医薬品情報
| 総称名 | イグザレルト |
|---|---|
| 一般名 | リバーロキサバン |
| 欧文一般名 | Rivaroxaban |
| 製剤名 | リバーロキサバン錠 |
| 薬効分類名 | 選択的直接作用型第Xa因子阻害剤 |
| 薬効分類番号 | 3339 |
| ATCコード | B01AF01 |
| KEGG DRUG |
D07086
リバーロキサバン
|
| KEGG DGROUP |
DG03320
直接経口抗凝固薬 (DOAC)
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2024年11月 改訂（第7版）
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| イグザレルト錠2.5mg | Xarelto tablets 2.5mg | バイエル薬品 | 3339003F5020 | 120.1円／錠 | 処方箋医薬品注） |
1. 警告
＜効能共通＞
＜下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制＞
1.2 脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により、穿刺部位に血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある。併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。
＜Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制＞
1.3 脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により、穿刺部位に血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある。硬膜外カテーテル留置中、若しくは脊椎・硬膜外麻酔又は腰椎穿刺後日の浅い場合は、本剤の投与を控えること。
2. 禁忌
次の患者には投与しないこと
4. 効能または効果
成人
○下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制
小児
○Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制
6. 用法及び用量
＜下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制＞
通常、成人にはリバーロキサバンとして2.5mgを1日2回経口投与する。
＜Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制＞
通常、体重20kg以上30kg未満の小児にはリバーロキサバンとして2.5mgを1日2回、体重30kg以上50kg未満の小児には7.5mgを1日1回経口投与する。
7. 用法及び用量に関連する注意
＜下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制＞
7.1 アスピリン（81〜100mg/日）と併用すること。なお、患者の状態に応じて本剤又はアスピリンの中断等を考慮すること。［10.2参照］
7.2 下肢血行再建術施行後の初期治療において抗血小板剤2剤併用療法が必要な場合は、アスピリンとクロピドグレルを使用すること。クロピドグレルの使用期間は必要最低限にとどめること。［8.4、10.2参照］
7.3 本剤の投与は、下肢血行再建術が成功し、止血が確認できた後、早期に開始すること。［17.1.1参照］
＜Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制＞
7.4 体重20kg未満の小児等に投与する場合は、リバーロキサバンドライシロップを使用すること。体重20kg以上50kg未満で本剤（錠剤）の服用が困難な小児等には、リバーロキサバンドライシロップを選択すること。
8. 重要な基本的注意
＜効能共通＞
8.1 プロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）は本剤の抗凝固作用について標準化された指標でなく、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）等の凝固能検査は、本剤の抗凝固作用をモニタリングする指標として推奨されない。［1.1、11.1.1参照］
8.2 出血等の副作用が生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値）、便潜血等の検査を実施し、急激なヘモグロビン値や血圧の低下等の出血の徴候が認められた場合には、適切な処置を行うこと。［1.1、11.1.1参照］
8.4 抗血小板剤2剤との併用時には、出血リスクが特に増大するおそれがあるため、本剤との併用についてはさらに慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用すること。下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者を対象とした国際共同第III相試験では、シロスタゾール、プラスグレル及びチカグレロルの併用は禁止されていたため、併用時の安全性について情報はない。［1.1、7.2、10.2、11.1.1参照］
8.5 本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合、臨床的に可能であれば、下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者では本剤の投与後12時間以上、Fontan手術後患者では本剤の投与後24時間以上経過した後に行うことが望ましい。手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、緊急性と出血リスクを評価すること。本剤の投与は、手術や侵襲的処置後、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、可及的速やかに再開すること。［1.1、11.1.1参照］
8.6 本剤と他の抗凝固剤との切り替えにおいては、以下の点に留意すること。
・ワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合は、ワルファリンの投与を中止した後、PT-INR等、血液凝固能検査を実施し、治療域の下限以下になったことを確認した後、可及的速やかに本剤の投与を開始すること。［16.7.9参照］
・注射剤の抗凝固剤（ヘパリン等）から本剤に切り替える場合、次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の0〜2時間前又は持続静注中止後より、本剤の投与を開始すること。
・本剤からワルファリンへの切り替え時において抗凝固作用が不十分になる可能性が示唆されているので、抗凝固作用が維持されるよう注意し、PT-INR等、血液凝固能検査の値が治療域の下限を超えるまでは、ワルファリンと本剤を併用すること。なお、本剤の投与終了後24時間経過するまでは、PT-INRはワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しない。
・本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合、本剤の投与を中止し、次回の本剤投与が予定された時間に抗凝固剤の静脈内投与又は皮下投与を開始すること。
8.7 間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、血痰、呼吸困難、発熱等の症状があらわれた場合には、速やかに主治医に連絡するよう患者に指導すること。［11.1.3参照］
8.8 下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者で服用を忘れた場合は、忘れた分は服用せず、次の服用時刻に再開するよう指導すること。
Fontan手術後患者では、1日1回投与時に服用を忘れた場合は、同日中であれば直ちに本剤を服用し、同日の服用ができない場合は、一度に2回分を服用せず、次の服用時刻に1回分を服用するよう指導すること。1日2回投与時に1回目の服用を忘れた場合は、直ちに本剤を服用するか、2回目に2回分を服用させてもよい。2回目の服用を忘れた場合は、同日であれば直ちに服用するよう指導すること。翌日からは決められた1日1回又は2回の服用を行うよう指導すること。
Fontan手術後患者では、1日1回投与時に服用を忘れた場合は、同日中であれば直ちに本剤を服用し、同日の服用ができない場合は、一度に2回分を服用せず、次の服用時刻に1回分を服用するよう指導すること。1日2回投与時に1回目の服用を忘れた場合は、直ちに本剤を服用するか、2回目に2回分を服用させてもよい。2回目の服用を忘れた場合は、同日であれば直ちに服用するよう指導すること。翌日からは決められた1日1回又は2回の服用を行うよう指導すること。
8.9 本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時に本剤の抗凝固作用の中和を必要とする場合には、中和剤であるアンデキサネット アルファ（遺伝子組換え）の電子添文を必ず参照し、禁忌、用法及び用量に関連する注意、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、副作用等の使用上の注意の記載を確認すること。
＜Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制＞
8.10 Fontan手術後患者においてはFontan循環に起因する多様かつ進行性の臓器障害を生じうることから、症例ごとの血栓塞栓症の発症リスク並びに出血リスクに加え、肝機能、腎機能、合併症等の患者の状態を十分に観察し、継続投与の可否を慎重に判断すること。
8.11 小児の抗凝固薬療法に精通した医師あるいはその指導のもとで治療を行うこと。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 出血リスクが高い患者
9.1.2 低体重の患者
出血の危険性が増大することがある。
9.1.3 潰瘍性消化管障害のおそれのある患者
潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に配慮すること。
9.1.4 脳卒中又は一過性脳虚血発作（TIA）の既往歴のある患者
脳卒中又はTIAの既往歴のある下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者には、本剤投与の適否を慎重に検討すること。特に、脳卒中発症後日の浅い患者や抗血小板剤2剤を併用している患者では出血リスクが増大するおそれがある。下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者を対象とした臨床試験では、当該既往歴のある患者は除外されている。
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 腎不全の患者
9.2.2 重度の腎障害のある患者
＜下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制＞
本剤投与の適否を慎重に検討すること。クレアチニンクリアランス15〜29mL/minの患者で本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、出血の危険性が増大することがある。［16.6.1参照］
＜Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制＞
9.2.3 中等度の腎障害のある患者
本剤投与の適否を慎重に検討すること。成人ではクレアチニンクリアランス30〜49mL/min、小児ではeGFRが30〜60mL/min/1.73m2の患者で本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、出血の危険性が増大することがある。［16.6.1参照］
9.3 肝機能障害患者
9.5 妊婦
9.6 授乳婦
授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中に移行することが報告されている4)。ヒトの母乳中に移行することが報告されている。
9.7 小児等
＜下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制＞
9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
＜Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制＞
9.7.2 2歳未満及び9歳以上の小児を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.3参照］
9.8 高齢者
一般に腎機能などの生理機能が低下している。なお、非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第III相試験において75歳以上の患者では75歳未満の患者と比較し、重大な出血及び重大ではないが臨床的に問題となる出血の発現率が高かった。
10. 相互作用
相互作用序文
本剤は主としてチトクロームP450 3A4及び2J2（CYP3A4及びCYP2J2）により代謝される。また、本剤はP-糖タンパク及び乳癌耐性タンパク（BCRP）の基質である。［16.4参照］
薬物代謝酵素用語
CYP3A4
薬物代謝酵素用語
CYP2J2
薬物代謝酵素用語
P-糖タンパク
薬物代謝酵素用語
乳癌耐性タンパク（BCRP）
10.1 併用禁忌
| リトナビルを含有する製剤（ノービア、カレトラ、パキロビッド） アタザナビル（レイアタッツ） ダルナビル（プリジスタ、プリジスタナイーブ） ホスアンプレナビル（レクシヴァ） ［2.6、16.7.1参照］ | 本剤の血中濃度が上昇し、抗凝固作用が増強されることにより、出血の危険性が増大するおそれがある。 | CYP3A4の強力な阻害及びP-糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する。 |
| コビシスタットを含有する製剤（ゲンボイヤ、プレジコビックス、シムツーザ） ［2.7参照］ | 本剤の血中濃度が上昇し、抗凝固作用が増強されることにより、出血の危険性が増大するおそれがある。 | CYP3A4の強力な阻害によりクリアランスが減少する。 |
| 以下の経口又は注射剤 イトラコナゾール（イトリゾール） ポサコナゾール（ノクサフィル） ボリコナゾール（ブイフェンド） ミコナゾール（フロリード） ケトコナゾール（国内未発売） ［2.8、16.7.2参照］ | 本剤の血中濃度が上昇し、抗凝固作用が増強されることにより、出血の危険性が増大するおそれがある。 | CYP3A4の強力な阻害及びP-糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する。 |
| エンシトレルビル（ゾコーバ） ［2.9参照］ | 本剤の血中濃度が上昇し、抗凝固作用が増強されることにより、出血の危険性が増大するおそれがある。 | CYP3A4の強力な阻害及びP-糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する。 |
10.2 併用注意
| 抗凝固剤 ヘパリン製剤、低分子量ヘパリン製剤（エノキサパリンナトリウム等）、フォンダパリヌクスナトリウム、ワルファリンカリウム等 ［16.7.5、16.7.9参照］ | 出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること。 | 両剤の抗凝固作用が相加的に増強される。 |
| 血小板凝集抑制作用を有する薬剤 抗血小板剤 アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン塩酸塩等 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤 ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウム等 ［7.1、7.2、8.4、16.7.6-16.7.8参照］ | 出血の危険性が増大するおそれがあるので、これらの薬剤と本剤の併用については、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること。 下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者では特に本剤と抗血小板剤との併用時における非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤の長期使用については、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用すること。 Fontan手術後患者では投与中は観察を十分に行い、注意すること。 | 本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される。 |
| 血小板凝集抑制作用を有する薬剤 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤 | 出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること。 | 本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される。 |
| 血栓溶解剤 ウロキナーゼ、t-PA製剤（アルテプラーゼ等） | 出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること。 | 本剤の抗凝固作用とフィブリン溶解作用により相加的に出血傾向が増強される。 |
| フルコナゾール ホスフルコナゾール ［16.7.2参照］ | 本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。 下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者では治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること。 Fontan手術後患者では治療上やむを得ないと判断された場合を除き、これらの薬剤との併用を避けること。 | フルコナゾールがCYP3A4を阻害することにより本剤のクリアランスが減少するおそれがある。 |
| クラリスロマイシン エリスロマイシン ［16.7.3参照］ | 本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。 下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者では治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること。 Fontan手術後患者では治療上やむを得ないと判断された場合を除き、これらの薬剤との併用を避けること。 | これらの薬剤がCYP3A4及びP-糖タンパクを阻害することにより本剤のクリアランスが減少する。 |
| リファンピシン ［16.7.4参照］ | 本剤の血中濃度が低下し、抗凝固作用が減弱したとの報告がある。 | リファンピシンがCYP3A4を強力に誘導し、P-糖タンパクを誘導することにより本剤のクリアランスが増加する。 |
| フェニトイン カルバマゼピン フェノバルビタール セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 | 本剤の血中濃度が低下するおそれがある。 | これらの薬剤等がCYP3A4を強力に誘導することにより本剤のクリアランスが増加する。 |
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 出血
頭蓋内出血（0.09％）、脳出血（0.06％）、出血性卒中（0.06％）、眼出血（0.23％）、網膜出血（0.08％）、直腸出血（1.25％）、胃腸出血（0.74％）、メレナ（0.53％）、上部消化管出血（0.36％）、下部消化管出血（0.21％）、出血性胃潰瘍（0.14％）、関節内出血（0.16％）、コンパートメント症候群を伴う筋肉内出血（0.01％）等の重篤な出血があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている。重篤な出血等の異常が認められた場合は投与を中止すること。
なお、出血に伴う合併症として、ショック、腎不全、呼吸困難、浮腫、頭痛、浮動性めまい、蒼白、脱力感があらわれることがある。また、一部の例では貧血の結果として胸痛又は狭心症様の心虚血症状があらわれている。［1.1、2.2、8.1-8.5、9.1.1参照］
なお、出血に伴う合併症として、ショック、腎不全、呼吸困難、浮腫、頭痛、浮動性めまい、蒼白、脱力感があらわれることがある。また、一部の例では貧血の結果として胸痛又は狭心症様の心虚血症状があらわれている。［1.1、2.2、8.1-8.5、9.1.1参照］
11.1.2 肝機能障害・黄疸
ALT上昇、AST上昇を伴う肝機能障害（0.1〜1％未満）、黄疸（頻度不明）があらわれることがある。
11.1.3 間質性肺疾患（頻度不明）
血痰、肺胞出血を伴う場合もあるので、咳嗽、血痰、息切れ、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等を行うこと。［8.7参照］
11.1.4 血小板減少（頻度不明）
11.1.5 急性腎障害（頻度不明）
注）副作用の頻度については、非弁膜症性心房細動患者を対象とした国内第III相試験及び海外第III相試験、静脈血栓塞栓症患者を対象とした国内第III相試験及び海外第III相試験、小児の静脈血栓塞栓症患者を対象とした国際共同第III相試験、並びに小児のFontan手術後患者を対象とした国際共同第III相試験の結果に基づき算出した。
11.2 その他の副作用
| 1〜10％未満 | 0.1〜1％未満 | 0.1％未満 | 頻度不明 | |
| 精神神経系 | 頭痛、浮動性めまい、不眠 | 失神 | ||
| 感覚器 | 結膜出血 | 耳出血 | ||
| 消化器 | 歯肉出血 | 肛門出血、下痢、悪心、口腔内出血、血便、腹痛、便潜血、上腹部痛、消化不良、便秘、嘔吐、吐血、口内乾燥、胃食道逆流性疾患、胃炎 | 痔核、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇 | |
| 循環器 | 血腫 | 頻脈、低血圧 | 血管偽動脈瘤形成 | |
| 呼吸器 | 鼻出血、喀血 | 呼吸困難 | ||
| 血液 | 貧血 | INR増加、ヘモグロビン減少、鉄欠乏性貧血 | 血小板増加症（血小板数増加等） | |
| 肝臓 | ALT上昇、AST上昇、血中ビリルビン上昇、Al-P上昇 | γ-GTP上昇、直接ビリルビン上昇 | LDH上昇 | |
| 腎臓 | 血尿 | 尿中血陽性 | 尿路出血、腎クレアチニン・クリアランス減少、血中クレアチニン上昇、腎機能障害、BUN上昇 | |
| 生殖器 | 月経過多 | 性器出血 | ||
| 筋・骨格系 | 四肢痛、関節痛 | 筋肉内出血 | ||
| 皮膚 | 斑状出血 | 皮下出血、皮下血腫、脱毛、皮膚裂傷 | 擦過傷 | |
| 過敏症 | 発疹、そう痒、アレルギー性皮膚炎 | じん麻疹（全身性そう痒症等）、アレルギー反応、血管浮腫 | ||
| その他 | 挫傷 | 創傷出血、処置後出血、無力症、末梢性浮腫、食欲減退、疲労 | 限局性浮腫、倦怠感、創部分泌、発熱、硬膜下血腫 |
13. 過量投与
13.1 症状
出血性合併症が生じるおそれがある。
13.2 処置
14. 適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 海外において実施された3抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、抗β2グリコプロテインI抗体）のいずれもが陽性で、血栓症の既往がある抗リン脂質抗体症候群患者を対象とした本剤とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベントの再発が、ワルファリン群61例では認められなかったのに対し、本剤群では59例中7例に認められた7)。
15.1.2 適応外であるが、海外において実施された経カテーテル的大動脈弁置換術後1〜7日後の患者を対象に本剤または抗血小板薬による治療を比較した試験において、抗血小板薬群に比較して本剤群で死亡及び血栓塞栓事象が多く認められたとの報告がある。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
日本人若年健康成人男子32例にリバーロキサバン5、10、20又は40mg注）を空腹時に単回経口投与した際、血漿中未変化体濃度は投与後0.5〜4時間に最高血漿中濃度（Cmax）に達した。リバーロキサバンの1回用量の範囲において、投与量に応じた曝露量の増加が認められた。［13.2参照］
| 投与量 | AUC（μg・h/L） | Cmax（μg/L） | tmax※（h） | t1/2（h） |
| 5mg | 815.5（13.2） | 141.3（14.5） | 1.4（0.5〜2.5） | 5.7（19.8） |
| 10mg | 1564（24.5） | 226.9（18.7） | 1.4（0.5〜4.0） | 7.1（35.3） |
| 20mg | 2777（26.9） | 341.7（29.6） | 3.3（0.5〜4.0） | 8.9（50.1） |
| 40mg | 3051（21.3） | 329.4（26.1） | 1.4（0.5〜2.0） | 12.6（40.0） |
外国人健康成人男子23例に本剤2.5、5及び10mg注）を空腹時に単回経口投与した際、血漿中未変化体濃度は投与後0.75〜6時間に最高血漿中濃度（Cmax）に達した。AUCは投与量に比例して増加した。
| 投与量 | AUC（μg・h/L） | Cmax（μg/L） | tmax※（h） | t1/2（h） |
| 2.5mg | 321（28.8） | 52.0（28.1） | 2.0（0.75〜4.0） | 4.99（28.8） |
| 5mg | 626（18.8） | 90.6（24.0） | 1.5（0.75〜6.0） | 6.79（33.4） |
| 10mg | 1110（25.2） | 138（29.7） | 2.5（1.0〜4.0） | 10.8（42.2） |
16.1.2 反復投与
日本人高齢男女36例に、リバーロキサバン10、15又は20mg注）を1日1回7日間食後に反復経口投与した際、初回投与時と比較し薬物動態特性に大きな変動はなく、蓄積性も認められなかった。［13.2参照］
| 投与量 | 測定日 | AUC（0-24）（μg・h/L） | Cmax（μg/L） | tmax※（h） | t1/2（h） |
| 10mg | 1日目 | 1443（21.0） | 232.6（18.7） | 3.0（1.0〜4.0） | 5.7（18.2） |
| 7日目 | 1533（14.9） | 246.9（10.6） | 3.0（1.5〜4.0） | 7.7（41.2） | |
| 15mg | 1日目 | 2080（26.7） | 347.6（23.0） | 4.0（1.0〜4.0） | 6.3（35.1） |
| 7日目 | 2243（21.1） | 330.6（20.8） | 3.5（0.5〜4.0） | 8.7（26.9） | |
| 20mg | 1日目 | 2419（24.6） | 391.2（21.2） | 2.5（2.0〜4.0） | 6.1（20.8） |
| 7日目 | 2839（20.9） | 398.5（24.8） | 3.0（1.5〜4.0） | 7.7（23.6） |
症候性深部静脈血栓症（DVT）患者及び肺塞栓症（PE）患者を対象とした国内第III相試験の血漿中濃度を用いた母集団薬物動態解析による薬物動態パラメータ（推定値）は、以下のとおりであった8)。
| 用法・用量 | AUC（0-24）,ss※（μg・h/L） | Cmax,ss※（μg/L） |
| 15mg 1日1回 | 2977.5（36.8） | 276.9（19.8） |
| 15mg 1日2回 | 5955.0（36.8） | 363.0（26.7） |
16.2 吸収
16.2.1 バイオアベイラビリティ
リバーロキサバン5mg及び20mg注）を空腹時に経口投与した際、絶対的バイオアベイラビリティはそれぞれ112％及び66％であった（外国人データ）。
16.2.2 食事の影響
(1)リバーロキサバン20mg注）を食後に投与した際、AUCは空腹時投与した際と比較し39％増加した（外国人データ）。
(2)日本人若年健康成人男子11例に、リバーロキサバン15mg注）を空腹時及び食後に単回経口投与した際、食後投与時にはtmaxの遅延が認められたが、AUC、Cmaxに影響は認められなかった。
(3)健康成人男子24例にリバーロキサバン10mg注）を空腹時及び食後に単回経口投与した際、食後投与時にはtmaxの遅延が認められたが、AUC、Cmaxに影響は認められなかった（外国人データ）。
16.3 分布
16.3.1 分布容積
リバーロキサバンを静脈内投与した際、分布容積（Vss）は約50Lであった（外国人データ）。
16.3.2 タンパク結合率
In vitro試験において、リバーロキサバンは血漿タンパクと高い結合能を示し、ヒト血漿タンパク結合率は約92〜95％であった。主にアルブミンに結合する。
16.4 代謝
リバーロキサバンは主にCYP3A4及びCYP2J2による代謝経路により代謝され、主要な代謝物はモルホリノン環の酸化分解体及びアミド結合の加水分解体である。In vitro試験において、リバーロキサバンが輸送タンパクであるP-糖タンパク（P-gp）及び乳癌耐性タンパク（BCRP）の基質であることが示されている。［10.参照］
16.5 排泄
リバーロキサバンを静脈内投与した際、全身クリアランスは約10L/hであり、投与量の42％が未変化体のまま腎排泄された。健康成人男子4例に［14C］リバーロキサバン10mg注）を単回経口投与した際、投与量の約2/3は不活性代謝物として尿中及び糞中に排泄され、残りの約1/3が未変化体のまま腎排泄された（外国人データ）。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎障害患者
16.6.2 肝障害患者
16.6.3 小児
＜Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制＞
Fontan手術後の機能的単心室症患者（2〜8歳）を対象とした国際共同第III相試験の血漿中濃度を用いた母集団薬物動態解析による曝露量（推定値）は、以下のとおりであった。国際共同第III相試験では、非日本人成人にリバーロキサバン10mgを1日1回投与時の曝露量に相当するよう体重で調整した用法・用量※でドライシロップを投与した。
| n | AUC（0-24）,ss（μg・h/L） | Cmax,ss（μg/L） | Ctrough,ss（μg/L） |
| 76 | 1440（484.2〜4444） | 109.0（39.7〜287.1） | 22.8（6.4〜104.7） |
※：Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制で承認された用法・用量と同一
体重30kg以上の小児のFontan手術後の機能的単心室症患者（9歳以上）にリバーロキサバンを承認用法・用量で投与した場合の曝露量を、Fontan手術後の機能的単心室症患者（2〜8歳）を対象とした国際共同第III相試験（パートA）及び小児の急性VTE患者（18歳未満）を対象とした臨床試験の血漿中濃度を用いて構築した母集団薬物動態モデルに基づくシミュレーションにより予測した。その結果、承認用法・用量で投与した場合の曝露量は非日本人成人にリバーロキサバン10mgを1日1回投与したときと同程度であった。［9.7.2参照］
16.7 薬物相互作用
16.7.1 リトナビル
16.7.2 ケトコナゾール・フルコナゾール
健康成人男子20例にケトコナゾール400mgとリバーロキサバン10mg注）を併用投与した際、リバーロキサバンのAUCは2.6倍、Cmaxは1.7倍上昇し抗凝固作用が増強された（外国人データ）。［2.8、10.1参照］
健康成人男子13例にフルコナゾール400mgとリバーロキサバン20mg注）を併用投与した際、リバーロキサバンのAUCは1.4倍、Cmaxは1.3倍上昇した（外国人データ）。［10.2参照］
16.7.3 クラリスロマイシン・エリスロマイシン
健康成人男子15例にクラリスロマイシン500mgとリバーロキサバン10mg注）を併用投与した際、リバーロキサバンのAUCは1.5倍、Cmaxは1.4倍上昇した（外国人データ）。［10.2参照］
健康成人男子15例にエリスロマイシン500mgとリバーロキサバン10mg注）を併用投与した際、リバーロキサバンのAUC及びCmaxともに1.3倍上昇した（外国人データ）。［10.2参照］
16.7.4 リファンピシン
健康成人男子18例にリファンピシン（開始用量150mgより600mgまで漸増）とリバーロキサバン20mg注）を併用投与した際、リバーロキサバンのAUCが約50％低下し、それに伴い抗凝固作用も減弱した（外国人データ）。［10.2参照］
16.7.5 エノキサパリン
健康成人男子10例にエノキサパリン4000IUとリバーロキサバン10mg注）を併用投与した際、リバーロキサバンの薬物動態に影響はなかった。抗第Xa因子活性は相加的に増加したが、PT及びaPTTには影響は認められなかった（外国人データ）。［10.2参照］
16.7.6 アスピリン
健康成人男子13例にアスピリン500mgを投与した翌日にアスピリン100mgとリバーロキサバン15mg注）を併用投与した際、リバーロキサバンの薬物動態及び抗凝固作用に影響は認められなかった（外国人データ）。［10.2参照］
16.7.7 クロピドグレル
健康成人男子11例にクロピドグレル300mgを投与した翌日にクロピドグレル75mgとリバーロキサバン15mg注）を併用投与した際、リバーロキサバンの薬物動態に影響は認められなかった。別の試験において一部の被験者に出血時間の延長が認められたとの報告がある（外国人データ）。［10.2参照］
16.7.8 ナプロキセン
健康成人男子11例にナプロキセン500mg1日1回反復投与時にリバーロキサバン15mg注）を併用投与した際、出血時間の延長は認められなかったが、一部の被験者において抗凝固作用の増強が認められた（外国人データ）。［10.2参照］
16.7.9 ワルファリン
16.7.10 その他の薬剤
ミダゾラム、ジゴキシン及びアトルバスタチンとリバーロキサバンの併用による薬物相互作用試験を実施したが、薬物動態学的相互作用は認められず、制酸剤（水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム配合剤）、ラニチジン及びオメプラゾールは、リバーロキサバンの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。
注）本剤の「下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制」の承認用法・用量は、2.5mg1日2回投与である。
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
＜下肢血行再建術施行後の末梢動脈疾患患者における血栓・塞栓形成の抑制＞
17.1.1 国際共同第III相試験
下肢血行再建術施行後の症候性末梢動脈疾患患者6564例（ITT解析対象集団。日本人459例を含む）を対象とし、本剤又はプラセボ（2.5mg1日2回）とアスピリン（100mg1日1回）との併用（以下、本剤群又はプラセボ群）の有効性及び安全性を比較検討する多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験〔試験17454（VOYAGER試験）〕を実施した。
被験者は下肢血行再建術（外科的、又はハイブリッド型を含む血管内）が成功し、止血確認後に本剤群又はプラセボ群のいずれかに割付けられ、術後10日以内に投与が開始された。下肢血行再建術施行後の初期治療において抗血小板剤2剤併用療法が必要な場合は、アスピリンとクロピドグレルを使用することとされ、クロピドグレルは血行再建術後最長30日間（治験担当医師が必要と判断した場合は最長6ヵ月間）使用可能とされた。下肢血行再建術から平均5.2日後に治験薬の投与が開始され、平均投与期間は本剤群730.7日、プラセボ群745.7日であった。有効性主要評価項目は心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死、急性肢虚血又は血管系の原因による大切断の複合エンドポイントであり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が検証された（片側p＝0.0043）。有効性主要評価項目及びその構成要素、並びに全死亡の発現数、発現率、プラセボ群に対する本剤群のハザード比は下表のとおりであった。
被験者は下肢血行再建術（外科的、又はハイブリッド型を含む血管内）が成功し、止血確認後に本剤群又はプラセボ群のいずれかに割付けられ、術後10日以内に投与が開始された。下肢血行再建術施行後の初期治療において抗血小板剤2剤併用療法が必要な場合は、アスピリンとクロピドグレルを使用することとされ、クロピドグレルは血行再建術後最長30日間（治験担当医師が必要と判断した場合は最長6ヵ月間）使用可能とされた。下肢血行再建術から平均5.2日後に治験薬の投与が開始され、平均投与期間は本剤群730.7日、プラセボ群745.7日であった。有効性主要評価項目は心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死、急性肢虚血又は血管系の原因による大切断の複合エンドポイントであり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が検証された（片側p＝0.0043）。有効性主要評価項目及びその構成要素、並びに全死亡の発現数、発現率、プラセボ群に対する本剤群のハザード比は下表のとおりであった。
| エンドポイント | 本剤群 （N＝3286） n（/100患者年） | プラセボ群 （N＝3278） n（/100患者年） | ハザード比（95％信頼区間） | |
| 全体集団 | 有効性主要評価項目※ | 508（6.81） | 584（8.01） | 0.85（0.76〜0.96） |
| 心筋梗塞 | 131（1.68） | 148（1.90） | 0.88（0.70〜1.12） | |
| 虚血性脳卒中 | 71（0.90） | 82（1.04） | 0.87（0.63〜1.19） | |
| 心血管死 | 199（2.47） | 174（2.15） | 1.14（0.93〜1.40） | |
| 急性肢虚血 | 155（2.01） | 227（3.01） | 0.67（0.55〜0.82） | |
| 血管系の原因による大切断 | 103（1.32） | 115（1.48） | 0.89（0.68〜1.16） | |
| 全死亡 | 321（3.98） | 297（3.68） | 1.08（0.92〜1.27） |
日本人集団においては、下肢血行再建術から平均4.7日後に治験薬の投与が開始され、平均投与期間は本剤群748.5日、プラセボ群771.8日であった。有効性主要評価項目及びその構成要素、並びに全死亡の発現数、発現率、プラセボ群に対する本剤群のハザード比は下表のとおりであった。
| エンドポイント | 本剤群 （N＝230） n（/100患者年） | プラセボ群 （N＝229） n（/100患者年） | ハザード比（95％信頼区間） | |
| 日本人集団 | 有効性主要評価項目※ | 23（4.35） | 31（6.00） | 0.72（0.42〜1.24） |
| 心筋梗塞 | 5（0.91） | 9（1.67） | 0.54（0.18〜1.62） | |
| 虚血性脳卒中 | 8（1.46） | 8（1.49） | 0.98（0.37〜2.60） | |
| 心血管死 | 4（0.71） | 8（1.46） | 0.46（0.14〜1.52） | |
| 急性肢虚血 | 5（0.90） | 11（2.09） | 0.44（0.15〜1.27） | |
| 血管系の原因による大切断 | 2（0.36） | 3（0.56） | 0.66（0.11〜3.97） | |
| 全死亡 | 14（2.50） | 22（4.02） | 0.61（0.31〜1.18） |
安全性に関しては、以下の成績が得られた9)。
| エンドポイント※1 | 本剤群 （N＝3256） n（/100患者年） | プラセボ群 （N＝3248） n（/100患者年） | ハザード比（95％信頼区間） | ||
| 全体集団 | 安全性主要評価項目※2 | 62（0.96） | 44（0.67） | 1.43（0.97〜2.10） | |
| 冠動脈バイパス術と関連のない出血 | 62（0.96） | 43（0.65） | 1.46（0.99〜2.16） | ||
| 致死的出血 | 6（0.09） | 6（0.09） | 1.02（0.33〜3.15） | ||
| 頭蓋内出血 | 13（0.20） | 17（0.26） | 0.78（0.38〜1.61） | ||
| 臨床的に明らかな出血の徴候※3 | 46（0.71） | 24（0.36） | 1.94（1.18〜3.17） | ||
| 冠動脈バイパス術と関連のある出血 | 0（0） | 1※4（0.02） | − | ||
日本人集団の安全性成績は下表のとおりであった。
| エンドポイント※1 | 本剤群 （N＝229） n（/100患者年） | プラセボ群 （N＝229） n（/100患者年） | ハザード比（95％信頼区間） | ||
| 日本人集団 | 安全性主要評価項目※2 | 8（1.72） | 7（1.46） | 1.17（0.43〜3.24） | |
| 冠動脈バイパス術と関連のない出血 | 8（1.72） | 7（1.46） | 1.17（0.43〜3.24） | ||
| 致死的出血 | 1（0.21） | 1（0.21） | 1.01（0.06〜16.23） | ||
| 頭蓋内出血 | 1（0.21） | 5（1.04） | 0.21（0.02〜1.77） | ||
| 臨床的に明らかな出血の徴候※3 | 7（1.51） | 2（0.41） | 3.57（0.74〜17.17） | ||
| 冠動脈バイパス術と関連のある出血 | 0（0） | 0（0） | − | ||
副作用は3256例中119例（3.7％）に認められ、主な副作用は、貧血16例（0.5％）、発疹8例（0.2％）、下痢7例（0.2％）等であった。
日本人集団における副作用は229例中10例（4.4％）に認められ、主な副作用は貧血3例（1.3％）等であった。
なお、本試験では、対象を絞った有害事象の収集を行い、非重篤な有害事象については、「治験薬投与中止に至った非重篤な有害事象」、「治験医師が特に懸念があると判断した非重篤な有害事象」のみを収集した。また、出血事象については、安全性評価項目として症例報告書には記録したが、有害事象としては収集しなかった。
日本人集団における副作用は229例中10例（4.4％）に認められ、主な副作用は貧血3例（1.3％）等であった。
なお、本試験では、対象を絞った有害事象の収集を行い、非重篤な有害事象については、「治験薬投与中止に至った非重篤な有害事象」、「治験医師が特に懸念があると判断した非重篤な有害事象」のみを収集した。また、出血事象については、安全性評価項目として症例報告書には記録したが、有害事象としては収集しなかった。
＜Fontan手術施行後における血栓・塞栓形成の抑制＞
17.1.2 国際共同第III相試験
小児のFontan手術後4ヵ月以内の機能的単心室症患者（2〜8歳）を対象に、本剤注）の薬物動態、薬力学、安全性及び有効性を検討する多施設共同試験（UNIVERSE試験）※1を実施した。
小児のFontan手術後の機能的単心室症患者110例（安全性解析対象例数）に対して、本剤群では非日本人成人に本剤10mgを1日1回投与時の曝露量に相当するよう体重で調整された用法・用量（小児のFontan手術後患者に対する承認用法・用量のうち、体重30kg未満の区分）が投与され、対照群ではアセチルサリチル酸（ASA）約5mg/kgを1日1回投与した※2。いずれの群も投与期間は12ヵ月間とし、体重増加による用量調整は第6ヵ月時点で実施した。平均投与期間は、本剤群331.8日、対照群336.4日であった。有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された。
小児のFontan手術後の機能的単心室症患者110例（安全性解析対象例数）に対して、本剤群では非日本人成人に本剤10mgを1日1回投与時の曝露量に相当するよう体重で調整された用法・用量（小児のFontan手術後患者に対する承認用法・用量のうち、体重30kg未満の区分）が投与され、対照群ではアセチルサリチル酸（ASA）約5mg/kgを1日1回投与した※2。いずれの群も投与期間は12ヵ月間とし、体重増加による用量調整は第6ヵ月時点で実施した。平均投与期間は、本剤群331.8日、対照群336.4日であった。有効性評価項目及び出血事象等は盲検下で評価された。
※1：本試験はパートA及びパートBから構成され、薬物動態及び薬力学を評価するパートAでは非盲検、非対照とし、安全性及び有効性を評価するパートBでは無作為化、非盲検、実薬対照とした。
※2：本剤群の76例（パートA12例、パートB64例）中61例、対照群の34例中29例が前治療として抗血小板薬又は抗凝固薬の投与を受けていた。前治療の内訳は、ASAが本剤群48例及び対照群23例、ヘパリンが本剤群18例及び対照群6例、ワルファリンが本剤群11例及び対照群5例であった。
有効性主要評価項目の発現頻度（パートB、治験薬投与終了までの期間）は、本剤群1.6％、対照群8.8％であった（最大の解析対象集団）。
| エンドポイント | リバーロキサバン（N＝64） | 対照薬（N＝34） | ||
| n（％） | 95％CI（％） | n（％） | 95％CI（％） | |
| 有効性主要評価項目※1 | 1（1.6） | NA | 3（8.8） | 0.0-19.8 |
安全性主要評価項目である「重大な出血」の発現頻度（パートB、治験薬投与下）は本剤群1.6％、対照群0％であった13)。本剤群で認められた「重大な出血」は鼻出血であった。
| エンドポイント | リバーロキサバン（N＝64） | 対照薬（N＝34） | ||
| n（％） | 95％CI（％） | n（％） | 95％CI（％） | |
| 重大な出血※1 | 1※2（1.6） | NA | 0 | NA |
| 重大ではないが臨床的に問題となる出血 | 4（6.3） | 0.0-13.0 | 3（8.8） | 0.0-19.8 |
副作用（臨床検査値異常を含む）は、本剤が投与された小児のFontan手術後の機能的単心室症患者76例中23例（30.3％）に認められた。主な副作用は、斑状出血6例（7.9％）、鼻出血3例（3.9％）、血腫3例（3.9％）であった。
本試験では、日本人小児のFontan手術後の機能的単心室症患者9例（本剤群8例、対照群1例）が投与を受けた。本剤群、対照群ともにあらゆる血栓性イベント（静脈又は動脈）の発現は認められなかった。「重大な出血」は、本剤群1例（輸血を要する鼻出血）で認められた。
注）ドライシロップ
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
本剤は、選択的かつ直接的第Xa因子阻害剤であり、経口投与で効果を示す。内因系及び外因系血液凝固カスケード中の第Xa因子を本剤が阻害することで、トロンビン産生及び血栓形成が抑制される。本剤はトロンビンを阻害せず、また血小板に対する直接作用を有さない10)。
18.2 抗血栓効果
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. リバーロキサバン
| 一般的名称 | リバーロキサバン |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Rivaroxaban |
| 化学名 | 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide |
| 分子式 | C19H18ClN3O5S |
| 分子量 | 435.88 |
| 物理化学的性状 | 本品は白色〜微黄色の粉末である。 |
| KEGG DRUG |
|
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装
100錠［10錠（PTP）×10］
23. 主要文献
- 社内資料：妊娠ラットにおける胎盤通過性（10mg／15mg錠2012年1月18日承認、CTD2.6.4.4.6）
- 社内資料：ウサギにおける胚・胎児発生に関する毒性試験（10mg／15mg錠2012年1月18日承認、CTD2.6.6.6.2.2）
- 社内資料：ラットにおける出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験（10mg／15mg錠2012年1月18日承認、CTD2.6.6.6.3）
- 社内資料：ラットにおける乳汁中分泌（10mg／15mg錠2012年1月18日承認、CTD2.6.4.6.4）
- Brodsky S, et al., J Am Soc Nephrol., 29, 2787-2793, (2018) »PubMed
- Zakrocka I, et al., Adv Clin Exp Med., 31, 165-173, (2022) »PubMed
- Pengo V,et al., Blood., 132, 1365-1371, (2018) »PubMed
- 社内資料：日本人急性症候性深部静脈血栓症患者及び急性症候性肺塞栓症患者における曝露量の推定
- 社内資料：症候性末梢動脈疾患患者を対象とした国際共同第III相試験（2022年6月20日承認、CTD2.7.6.1）
- Perzborn E,et al., J Thromb Haemost., 3, 514-521, (2005) »PubMed
- Biemond BJ,et al., Thromb Haemost., 97, 471-477, (2007) »PubMed
- 社内資料：マウスにおける血栓塞栓死予防試験（10mg／15mg錠2012年1月18日承認、CTD2.6.2.2.2.1.8）
- 社内資料：Fontan手術後の2〜8歳の小児を対象とした第III相試験（2023年11月24日承認、CTD2.7.6.1）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
バイエル薬品株式会社
メディカルインフォメーション
〒530-0001
大阪市北区梅田二丁目4番9号
文献請求先
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26. 製造販売業者等
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