＜局所進行子宮頸癌＞
17.1.34 国際共同第III相試験（KEYNOTE-A18試験）（参考）：点滴静注製剤
未治療注53）の国際産婦人科連合（FIGO）2014進行期分類のIB2〜IIB期（リンパ節転移陽性）又はIII〜IVA期（リンパ節転移陽性又は陰性）の局所進行子宮頸癌患者1,060例（日本人90例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と同時化学放射線療法注54）（シスプラチン同時併用下での外部照射、及びその後の小線源治療）（CCRT）との併用の有効性及び安全性が、プラセボとCCRTとの併用注55）を対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とCCRTとの併用はプラセボとCCRTとの併用と比較してOS23)及びPFS24)を有意に延長した（表40、図40及び図41）。
安全性解析対象例528例中512例（97.0％）（日本人41例中41例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、貧血317例（60.0％）、悪心304例（57.6％）、下痢268例（50.8％）、白血球数減少173例（32.8％）、好中球数減少156例（29.5％）、嘔吐135例（25.6％）、白血球減少症125例（23.7％）、血小板数減少116例（22.0％）、好中球減少症114例（21.6％）及び甲状腺機能低下症112例（21.2％）であった（2024年1月8日データカットオフ）。［5.31参照］
安全性解析対象例528例中512例（97.0％）（日本人41例中41例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、貧血317例（60.0％）、悪心304例（57.6％）、下痢268例（50.8％）、白血球数減少173例（32.8％）、好中球数減少156例（29.5％）、嘔吐135例（25.6％）、白血球減少症125例（23.7％）、血小板数減少116例（22.0％）、好中球減少症114例（21.6％）及び甲状腺機能低下症112例（21.2％）であった（2024年1月8日データカットオフ）。［5.31参照］
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤とCCRTとの併用注54） （529例） | プラセボとCCRTとの併用注55） （531例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | NE （NE，NE） | NE （NE，NE） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.67 （0.50，0.90） 0.0040 | − | |
| PFS‖¶ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | NE （NE，NE） | NE （NE，NE） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.70 （0.55，0.89） 0.0020 | − | |
図40 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-A18試験）
図41 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-A18試験）
注53）子宮頸癌に対する根治的手術、放射線治療又は全身療法を受けておらず、かつ免疫療法による治療歴のない患者
注54）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mgを3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）で5コース、シスプラチン40mg/m2を1週間間隔投与（QW）で5回又は6回投与及び放射線治療（外部照射とその後の小線源治療）後、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤400mgを6週間間隔投与（Q6W）（各コースの1日目に投与）で15コース投与した。
注55）プラセボをQ3W（各コースの1日目に投与）で5コース及び注54）と同一のCCRT併用後、プラセボをQ6W（各コースの1日目に投与）で15コース投与した。
＜再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫＞
17.1.35 国内第I相試験（KEYNOTE-A33試験）（参考）：点滴静注製剤
再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫患者注56）（7例）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。主要評価項目である奏効率［改訂IWG criteria（2007）に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は、表41のとおりであった。
安全性解析対象例7例中5例（71.4％）に副作用が認められた。副作用（10％以上、本試験においては全副作用）は、ALT増加、AST増加、好中球減少症及び発熱各2例（28.6％）、咳嗽、紅斑、発熱性好中球減少症及び頭痛各1例（14.3％）であった。［5.33参照］
安全性解析対象例7例中5例（71.4％）に副作用が認められた。副作用（10％以上、本試験においては全副作用）は、ALT増加、AST増加、好中球減少症及び発熱各2例（28.6％）、咳嗽、紅斑、発熱性好中球減少症及び頭痛各1例（14.3％）であった。［5.33参照］
注56）自家造血幹細胞移植後に再発が認められた、又は自家造血幹細胞移植後60日以内にCR若しくはPRが得られなかった患者、又は自家造血幹細胞移植に不適格である場合、2種類以上の前治療を受け、無効若しくは直近の治療後に再発した患者が組み入れられた。
| 7例 | ||
| 例数（％） | 完全奏効（CR） | 1（14.3） |
| 部分奏効（PR） | 2（28.6） | |
| 安定（SD） | 1（14.3） | |
| 疾患進行（PD） | 3（42.9） | |
| 奏効率（CR＋PR）（％） （95％信頼区間） | 42.9（9.9，81.6） | |
17.1.36 海外第II相試験（KEYNOTE-170試験）（参考）：点滴静注製剤
再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫患者注57）53例を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与の有効性及び安全性が検討された。主要評価項目である奏効率［改訂IWG criteria（2007）に基づく中央判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は、表42のとおりであった。
安全性解析対象例53例中30例（56.6％）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、好中球減少症10例（18.9％）であった。［5.33参照］
安全性解析対象例53例中30例（56.6％）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は、好中球減少症10例（18.9％）であった。［5.33参照］
注57）自家造血幹細胞移植後に再発が認められた、又は自家造血幹細胞移植後60日以内にCR若しくはPRが得られなかった患者、又は自家造血幹細胞移植に不適格である場合、2種類以上の前治療を受け、無効若しくは直近の治療後に再発した患者が組み入れられた。
| 53例 | ||
| 例数（％） | 完全奏効（CR） | 10（18.9） |
| 部分奏効（PR） | 14（26.4） | |
| 安定（SD） | 5（9.4） | |
| 疾患進行（PD） | 13（24.5） | |
| 評価不能 | 11（20.8） | |
| 奏効率（CR＋PR）（％） （95％信頼区間） | 45.3（31.6，59.6） | |
＜治癒切除不能な進行・再発の胃癌＞
17.1.37 国際共同第III相試験（KEYNOTE-859試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のないHER2陰性の治癒切除不能な進行・再発の胃又は食道胃接合部腺癌患者1,579例（日本人101例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法注58）の有効性及び安全性が、プラセボと化学療法との併用療法注59）を対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目は全生存期間（OS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法はプラセボと化学療法との併用療法と比較してOSを有意に延長した（表43及び図42）25)。
安全性解析対象例785例中751例（95.7％）（日本人48例中48例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心325例（41.4％）、下痢252例（32.1％）、貧血243例（31.0％）、嘔吐215例（27.4％）、血小板数減少196例（25.0％）、好中球数減少193例（24.6％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群189例（24.1％）、食欲減退168例（21.4％）及び疲労157例（20.0％）であった。
安全性解析対象例785例中751例（95.7％）（日本人48例中48例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心325例（41.4％）、下痢252例（32.1％）、貧血243例（31.0％）、嘔吐215例（27.4％）、血小板数減少196例（25.0％）、好中球数減少193例（24.6％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群189例（24.1％）、食欲減退168例（21.4％）及び疲労157例（20.0％）であった。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法注58） （790例） | プラセボと化学療法との併用療法注59） （789例） | ||
| OS† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 12.9 （11.9，14.0） | 11.5 （10.6，12.1） |
| ハザード比†† （95％信頼区間） P値§ | 0.78 （0.70，0.87） ＜0.0001 | − | |
図42 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-859試験）
CPS［PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値］に関する部分集団に基づき、CPS別に解析を行った（中間解析時のデータ：2022年10月3日データカットオフ）。［5.35.1、7.13参照］
| PD-L1発現 | 投与群 | 例数 | 中央値［月］ （95％信頼区間） | ハザード比† （95％信頼区間） |
| CPS＜1 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法注58） | 172 | 12.7 （11.4，15.0） | 0.94 （0.74，1.20）†† |
| プラセボと化学療法との併用療法注59） | 172 | 12.2 （9.5，14.0） | ||
| 1≦CPS＜10 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法注58） | 336 | 11.0 （10.1，12.2） | 0.83 （0.71，0.98）†† |
| プラセボと化学療法との併用療法注59） | 344 | 10.9 （9.9，11.9） | ||
| CPS≧10 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法注58） | 280 | 15.7 （14.0，19.4） | 0.65 （0.53，0.79） |
| プラセボと化学療法との併用療法注59） | 273 | 11.8 （10.3，12.7） |
注58）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法（治験担当医師が患者ごとに選択）のいずれかを併用した。
・シスプラチン80mg/m2 Q3W（各コースの1日目に投与）及び5-FU 800mg/m2/day Q3W（5日間持続点滴投与）を6コース投与後、5-FU 800mg/m2/day Q3W（5日間持続点滴投与）を投与。
・オキサリプラチン130mg/m2 Q3W（各コースの1日目に投与）及びカペシタビン1000mg/m2 Q3W（各コース1〜14日目に1日2回経口投与）を6コース投与後、カペシタビン1000mg/m2 Q3W（各コース1〜14日目に1日2回経口投与）を投与。
注59）プラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と注58）と同一の化学療法（治験担当医師が患者ごとに選択）のいずれかを併用した。
17.1.38 国際共同第III相試験（KEYNOTE-811試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のないHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃又は食道胃接合部腺癌患者698例（日本人84例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注60）の有効性及び安全性が、プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注61）を対照とした二重盲検試験で検討された26)。主要評価項目は全生存期間（OS）及び無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法はプラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法と比較してOS27)及びPFSを有意に延長した。
探索的に実施されたCPS［PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値］別のOS及びPFSの解析結果は下表のとおりであった。［5.35.2、7.13参照］
探索的に実施されたCPS［PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値］別のOS及びPFSの解析結果は下表のとおりであった。［5.35.2、7.13参照］
| PD-L1発現 | 投与群 | 例数 | 中央値［月］ （95％信頼区間） | ハザード比†† （95％信頼区間） |
| CPS＜1 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注60） | 52 | 18.2 （13.9，22.9） | 1.10 （0.72，1.68）§ |
| プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注61） | 52 | 20.4 （16.4，24.7） | ||
| CPS≧1 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注60） | 298 | 20.1 （17.9，22.9） | 0.79 （0.66，0.95）§ |
| プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注61） | 296 | 15.7 （13.5，18.5） |
| PD-L1発現 | 投与群 | 例数 | 中央値［月］ （95％信頼区間） | ハザード比†† （95％信頼区間） |
| CPS＜1 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注60） | 52 | 9.5 （8.3，11.3） | 1.17 （0.73，1.89）§ |
| プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注61） | 52 | 9.6 （7.9，13.0） | ||
| CPS≧1 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注60） | 298 | 10.8 （8.5，12.5） | 0.70 （0.58，0.85）§ |
| プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注61） | 296 | 7.2 （6.8，8.4） |
図43 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-811試験）［PD-L1陽性（CPS≧1）の患者］
図44 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-811試験）［PD-L1陽性（CPS≧1）の患者］
注60）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg 3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）と以下の抗悪性腫瘍剤（治験担当医師が患者ごとに選択）のいずれかを併用した。
・トラスツズマブ初回8mg/kg、2回目以降6mg/kg Q3W（各コースの1日目に投与）、シスプラチン80mg/m2 Q3W（各コースの1日目に投与）及び5-FU 800mg/m2/day Q3W（5日間持続点滴投与）を投与。
・トラスツズマブ初回8mg/kg、2回目以降6mg/kg Q3W（各コースの1日目に投与）、オキサリプラチン130mg/m2 Q3W（各コースの1日目に投与）及びカペシタビン1000mg/m2 Q3W（各コース1〜14日目に1日2回経口投与）を投与。
注61）プラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と注60）と同一の抗悪性腫瘍剤（治験担当医師が患者ごとに選択）のいずれかを併用した。
安全性解析対象例350例中341例（97.4％）（日本人44例中41例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、下痢166例（47.4％）、悪心154例（44.0％）、貧血110例（31.4％）、好中球数減少94例（26.9％）、食欲減退92例（26.3％）、血小板数減少91例（26.0％）、嘔吐88例（25.1％）、末梢性感覚ニューロパチー84例（24.0％）及び手掌・足底発赤知覚不全症候群80例（22.9％）であった。
＜治癒切除不能な胆道癌＞
17.1.39 国際共同第III相試験（KEYNOTE-966試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない治癒切除不能な胆道癌患者注62）1,069例（日本人102例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法注63）の有効性及び安全性が、プラセボと化学療法との併用療法注64）を対照とした二重盲検試験で検討された。
主要評価項目は全生存期間（OS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法はプラセボと化学療法との併用療法と比較してOSを有意に延長した（表47及び図45）28)。
安全性解析対象例529例中493例（93.2％）（日本人58例中55例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、好中球数減少321例（60.7％）、貧血278例（52.6％）、血小板数減少199例（37.6％）、悪心195例（36.9％）、疲労154例（29.1％）及び白血球数減少139例（26.3％）であった。
主要評価項目は全生存期間（OS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法はプラセボと化学療法との併用療法と比較してOSを有意に延長した（表47及び図45）28)。
安全性解析対象例529例中493例（93.2％）（日本人58例中55例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、好中球数減少321例（60.7％）、貧血278例（52.6％）、血小板数減少199例（37.6％）、悪心195例（36.9％）、疲労154例（29.1％）及び白血球数減少139例（26.3％）であった。
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と化学療法との併用療法注63） （533例） | プラセボと化学療法との併用療法注64） （536例） | ||
| OS | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 12.7 （11.5，13.6） | 10.9 （9.9，11.6） |
| ハザード比† （95％信頼区間） P値†† | 0.83 （0.72，0.95） 0.0034 | − | |
注62）術前又は術後補助療法としてゲムシタビン又はシスプラチンが投与された患者、及び治癒切除不能と診断された時点以前の6ヵ月間に術前又は術後補助療法が施行中であった患者は対象外とした。
注63）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg（各コースの1日目に投与）と化学療法としてゲムシタビン1000mg/m2及びシスプラチン25mg/m2（各コースの1、8日目に投与、ゲムシタビンは疾患進行又は許容できない毒性の発現まで、シスプラチンは最大8コース）を3週間間隔（Q3W）で投与した。
注64）プラセボ（各コースの1日目に投与）と注63）と同一の化学療法をQ3Wで投与した。
図45 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-966試験）
＜切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫＞
17.1.40 国内第Ib相試験（KEYNOTE-A17試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫患者19例を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤、ペメトレキセドナトリウム及びシスプラチンの併用療法注65）の忍容性、安全性及び有効性が検討された。ペメトレキセドナトリウム及びシスプラチンの投与は最大4〜6コースとした。副次評価項目である奏効率［modified RECISTに基づく治験担当医師判定による完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）］は、表48のとおりであった29)。
安全性解析対象例19例中18例（94.7％）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心16例（84.2％）、便秘12例（63.2％）、貧血11例（57.9％）、倦怠感9例（47.4％）、下痢7例（36.8％）、白血球数減少7例（36.8％）、味覚不全6例（31.6％）、好中球減少症6例（31.6％）、食欲減退5例（26.3％）、しゃっくり5例（26.3％）、肺臓炎5例（26.3％）、好中球数減少4例（21.1％）及び発疹4例（21.1％）であった。［7.14参照］
安全性解析対象例19例中18例（94.7％）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心16例（84.2％）、便秘12例（63.2％）、貧血11例（57.9％）、倦怠感9例（47.4％）、下痢7例（36.8％）、白血球数減少7例（36.8％）、味覚不全6例（31.6％）、好中球減少症6例（31.6％）、食欲減退5例（26.3％）、しゃっくり5例（26.3％）、肺臓炎5例（26.3％）、好中球数減少4例（21.1％）及び発疹4例（21.1％）であった。［7.14参照］
注65）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg、ペメトレキセドナトリウム500mg/m2、シスプラチン75mg/m2の順に3週間間隔（各コースの1日目に投与）で最大4〜6コース投与後、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mgを3週間間隔で投与した。
| 19例 | ||
| 例数（％） | 完全奏効（CR） | 0（0.0） |
| 部分奏効（PR） | 14（73.7） | |
| 安定（SD） | 4（21.1） | |
| 疾患進行（PD） | 0（0.0） | |
| 評価不能（NE） | 1（5.3） | |
| 奏効率（CR＋PR）（％） （95％信頼区間） | 73.7 （48.8，90.9） | |
17.1.41 海外第II／III相試験（KEYNOTE-483試験）（参考）：点滴静注製剤
化学療法歴のない切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫患者を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤、ペメトレキセドナトリウム及びプラチナ製剤注66）の併用療法注67）の有効性及び安全性が、ペメトレキセドナトリウム及びプラチナ製剤の併用療法注68）を対照として検討された。第III相パート（有効性解析対象例440例）の主要評価項目は全生存期間（OS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤、ペメトレキセドナトリウム及びプラチナ製剤の併用療法はペメトレキセドナトリウム及びプラチナ製剤の併用療法と比較して、OSを有意に延長した（表49及び図46）。
第II／III相パートに登録された安全性解析対象例241例中217例（90.0％）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、疲労120例（49.8％）、悪心119例（49.4％）、下痢56例（23.2％）、嘔吐50例（20.7％）及び口内炎49例（20.3％）であった。［7.14参照］
第II／III相パートに登録された安全性解析対象例241例中217例（90.0％）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、疲労120例（49.8％）、悪心119例（49.4％）、下痢56例（23.2％）、嘔吐50例（20.7％）及び口内炎49例（20.3％）であった。［7.14参照］
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤、ペメトレキセドナトリウム及びプラチナ製剤注67） （222例） | ペメトレキセドナトリウム及びプラチナ製剤注68） （218例） | ||
| OS | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 17.3 （14.4，21.3） | 16.1 （13.1，18.2） |
| ハザード比† （95％信頼区間） P値†† | 0.79 （0.64，0.98）§ 0.0162 | − | |
注66）併用する化学療法はシスプラチン及びペメトレキセドナトリウムと設定されたが、シスプラチンが禁忌である場合は、個別にCanadian Cancer Trials Group（CCTG）によるレビュー及び承認を受けた上でカルボプラチン及びペメトレキセドナトリウムの投与も可能とされた。また、シスプラチンに対する忍容性がないと判断された場合には、シスプラチンをカルボプラチンに変更可能とされた。
注67）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mg、ペメトレキセドナトリウム500mg/m2、シスプラチン75mg/m2又はカルボプラチンAUC 5又は6mg・min/mL相当量の順に3週間間隔（Q3W）（各コースの1日目に投与）で最大6コース投与後、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤200mgをQ3Wで投与した。
注68）ペメトレキセドナトリウム500mg/m2、シスプラチン75mg/m2又はカルボプラチンAUC 5又は6mg・min/mL相当量の順にQ3W（各コースの1日目に投与）で最大6コース投与した。
図46 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-483試験 第III相パート）
＜白金系抗悪性腫瘍剤抵抗性の再発卵巣癌＞
17.1.42 国際共同第III相試験（KEYNOTE-B96試験）（jRCT2051210184）（参考）：点滴静注製剤
1又は2レジメンの化学療法歴注69）を有するプラチナ製剤抵抗性注70）の組織学的に確認された上皮性卵巣癌、卵管癌又は原発性腹膜癌患者643例（日本人37例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤（パクリタキセル±ベバシズマブ）との併用療法注71）の有効性及び安全性が、プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注72）を対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法はプラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法と比較してPFSを有意に延長した（表50及び図47）。また、副次評価項目である全生存期間（OS）の結果は、以下のとおりであった（表50及び図48）30)。
安全性解析対象例320例中313例（97.8％）（日本人22例中21例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、貧血159例（49.7％）、末梢性ニューロパチー124例（38.8％）、脱毛症121例（37.8％）、疲労113例（35.3％）、悪心100例（31.3％）、鼻出血94例（29.4％）、下痢93例（29.1％）、好中球数減少92例（28.8％）、白血球数減少75例（23.4％）及び好中球減少症73例（22.8％）であった（2025年9月5日データカットオフ）。［5.38、7.16参照］
安全性解析対象例320例中313例（97.8％）（日本人22例中21例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は、貧血159例（49.7％）、末梢性ニューロパチー124例（38.8％）、脱毛症121例（37.8％）、疲労113例（35.3％）、悪心100例（31.3％）、鼻出血94例（29.4％）、下痢93例（29.1％）、好中球数減少92例（28.8％）、白血球数減少75例（23.4％）及び好中球減少症73例（22.8％）であった（2025年9月5日データカットオフ）。［5.38、7.16参照］
| ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注71） （322例） | プラセボと他の抗悪性腫瘍剤との併用療法注72） （321例） | ||
| PFS† †† | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 8.3 （7.2，8.6） | 6.4 （6.2，8.1） |
| ハザード比§ （95％信頼区間） P値‖ | 0.70 （0.58，0.84） ＜0.0001 | − | |
| OS¶ | 中央値［月］ （95％信頼区間） | 17.7 （15.2，19.2） | 14.0 （12.5，15.6） |
| ハザード比§ （95％信頼区間） | 0.82 （0.69，0.97） | − | |
注69）抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体、ポリアデノシン5'二リン酸リボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤及びベバシズマブによる前治療歴は許容された。
注70）卵巣癌の治療として過去に1レジメン以上のプラチナ製剤を含む化学療法を受け、最終投与後6ヵ月以内に画像上の疾患進行が認められていること。
注71）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤400mgを6週間間隔投与（Q6W）（1コース42日間、各コースの1日目、最大18コース）と以下の抗悪性腫瘍剤のいずれかを、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤、パクリタキセル（又はドセタキセル）、ベバシズマブの順で投与した。パクリタキセルに対する過敏症反応のため投与を継続できない又はパクリタキセルの投与中止を必要とする有害事象を発現したことがある患者では、ドセタキセルの使用を許容した。ベバシズマブの使用は治験担当医師が患者ごとに選択した。
・パクリタキセル80mg/m2を1週間間隔投与（QW）（1コース21日間、各コースの1、8及び15日目）［又はドセタキセル75mg/m2（本邦では開始用量70mg/m2）を3週間間隔投与（Q3W）（1コース21日間、各コースの1日目）］
・パクリタキセル80mg/m2をQW（1コース21日間、各コースの1、8及び15日目）［又はドセタキセル75mg/m2（本邦では開始用量70mg/m2）をQ3W（1コース21日間、各コースの1日目）］及びベバシズマブ10mg/kgを2週間間隔投与（本邦では15mg/kgをQ3Wも選択可能）
注72）プラセボQ6W（1コース42日間、各コースの1日目、最大18コース）と注71）と同一の抗悪性腫瘍剤のいずれかを併用した。
図47 PFSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-B96試験）
図48 OSのKaplan-Meier曲線（KEYNOTE-B96試験）
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
本剤は、ペムブロリズマブ及びベラヒアルロニダーゼ アルファを含有する配合剤である。ペムブロリズマブは、ヒトPD-1に対する抗体であり、PD-1とそのリガンド（PD-L1及びPD-L2）との結合を阻害することにより、腫瘍特異的な細胞傷害性T細胞を活性化させ、腫瘍増殖を抑制すると考えられる。ベラヒアルロニダーゼ アルファは、結合組織におけるヒアルロン酸を加水分解する酵素である。本剤は、ベラヒアルロニダーゼ アルファによりヒアルロン酸が加水分解され、皮下組織における浸透性が増加することで、拡散吸収されたペムブロリズマブが腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）
| 一般的名称 | ペムブロリズマブ（遺伝子組換え） |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Pembrolizumab(Genetical Recombination) |
| 分子量 | 約149,000 |
| 理化学知見その他 | 遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体であり、マウス抗ヒトPD-1抗体の相補性決定部、並びにヒトIgG4のフレームワーク部及び定常部からなり、H鎖228番目のアミノ酸残基がProに置換されている。チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される447個のアミノ酸残基からなるH鎖2本及び218個のアミノ酸残基からなるL鎖2本で構成される糖タンパク質である。 |
| KEGG DRUG | D10574 |
19.2. ベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）
| 一般的名称 | ベラヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え） |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Berahyaluronidase Alfa(Genetical Recombination) |
| 分子量 | 53,000〜61,000 |
| 理化学知見その他 | ベラヒアルロニダーゼ アルファは、遺伝子組換えヒトヒアルロニダーゼPH-20類縁体であり、ヒトヒアルロニダーゼPH-20のアミノ酸配列の3〜433番目に相当し、304〜324番目のアミノ酸残基がヒトヒアルロニダーゼ1の302〜322番目のアミノ酸残基に置換されている。ベラヒアルロニダーゼ アルファは、チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。ベラヒアルロニダーゼ アルファは、431個のアミノ酸残基からなる糖タンパク質である。 |
| KEGG DRUG | D12911 |
20. 取扱い上の注意
20.1 凍結を避けること。
20.2 外箱開封後は遮光して保存すること。
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装
＜キイジェクト配合皮下注395mg＞
1バイアル（2.4mL）
＜キイジェクト配合皮下注790mg＞
1バイアル（4.8mL）
23. 主要文献
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24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
MSD株式会社
MSDカスタマーサポートセンター
東京都千代田区九段北1-13-12
電話：医療関係者の方：フリーダイヤル 0120-024-961
製品情報問い合わせ先
MSD株式会社
MSDカスタマーサポートセンター
東京都千代田区九段北1-13-12
電話：医療関係者の方：フリーダイヤル 0120-024-961
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元
MSD株式会社
東京都千代田区九段北1-13-12