医薬品情報
| 総称名 | エイフスチラ |
|---|---|
| 一般名 | ロノクトコグ アルファ（遺伝子組換え） |
| 欧文一般名 | Lonoctocog Alfa（Genetical Recombination） |
| 製剤名 | ロノクトコグ アルファ（遺伝子組換え） |
| 薬効分類名 | 遺伝子組換え単鎖血液凝固第VIII因子製剤 |
| 薬効分類番号 | 6349 |
| ATCコード | B02BD02 |
| KEGG DRUG |
D10818
ロノクトコグアルファ
|
| KEGG DGROUP |
DG00170
血液凝固第VIII因子
|
| JAPIC | 添付文書(PDF) |
添付文書情報2024年3月 改訂（第1版）
|
4.効能または効果 6.用法及び用量 7.用法及び用量に関連する注意 8.重要な基本的注意 9.特定の背景を有する患者に関する注意 11.副作用 14.適用上の注意 15.その他の注意 16.薬物動態 17.臨床成績 18.薬効薬理 19.有効成分に関する理化学的知見 20.取扱い上の注意 21.承認条件 22.包装 23.主要文献 24.文献請求先及び問い合わせ先 26.製造販売業者等 |
商品情報 3.組成・性状
| 販売名 | 欧文商標名 | 製造会社 | YJコード | 薬価 | 規制区分 |
|---|---|---|---|---|---|
| エイフスチラ静注用250 | AFSTYLA I.V. Injection | CSLベーリング | 6343450D1027 | 21584円／瓶 | 生物由来製品, 処方箋医薬品注） |
| エイフスチラ静注用500 | AFSTYLA I.V. Injection | CSLベーリング | 6343450D2023 | 42005円／瓶 | 生物由来製品, 処方箋医薬品注） |
| エイフスチラ静注用1000 | AFSTYLA I.V. Injection | CSLベーリング | 6343450D3020 | 77898円／瓶 | 生物由来製品, 処方箋医薬品注） |
| エイフスチラ静注用1500 | AFSTYLA I.V. Injection | CSLベーリング | 6343450D4026 | 106528円／瓶 | 生物由来製品, 処方箋医薬品注） |
| エイフスチラ静注用2000 | AFSTYLA I.V. Injection | CSLベーリング | 6343450D5022 | 144516円／瓶 | 生物由来製品, 処方箋医薬品注） |
| エイフスチラ静注用2500 | AFSTYLA I.V. Injection | CSLベーリング | 6343450D6029 | 176238円／瓶 | 生物由来製品, 処方箋医薬品注） |
| エイフスチラ静注用3000 | AFSTYLA I.V. Injection | CSLベーリング | 6343450D7025 | 207404円／瓶 | 生物由来製品, 処方箋医薬品注） |
4. 効能または効果
血液凝固第VIII因子欠乏患者における出血傾向の抑制
6. 用法及び用量
本剤を添付の溶解液全量で溶解し、緩徐に静脈内に注射する。
通常、1回体重1kg当たり10〜30国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。
定期的に投与する場合、通常、体重1kg当たり20〜50国際単位を週2回又は週3回投与する。
通常、1回体重1kg当たり10〜30国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。
定期的に投与する場合、通常、体重1kg当たり20〜50国際単位を週2回又は週3回投与する。
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 体重1kg当たり本剤1国際単位（IU）を投与することにより、循環血漿中の血液凝固第VIII因子活性が2％（2IU/dL）上昇することが見込まれる。必要とされる投与量は、以下の計算式に基づいて算出すること。
必要量（IU）＝体重（kg）×血液凝固第VIII因子の目標上昇値（％又はIU/dL）×0.5［（IU/kg）/（IU/dL）］
7.2 出血時又は周術期に投与する場合は、下表に示す血液凝固第VIII因子活性を下回らないよう、投与量及び投与間隔を調節すること。
| 出血の程度又は外科手術の種類 | 必要な血液凝固第VIII因子レベル（％又はIU/dL） | 投与頻度（時間）又は治療期間（日数） | |
| 出血 | 早期の関節内出血、筋肉内出血又は口腔内出血 | 20〜40 | 12〜24時間おきに出血症状消失まで |
| より進行した関節内出血、筋肉内出血又は血腫 | 30〜60 | 12〜24時間おきに出血症状消失まで | |
| 生命を脅かす出血 | 60〜100 | 8〜24時間おきに出血症状消失まで | |
| 手術 | 小手術 （抜歯を含む） | 30〜60 | 24時間おきに追加投与する。 治癒が得られるまで最低1日間は投与する。 |
| 大手術 | 80〜100 （手術前後） | 8〜24時間おきに十分な創傷治癒が得られるまで追加投与する。 引き続き最低7日間は、血液凝固第VIII因子活性を30〜60％（IU/dL）に維持できるよう追加投与する。 | |
8. 重要な基本的注意
8.1 本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。
8.2 患者の血中に血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが発生するおそれがある。特に、血液凝固第VIII因子製剤による補充療法開始後、投与回数が少ない時期（補充療法開始後の比較的早期）や短期間に集中して補充療法を受けた時期にインヒビターが発生しやすいことが知られている。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビターの発生を疑い、回収率やインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。
8.3 十分な血液凝固第VIII因子活性に到達・維持していることを確認するため、必要に応じ、血漿中血液凝固第VIII因子活性をモニタリングすること。
なお、本剤の活性（力価）は発色合成基質法により決定されているため、凝固一段法により本剤投与後の血漿中血液凝固第VIII因子活性を測定した場合、測定結果が見かけ上低値を示すことが確認されている。本剤による治療中に血漿中血液凝固第VIII因子活性を凝固一段法によりモニタリングする場合は、得られた血液凝固第VIII因子レベルに換算係数2を乗じた値を用いること。［7.1、16.8.1参照］
なお、本剤の活性（力価）は発色合成基質法により決定されているため、凝固一段法により本剤投与後の血漿中血液凝固第VIII因子活性を測定した場合、測定結果が見かけ上低値を示すことが確認されている。本剤による治療中に血漿中血液凝固第VIII因子活性を凝固一段法によりモニタリングする場合は、得られた血液凝固第VIII因子レベルに換算係数2を乗じた値を用いること。［7.1、16.8.1参照］
8.4 本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施したのち、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し、本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められた場合や注射後の止血効果が不十分な場合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 本剤の成分又はハムスター由来蛋白質に対し過敏症の既往歴のある患者
9.1.2 他の血液凝固第VIII因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
投与量及び投与頻度の調整について適宜検討すること。0〜12歳未満の小児では、体重当たりのクリアランスが高値であり、通常よりも高い投与量及び頻回の投与が必要となる可能性がある。［16.1.2参照］
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
11. 副作用
11.1 重大な副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
じん麻疹、胸部不快感、喘鳴、低血圧、血管浮腫等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.2 その他の副作用
| 1％未満 | 頻度不明 | |
| 血液及びリンパ系障害 | インヒビターの発現注） | |
| 呼吸器、胸郭及び縦隔障害 | 呼吸困難 | |
| 神経系障害 | 浮動性めまい、錯感覚 | |
| 皮膚及び皮下組織障害 | 発疹、紅斑、そう痒症 | |
| 一般・全身障害及び投与部位の状態 | 発熱、注射部位疼痛、悪寒、熱感 |
14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 本剤及び添付溶解液を冷所保存している場合、調製前に室温に戻しておくこと。
14.1.2 添付の溶解液以外は使用しないこと。本剤に溶解液全量を加えた後、バイアルを静かに円を描くように回して溶解すること（激しく振とうしないこと）。
14.1.3 他剤との混合は避けること。
14.1.4 溶解液をさらに希釈しないこと。
14.1.5 一度溶解した液は25℃以下で4時間保存することができる。4時間以内に使用されない場合は、廃棄すること。
14.1.6 使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。
14.2 薬剤投与時の注意
微粒子又は変色の有無を投与前に目視検査すること。濁り又は沈殿のある薬液は使用しないこと。
14.3 薬剤交付時の注意
14.3.1 患者が家庭で保管する場合は、冷蔵庫内で保存することが望ましい。25℃以下で保存することもできるが、この場合は使用期限を超えない範囲で3ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。
14.3.2 子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。
14.3.3 光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。
14.3.4 使用後の残液や医療機器は施設の指示に従い適切に廃棄すること。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
本剤はvon Willebrand因子を含んでいない。
16. 薬物動態
16.1 血中濃度
16.1.1 成人/青年
12歳以上（日本人及び外国人）の血友病A患者（血液凝固第VIII因子活性1％未満）を対象とし、本剤50IU/kgを単回投与した際の薬物動態パラメータ（発色合成基質法で測定）は以下のとおりであった1)。
| 薬物動態パラメータ 平均値（変動係数［CV％］） | 日本人 （N＝10） | 全体 （N＝91） |
| IR注1） （IU/dL）/（IU/kg） | 2.07 （11.2） | 1.97注3） （21.7） |
| Cmax［最高血中濃度］ （IU/dL） | 109 （11.9） | 104注3） （19.3） |
| AUC0-inf注2） （IU・時間/dL） | 2060 （15.9） | 1910 （34.0） |
| クリアランス （mL/時間/kg） | 2.49 （17.1） | 3.00 （37.7） |
| t1/2［半減期］ （時間） | 16.4 （29.0） | 14.2 （26.6） |
| Vss［定常状態分布容積］ （mL/kg） | 55.7 （20.5） | 56.7 （23.5） |
16.1.2 小児
12歳未満（外国人）の血友病A患者（血液凝固第VIII因子活性1％未満）を対象として、本剤50IU/kgを単回投与した際の薬物動態パラメータ（発色合成基質法で測定）は以下のとおりであった1)。［9.7参照］
| 薬物動態パラメータ 平均値（変動係数［CV％］） | 0歳以上6歳未満 （N＝20） | 6歳以上12歳未満 （N＝19） |
| IR注4） （IU/dL）/（IU/kg） | 1.60 （21.1） | 1.66 （19.7） |
| Cmax［最高血中濃度］ （IU/dL） | 80.2 （20.6） | 83.5 （19.5） |
| AUC0-inf注5） （IU・時間/dL） | 1080 （31.0） | 1170 （26.3） |
| クリアランス （mL/時間/kg） | 5.07 （29.6） | 4.63 （29.5） |
| t1/2［半減期］ （時間） | 10.4 （28.7） | 10.2 （19.4） |
| Vss［定常状態分布容積］ （mL/kg） | 71.0 （11.8） | 67.1 （22.3） |
16.8 その他
17. 臨床成績
17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国際共同第I/III相臨床試験
(1)定期的な投与に関する有効性
治療歴のある12〜65歳の血友病A患者（内因性血液凝固第VIII因子活性1％未満）175例（日本人患者10例を含む）を対象とした国際共同第I/III相臨床試験2)において、本剤の定期的な投与を受けた群と出血時の投与を受けた群の自然出血の年間出血回数は以下のとおりであった。なお、定期的な投与は、20〜40IU/kgを1日おき、20〜50IU/kgを週2〜3回、又は被験者の状況に基づき治験責任医師が判断した用量及び頻度で行われ、146例中126例（86％）が週2〜3回の投与を受けた。
| 自然出血の年間出血回数 | 定期投与 （N＝146） | 出血時投与 （N＝27） |
| 中央値 | 0 | 11.73 |
| 範囲 | 0，40.6 | 0，151.0 |
(2)出血時の止血効果
出血848件のうち、93.5％（793/848件）は本剤1回又は2回の投与で止血した。また、止血効果は92.3％（783/848件）が「著効」又は「有効」であった。
(3)周術期管理
13例の患者において16件の外科手術が実施され、止血効果は「著効」15件、「有効」1件であった。
(4)副作用発現頻度
安全性解析対象174例（日本人10例を含む）中13例（7.5％、日本人1例を含む）に副作用が認められた。主な副作用は、過敏症、浮動性めまい各2例（1.1％）であった。
17.1.2 海外第III相臨床試験
(1)定期的な投与に関する有効性
治療歴のある12歳未満の血友病A患者（内因性血液凝固第VIII因子活性1％未満）84例（0歳以上6歳未満：35例、6歳以上12歳未満：49例）を対象とした海外第III相臨床試験2)において、本剤の定期的な投与を受けた群と出血時の投与を受けた群の自然出血の年間出血回数は以下のとおりであった。なお、定期的な投与は、15〜50IU/kgを1日おき又は週2〜3回、もしくは被験者の状況に基づき治験責任医師が判断した用量及び頻度で行われ、80例中67例（84％）が週2〜3回の投与を受けた。
| 自然出血の年間出血回数 | 定期投与 （N＝80） | 出血時投与 （N＝3） |
| 中央値 | 0 | 31.76 |
| 範囲 | 0，14.0 | 0，42.7 |
(2)出血時の止血効果
出血347件のうち、95.7％（332/347件）は本剤1回又は2回の投与で止血した。また、止血効果は96.3％（334/347件）が「著効」又は「有効」であった。
(3)副作用発現頻度
安全性解析対象84例中1例に副作用（過敏症）が認められた（1.2％）。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
本剤は単鎖型血液凝固第VIII因子であり、完全長血液凝固第VIII因子に存在するBドメインの大部分が欠失した構造を有し、活性化されると内因性の完全長血液凝固第VIII因子から生じる活性型血液凝固第VIII因子（FVIIIa）と同一のアミノ酸配列を有する3)。
18.2 主な非臨床試験（止血効果）
血友病Aマウス（FVIIIノックアウト：FVIII-KO）の尾出血モデルにおいて、止血効果が認められた。血友病Aマウスにおいて、トロンビン生成の改善及び活性化部分トロンボプラスチン時間の短縮が認められた3)。
19. 有効成分に関する理化学的知見
19.1. ロノクトコグ アルファ（遺伝子組換え）
| 一般的名称 | ロノクトコグ アルファ（遺伝子組換え） |
|---|---|
| 一般的名称（欧名） | Lonoctocog Alfa（Genetical Recombination） |
| 理化学知見その他 | ロノクトコグ アルファは、遺伝子組換えヒト血液凝固第VIII因子類縁体であり、ヒト血液凝固第VIII因子の1〜764番目及び1653〜2332番目のアミノ酸に相当する。ロノクトコグ アルファは、チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。ロノクトコグ アルファは、1,444個のアミノ酸残基からなる糖タンパク質（分子量：約170,000）である。 |
| KEGG DRUG | D10818 |
20. 取扱い上の注意
外箱開封後は遮光して保存すること。
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装
エイフスチラ静注用250
1バイアル（日局注射用水 2.5mL×1バイアル付）
エイフスチラ静注用500
1バイアル（日局注射用水 2.5mL×1バイアル付）
エイフスチラ静注用1000
1バイアル（日局注射用水 2.5mL×1バイアル付）
エイフスチラ静注用1500
1バイアル（日局注射用水 5mL×1バイアル付）
エイフスチラ静注用2000
1バイアル（日局注射用水 5mL×1バイアル付）
エイフスチラ静注用2500
1バイアル（日局注射用水 5mL×1バイアル付）
エイフスチラ静注用3000
1バイアル（日局注射用水 5mL×1バイアル付）
23. 主要文献
- 社内資料：薬物動態試験の概要（2017年9月27日承認、CTD2.5.3.1）
- 社内資料：臨床試験の概要（2017年9月27日承認、CTD2.5.4.2及び2.5.5.2）
- 社内資料：非臨床試験の概要（2017年9月27日承認、CTD2.4）
24. 文献請求先及び問い合わせ先
文献請求先
CSLベーリング株式会社
くすり相談窓口
〒107-0061
東京都港区北青山一丁目2番3号
電話：0120-534-587
製品情報問い合わせ先
CSLベーリング株式会社
くすり相談窓口
〒107-0061
東京都港区北青山一丁目2番3号
電話：0120-534-587
26. 製造販売業者等
26.1 製造販売（輸入）
CSLベーリング株式会社
東京都港区北青山一丁目2番3号